Anda di halaman 1dari 23

CEBADOR

Artritis Reumatoide
Josef S. Smolen 1, Daniel Aletaha 1, Anne Barton 2, Gerd Burmester R. 3, Paul Emery 4,5,
Gary S. Firestein 6, Arthur Kavanaugh 6, Iain B. McInnes 7, Daniel H. Solomon 8,
Vibeke Strand 9 y Kazuhiko Yamamoto 10

Resumen | La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad crónica, inflamatoria, autoinmune que afecta principalmente a las articulaciones y se asocia

con autoanticuerpos que se dirigen a diversas moléculas incluyendo auto-epítopos modificados. La identificación de nuevos autoanticuerpos ha

mejorado la exactitud del diagnóstico, y los criterios de clasificación de nuevo desarrollo facilitar el reconocimiento y el estudio de la enfermedad

temprano en su curso. Las nuevas herramientas de evaluación clínica son capaces de caracterizar mejor los estados de actividad de la enfermedad,

que se correlacionan con la progresión del daño y la discapacidad, y permitir un mejor seguimiento. Además, una mejor comprensión de la patogénesis

de la AR a través del reconocimiento de las células y citoquinas clave ha llevado al desarrollo de fármacos antirreumáticos modificadores de la

enfermedad dirigidos. En total, la mejora de la comprensión de los procesos patogénicos implicados, el uso racional de los medicamentos y el desarrollo

de nuevos fármacos y herramientas de evaluación fiables establecidos han alterado drásticamente la vida de los individuos con AR durante las últimas 2

décadas. Las estrategias actuales se esfuerzan por derivación temprana, el diagnóstico precoz y el inicio temprano de la terapia eficaz encaminada a la

remisión o, al menos, actividad de la enfermedad, baja, con una rápida adaptación del tratamiento si no se alcanza este objetivo. Este enfoque de tratar

al objetivo previene la progresión del daño articular y optimiza el funcionamiento físico, el trabajo y la participación social. En este Manual, se discute la

epidemiología, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de la AR. diagnóstico precoz y el inicio temprano de la terapia eficaces destinadas a remisión o,

en la actividad de la enfermedad menos, bajo, con una rápida adaptación del tratamiento si no se alcanza este objetivo. Este enfoque de tratar al

objetivo previene la progresión del daño articular y optimiza el funcionamiento físico, el trabajo y la participación social. En este Manual, se discute la

epidemiología, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de la AR. diagnóstico precoz y el inicio temprano de la terapia eficaces destinadas a remisión o, en la actividad d

