net/publication/313382852
CITATIONS READS
0 1,686
1 author:
Taruna Ikrar
Pacific Health Sciences University, California, United State
76 PUBLICATIONS 497 CITATIONS
SEE PROFILE
Some of the authors of this publication are also working on these related projects:
Amyotrophic Lateral Sclerosis: New Suggestions of Pathophysiology and Treatments View project
All content following this page was uploaded by Taruna Ikrar on 06 February 2017.
Neuropharmacogenomic
Bipolar Disorder
dr. Dito Anurogo*
Dr. Taruna Ikrar, MD, MPharm., PhD **
B
ipolar Disorder (BD) mempengaruhi 1–2% populasi Yaitu: neurologi, neuroscience, farmakologi, genetik, genomik,
penduduk dunia. BD adalah masalah kesehatan mental farmakogenetik dan farmakogenomik.
yang serius, namun masih jarang dipahami melalui Berikut ini diuraikan pendekatan BD, berdasarkan neurologi
pendekatan neuropharmacogenomic. Meski termasuk dan neuroscience. Pada tahun 1970-an, para ahli berhasil mene-
gangguan jiwa serius dan berat, sekitar 60% penderita BD dapat mukan ketidakseimbangan antara aktivitas neuronal kolinergik
mencapai remisi penuh dari beragam gejala dengan terapi paripurna. dan katekolaminergik, perubahan elektrolit yang berkesinam-
bungan. Hal ini disebabkan oleh defisit membran sodium potas-
Neuropharmacogenomic sium-ATPase serta penurunan konsentrasi erythrocyte ATPase.
Pendekatan neuropharmacogenomic adalah pendekatan Pada penderita BD, dijumpai keterlibatan korteks dorsal pre-
holistik dan komprehensif, yang memadukan multidisiplin ilmu. frontal, korteks anterior cingulate, amigdala, sirkuit fronto-lim-
Untuk memastikan dan menegakkan diagnosis BD, dokter/ psikiater menggunakan DSM-IV sbb:
Kategori DSM-IV Kriteria Penjelasan
Bipolar I disorder Ada minimal satu episode manik atau campuran, 1. Untuk mendeskripsikan episode terkini:
biasanya disertai oleh minimal satu episode a. ringan, sedang, berat tanpa gejala psikotik.
depresif mayor. b. remisi penuh atau sebagian.
c. dengan ciri utama katatonik.
d. dengan onset postpartum.
2. Untuk mendeskripsikan episode depresif mayor yang
sedang berlangsung (terkini):
a. kronis.
b. dengan ciri utama melankolis.
c. dengan ciri utama atipikal.
3. Untuk mendeskripsikan pola episode-episode:
a. dengan atau tanpa pemulihan interepisode.
b. dengan pola musiman.
c. dengan siklus cepat (minimal 4 episode dalam 12 bulan
terakhir).
Bipolar II disorder Episode depresif mayor berulang dengan mini- 1. Untuk mendeskripsikan episode terkini:
mal satu episode hipomanik (lebih ringan dari a. hipomanik
manik). b. depresi
2. Untuk mendeskripsikan episode depresif mayor terkini:
(lihat di bipolar I disorder)
Siklotimik disorder Kronis (> 2 tahun), gangguan mood berfluktuasi Lebih dari 2 tahun interval bebas gejala apapun yang
(berubah-ubah, naik-turun), melibatkan banyak berlangsung tidak lebih dari 2 bulan.
periode hipomanik ringan dan gejala depresi yang
tidak memenuhi kriteria episode depresif mayor.
Bipolar disorder tidak Gangguan dengan ciri utama bipolar yang tidak Contoh:
spesifik (not otherwise memenuhi kriteria bipolar disorder spesifik a. Siklus sangat cepat (lebih dari beberapa hari).
specified) yang mana pun. b. Hipomania berulang tanpa gejala depresif.
c. Tidak ditentukan (indeterminate) apakah primer atau
sekunder (karena kondisi medis umum atau penya-
lahgunaan zat).
DSM-IV = Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed.