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica, inflamatoria de las individuos con AR. Aunque todavía no podemos curar la AR, la remisión es
articulaciones de la naturaleza autoinmune caracterizada por autoanticuerpos ahora un objetivo alcanzable. Sin embargo, muchos pacientes todavía no
de inmunoglobulina G (IgG, es decir, el factor reumatoide (RF)) y proteínas pueden alcanzar la remisión y se necesita más trabajo para proporcionar a
citrulinados (es decir, anticuerpos de proteínas anti-citrulinados (AAPC)). Si cada paciente con el beneficio de éxito terapéutico.
insuficientemente tratadas, RA puede conducir a la acumulación de daño de la
articulación y la discapacidad irreversible. La AR es una enfermedad Esta cartilla en la AR ofrece los últimos conocimientos sobre la epidemiología,
heterogénea, con presentación clínica variable y mecanismos patogénicos genética, fisiopatología, diagnosticable enfoques de tics, la evaluación y el
implicados entre Los individuos con el mismo diagnóstico formal oa través de tratamiento de la AR clínica. Además, esta guía examina, que aún no satisfechas
diferentes etapas de la enfermedad. De hecho, aunque los autoanticuerpos son necesidades y proporciona una perspectiva sobre cómo abordar las cuestiones
una importante característica de la artritis reumatoide (AR seropositiva), pendientes ambulatorios para alcanzar un futuro aún más brillante para todos los
algunos individuos son negativos para estos autoanticuerpos (RA) individuos con AR.
seronegativos. La enfermedad es complejo e involucra factores ambientales
que desencadenan la enfermedad en individuos genéticamente susceptibles 1  ( HIGO.
1). Epidemiología
La prevalencia global
A pesar de la prevalencia de la AR en algunas regiones no se conoce debido a
Durante las últimas 2 décadas, hemos sido testigos de nuevos la falta de estu- dios epidemiológicos robustos IES, las tasas reportadas parecen
La correspondencia a la División de
conocimientos genéticos y patogénicos y una actualización de los criterios de bastante constante en muchas pobla- ciones 2. La mayoría de los estudios
Reumatología JSS, Departamento de
Medicina 3, Universidad de Medicina de clasificación que comprenden información de cohortes de pacientes con AR epidemiológicos en la AR se han realizado en los países occidentales, que
Viena, Waehringer Gürtel 18-20, 1090 temprana, así como autoanticuerpos recién caracterizados para facilitar ción muestra una prevalencia de la AR en el rango de 0,5-1,0% en individuos blancos 2,3.
Viena, Austria. temprano reconocimiento de la enfermedad. Los nuevos desarrollos en la Aunque los estudios epidemiológicos robustos son limitados en otras áreas, los
enfermedad ment evalua- y estrategias terapéuticas, y la evolución y la pocos datos que tenemos apuntan a un rango similar. Por ejemplo, la
josef.smolen @
meduniwien.ac.at
aprobación de una variedad de terapias novedosas, también se han reportado. prevalencia de la AR en Kinshasa, República Democrática del Congo, es 0,6%
En total, la tremenda evolución del campo ha mejorado considerablemente los en el mento general popu negro y 0,9% en individuos de raza negra de> 18
número de artículo: 18001
doi: 10.1038 / nrdp.2018.1
pronósticos de la mayoría años,
Publicado en línea el 8 Feb 2018

Nature Reviews | IMPRIMADORES ENFERMEDAD VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 1

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

combinado con, entre otros, la anotación funcional y análisis de la vía, han


direcciones de los autores
identificado ~ 100 loci en todo el genoma que alberga variantes de
1 División de Reumatología, Departamento de Medicina 3, Universidad de Medicina de Viena, Waehringer Gürtel 18-20,
susceptibilidad con AR. Muchas de las proteínas codificadas por estos
1090 Viena, Austria. 2 Centro Arthritis Research UK de Genética y Genómica y INDH Manchester Centro de Investigación
genes potencialmente puede ser objetivo de agentes terapéuticos 12. Aunque
Biomédica, Manchester Académico Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Manchester y Manchester
muchos alelos asocian sólo débilmente con AR y es probable que
Central Foundation Trust, Manchester, Reino Unido. 3 Departamento de Reumatología e Inmunología Clínica, Charité -
interactúan con otros genes y el medio ambiente 21, modestos efectos
Universidad de Berlín, Berlín, Alemania. 4 Instituto de Leeds reumática y Medicina musculoesqueléticos, Universidad de
Leeds, Hospital Chapel Allerton, Leeds, Reino Unido. 5 INDH Leeds Centro de Investigación Biomédica, Leeds Teaching acumulativos cuando se han observado varios alelos de riesgo están

Hospitals NHS Trust, Leeds, Reino Unido. 6 División de Reumatología, Alergia e Inmunología, Universidad de California en presentes 22. Además, se han puesto de manifiesto las diferencias genéticas
San Diego Escuela de Medicina, La Jolla, CA, EE.UU.. 7 Instituto de inmunidad infección e inflamación, Universidad de entre la AR-ACPA ACPA positivos y negativos 23. Por ejemplo, las variantes HLA-DRB1,
PTPN22, BLK, ANKRD55 y IL6ST asociar con AR independientemente de su
Glasgow, Glasgow, Reino Unido. 8 División de Reumatología, Hospital Brigham y de Mujeres de Boston, MA, EE.UU.. 9 División
de Inmunología y Reumatología, Universidad de Stanford, Palo Alto, CA, EE.UU.. 10 Laboratorio de Enfermedades estado serológico, mientras AFF3, CD28 y TNFAIP3
Autoinmunes, Centro RIKEN para las Ciencias Médicas integradoras, Yokohama, Japón.

sólo se encuentran en la AR y seropositivos PRL y NFIA sólo se encuentran en


la AR seronegativa 23,24.
Las variantes asociadas con AR comúnmente se asignan a las regiones
que parece ser similar a las cifras reportadas en los países occidentales 4. Sin potenciadoras 25, que puede regular uno o más genes en lugares distantes de
embargo, la prevalencia de la AR es diferente entre los grupos étnicos. Una alta una manera tipo celular específico. Por lo tanto, la susceptibilidad genética
prevalencia de 5-6% ha sido reportado en las poblaciones nativas americanas 5. Las variantes de mapeo para apa- temente diferentes regiones de un cromosoma
tasas de prevalencia ajustadas fueron de 0,45, 0,69 y 1,02 para las mujeres de puede regular el mismo gen 26,27. La comprensión de esta compleja regulación
origen hispano, asiático o africano-americano, respectivamente, en comparación es vital para definir qué genes son importantes en los tipos de células de la
con las mujeres blancas, tal como se presenta en un resumen de la reunión 6. Por predisposición a la AR, lo que, a su vez, contribuir a la identificación de las
último, se han reportado diferencias geográficas, aunque los estudios son vías principales de la enfermedad de conducción y permitir la estratificación
limitados. Por ejemplo, una menor prevalencia se ha informado en el sur de de la población RA en grupos basados ​en la causal camino.
Europa que en el norte de Europa 3.

Hasta el momento, la mayoría de los estudios se han centrado en la

comprensión de la susceptibilidad a la AR, pero igualmente importantes son los

Factores de riesgo estudios que tienen como objetivo identificar biomarcadores de la gravedad de la

Se conocen varios factores de riesgo de estar involucrados en el desarrollo de la enfermedad. De hecho, varios genes de susceptibilidad RA también se asocian con

AR, incluyendo la genética, el sexo femenino y los factores ambientales. la gravedad (por ejemplo, HLA-DRB1, IL2RA, DKK1, GRZB, MMP9 y SPAG16) 28,29. Sin

Propuesta de riesgo ambientales fac- tores incluyen fumar, la exposición de embargo, la evidencia está emergiendo para apoyar la existencia de genes que se

sílice, agentes infecciosos, la deficiencia de vitamina D, la obesidad y los cambios asocia con la gravedad sola, incluyendo FOXO3 ( REFERENCIAS 28,30). Del mismo

en la biota micro- ( HIGO. 1), aunque los estudios de algunos de estos factores no modo, predecir el éxito del tratamiento sería un avance importante, pero no hay

son muy robustos. biomarcadores genéticos aún no han sido robusta y consistente identificado, en

parte debido al pequeño tamaño de las muestras y el poder limitado de los estudios 31.

Genética. RA tiene un fuerte componente genético. Por ejem- plo, los estudios de
gemelos han estimado que la heredabilidad (la proporción de la varianza fenotípica

que se debe a la variación genética en una población) de la AR es ~ 60% 7. Esto se La epigenética. Los estudios han demostrado que las variantes genéticas aso ATED
refiere a los pacientes con AR que son positivas para ACPAs 8, mientras que las con AR se enriquecen en las marcas epigenéticas de la cromatina activa en las

estimaciones de la enfermedad seronegativos son más bajos 9. Sin embargo, los células CD4 + T helper 25. La epigenética, incluyendo la metilación del ADN y la

gemelos idénticos muestran una concordancia enfermedad de sólo el 12-15%, lo acetilación de histonas, podrían tener un papel en el desarrollo de la AR. En los

que indica que los factores no codificantes juegan un papel importante en la pares de gemelos monocigóticos discordantes para la AR, la metilación de ADN en

susceptibilidad.