ETHICAL DIGEST NO. 117 Thn. X November 2013 Semijurnal Farmasi & Kedokteran 75
76 Semijurnal Farmasi & Kedokteran ETHICAL DIGEST NO. 117 Thn. X November 2013
ETHICAL DIGEST NO. 117 Thn. X November 2013 Semijurnal Farmasi & Kedokteran 77
dengan mengubah sensitivitas target menuju sinyal-sinyal disebabkan karena genetik berperan penting dalam proses perja-
kimiawi yang baru saja masuk (incoming chemical signals). lanan penyakit, seperti penyakit psikiatrik mayor, contohnya:
Contoh: distribusi AMPAR, melalui molekul (seperti: stargazin). bipolar disorder. Ada pun studi farmakogenomik translational,
Masih belum jelas, apakah berbagai efek ini penting dan sekarang melibatkan karakterisasi pathways farmakokinetik-
diperlukan untuk mengefektifkan / memaksimalkan manfaat lithi- farmakodinamik secara holistik dan genome-wide scans. Karena
um sebagai mood stabilizing, di mana bersifat epiphenomenal itu, farmakogenomik makin meningkatkan dan mengembangkan
serta dapat berkontribusi terhadap munculnya efek samping. penggunaan model riset, untuk mempelajari berbagai penyakit
Sederhananya, variasi genetik dalam sistem di atas dapat kompleks lebih dari monogenic traits. Kabar baiknya, industri
berimplikasi untuk menentukan
respon lithium + stimulasi reseptor – Gambar tentang beragam target multipel di sistem saraf pusat yang berimplikasi pada
inhibisi reseptor. aksi terapeutik lithium (Sumber gambar: McCarthy MJ, et.al, 2010)
Pharmacogenomics
Istilah pharmacogenomics diper-
kenalkan sekitar tahun 1990-an, sejak
berdirinya Human Genome Project
dan perkembangan ilmu-pengetahu-
an tentang genome. Farmakogenomik
adalah disiplin ilmu yang kompleks,
meliputi pengaruh sejumlah peralatan
serta riset farmakologi berbasis gene-
tika molekuler, termasuk strategi yang
menggunakan pendekatan genetik,
dengan cara / arah baru untuk meren-
canakan obat-obatan, vaksin. Juga
bertujuan untuk mengidentifikasi
gen-gen yang mempengaruhi respon
klinis terhadap terapi obat. Riset
farmakogenomik secara progresif
menyatukan dan mempertemukan
berbagai penemuan dan kemajuan
terkini di bidang biokimia, biologi
molekuler, biologi sel, dan genomics. Penjelasan singkatan: AMPAR: a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor;
Farmakogenomik menyediakan BDNF: Brain derived neurotrophic factor; CREB: cAMP response element binding protein; DAG:
paradigma terkini berbasis sains dan Diacylglycerol; ERK: Extracellular regulated kinase; GSK3-beta: Glycogen synthase kinase 3-
riset, untuk memahami variasi indivi- beta; IMP: Inositol monophasphatase; NMDAR: N-methyl-d-aspartate receptor; PKA: protein
du dalam merespon obat. Hal ini kinase A; PKC: Protein kinase C; TCF: T-cell factor; TrkB: Tyrosine receptor kinase B.
78 Semijurnal Farmasi & Kedokteran ETHICAL DIGEST NO. 117 Thn. X November 2013
http://www.alyssareyans.com
Kedua, target. Identifikasi berbagai produk DNA mempengaruhi fenotip. Meski pun
gen yang berimplikasi dalam mekanisme penggunaan istilah farmakogenetik dan far-
aksi obat (misalnya: reseptor, neurotrans- makogenomik sering bertukar atau tum-
miter, enzim metabolik). Ketiga, kandidat pang-tindih, keduanya memiliki kontribusi
gen. Identifikasi (beragam) gen yang yang amat besar dalam memahami variasi
mengkode produk-produk gen atau yang fenotip respon obat. Dan, ke depannya da-
telah ditemukan berkaitan dengan (risiko) pat dikembangkan menjadi sains genomik-
munculnya penyakit. medik yang aplikatif.
Keempat, varian gen. Identifikasi varian kandidat gen fung- Kombinasi riset serta sinergi-strategi dapat dilakukan demi
sional dan non-fungsional. Kelima, clinical trials. Melakukan pemahaman dan pemecahan solusi bipolar disorder yang lebih
studi post-hoc tentang hubungan antara varian kandidat gen baik, lebih efektif, dan dengan harga yang lebih terjangkau semua
dan respon obat (profil efek samping atau efektivitas/kemuja- lapisan masyarakat. Hingga saat ini, pendekatan neuropharma-
raban) atau metabolisme obat. Keenam, analisis asosiasi. Meng- cogenomic dianggap sebagai strategi efektif dan komprehensif,
analisis hubungan antara varian gen dan trait terseleksi untuk dalam mengatasi bipolar disorder.
kebermaknaan statistik. Ketujuh, clinical trials. Melakukan studi
berdasarkan hipotesis a priori dengan populasi pasien yang * Berkarya di Brain Circulation Institute of Indonesia, Surya University
telah terseleksi / terstratifikasi oleh genotipe; dengan memper- ** California University, Irvine, USA
RUJUKAN
1. Janowsky DS, Overstreet DH. The role of acetylcholine et.al. Mapping susceptibility genes for bipolar disorder: a
mechanisms in mood disorders. In: Bloom FE, Kupfer DJ, eds. pharmacogenetic approach based on excellent response to
Psychopharmacology: the fourth generation of progress. New lithium. Molecular Psychiatry 2001;6:570–578.
York: Raven Press, 1995;945–56. 12. Vogel, F., 1959. Moderne problem der humangenetik. Ergeb.
2. Hamdani N, Tamouza R, Leboyer M. Immuno-inflammatory Inn. Med. U. Kinderheilk, 12:52-125.
markers of bipolar disorder: a review of evidence. Front 13. Weinshilboum, R., 2003. Inheritance and drug response.
Biosci (Elite Ed). 2012 Jan 1;4:2170-82. New England Journal of Medicine, 348(6):529-537.
3. Frey BN, Andreazza AC, Nery FG, Martins MR, Quevedo JC, 14. Staddon S, Arranz MJ, Mancama D, Mata I, Kerwin RW. Clini-
Kapczinski F. The role of hippocampus in the pathophysiol- cal applications of pharmacogenetics in psychiatry. Psy-
ogy of bipolar disorder. Behavioural Pharmacology Sept chopharmacology (Berl) 2002;162:18–23.
2007;(18)5-6:419-430. 15. Pickar D. Pharmacogenomics of psychiatric drug treatment.
4. Haldane M, Frangou S. New insights help define the patho- Psychiatr Clin N Am. 2003;26:303–321.
physiology of bipolar affective disorder: neuroimaging and 16. Porcelli S, Drago A, Fabbri C, Gibiino S, Calati R, Serretti A.
neuropathology findings. Progress in Neuro-Psychopharma- Pharmacogenetics of antidepressant response. J Psychia-
cology and Biological Psychiatry Sept 2004;(28)6:943–960. try Neurosci 2011;36(2):87-113.
5. Müller-Oerlinghausen B, Berghöfer A, Bauer M. Bipolar disor- 17. Ware N.The role of genetics in drug dosing. Pediatr Nephrol.
der. Lancet 2002; 359:241–247. 2012 Feb 23. [Epub ahead of print]
6. Hahn C-G, Friedman E. Abnormalities in protein kinase C sig- 18. Motulsky AG, Ming Q. Pharmacogenetics,
naling and the pathophysiology of bipolar disorder. Bipolar pharmacogenomics and ecogenetics. J Zhejiang Univ SCI-
Disord 1999;2:81–86. ENCE B 2006 7(2):169-170.
7. Leboyer M, Henry C. Pathogenesis of bipolar disorders: ge- 19. Catalano, M. Psychiatric genetics ’99: the challenges of
netic vulnerability and environmental factors. Rev Prat.2005 psychopharmacogenetics. Am.J.Hum.Genet.1999;65:606–610.
Mar 15;55(5):487-92. 20. McCarthy MJ, Leckband SG, Kelsoe JR. Pharmacogenetics
8. Goldstein BI, Kemp DE, Soczynska JK, McIntyre RS. Inflamma- of lithium response in bipolar disorder. Pharmacogenomics
tion and the Phenomenology, Pathophysiology, Comorbidity, 2010;11(10):1439–1465.
and Treatment of Bipolar Disorder: A Systematic Review of the 21. Kripke DF, Nievergelt CM, Joo E, Shekhtman T, Kelsoe JR:
Literature. J Clin Psychiatry 2009;70(8):1078-1090. Circadian polymorphisms associated with affective disor-
9. Fountoulakis KN. The possible involvement of NMDA glutamate ders. J. Circadian Rhythms 2009;7:2.
receptor in the etiopathogenesis of bipolar disorder. Curr 22. Borgs L, Beukelaers P, Vandenbosch R et al.: Period 2 regu-
Pharm Des. 2012 Jan 18. lates neural stem/progenitor cell proliferation in the adult
10. Müller-Oerlinghausen B, Berghöfer A, Bauer M.Bipolar hippocampus. BMC Neurosci 2009;10:30.
disorder.Lancet 2002; 359:241–47. 23. Pickar D, Rubinow K. Pharmacogenomics of psychiatric disor-
11. Turecki G, Grof P, Grof E, D’Souza V, Lebuis L, Marineau C, ders. TRENDS in Pharmacological Sciences.2001;22(2):75-83.
ETHICAL DIGEST NO. 117 Thn. X November 2013 Semijurnal Farmasi & Kedokteran 79