EXOSC1 ( que codifica una proteína implicada en el ARN ación degrad-) difería
clase II específica del antígeno leucocitario humano ( HLA; también conocido entre el afectado y el gemelo no afectado 32. El mayor estudio de la metilación del
como loci del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)), que codifican las ADN de la AR en individuos no relacionados identificado nueve grupos con un
moléculas de MHC que pueden contener el epítopo compartido, muestran una patrón de metilación diferen- cial en la región HLA en comparación con los
muy fuerte asociación con AR 10. El epítopo compartido es un motivo de controles sanos, lo que sugiere que el efecto genético de riesgo HLA variantes
aminoácidos específico comúnmente codificada por algunos alelos del de actos, en parte, en virtud de la metilación del ADN alterado 33. la metilación del
relacionado (DR) locus-antígeno HLA D, especialmente HLA-DRB1 * 01 y ADN proporciona un mecanismo mediante el cual los factores ambientales
pueden inducir cambios en la actividad celular. Por ejemplo, en los fumadores,
HLA-DRB1 * 04, que se asocian de forma significativa con el riesgo de los niveles de metilación fueron mayores en individuos con AR ACPA positivos
desarrollar AR 10. Sin embargo, otros loci de riesgo con asociaciones que lleva a la HLA-DRB1 alelo de riesgo que en los que no llevan el alelo de
débiles también han sido identificados, la mayoría de los cuales están riesgo; esta diferencia en la ación metil no se observó en los no fumadores 34. Curiosamente,
asociados con las vías inmunes e inflamatorias 11,12. estudios de asocia- dos estudios han informado de que los diferentes patrones de metilación del
ción de todo el genoma 13-15 con el mapeo fino dieciséis, enfoques de genes ADN y la transcripción se producen en similar a fibroblastos
candidatos 10,17-20 y un meta-análisis 12 de los estudios de asociación de
genoma que implican> 100.000 individuos,

2 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4 www.nature.com/nrdp

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

sinoviocitos (FLS) de diferentes articulaciones de pacientes con AR; este hallazgo epítopo compartido y el tabaquismo pueden aumentar el riesgo en un 20 veces o
puede proporcionar un mecanismo para explicar por qué RA tiende a ser simétrica y más en comparación con los no fumadores que no portan el epítopo compartido 42. Estado
afecta a algunas articulaciones con mayor severidad que los demás 35. actual de fumar se asocia- dos con mayores niveles de citoquinas
pro-inflamatorias y el aumento de actividad de la enfermedad RA 43. El aumento de
la associ del riesgo ated con el tabaquismo podría estar mediada por
Sexo. En general, las mujeres son dos a tres veces más probabilidades de modificaciones epigenéticas, como fumar se asoció significativamente con la
desarrollar AR que los hombres 36. De hecho, el riesgo acumulativo de desarrollar hipometilación de ciertas regiones de ADN, mientras que la hipermetilación
AR del adulto ha sido más o menos estimado en 3,6% para las mujeres y 1,7% fármaco antirreumático (DMARD) modificador de la enfermedad trata- miento
para los hombres 37. La frecuencia más alta de la AR en las mujeres es atri- buido, inducida de las mismas regiones 44.
en parte, a los efectos estimulantes de los estrógenos sobre el sistema
inmunológico; Sin embargo, el papel de los fac- tores hormonales en el Curiosamente, se cree que los componentes inhalados sin nicotina del humo de

desarrollo de la AR sigue siendo controvertido 38. arette cig- a aumentar el riesgo de RA, mientras que el componente de tabaco no lo

hace 45. Sin embargo, la asocia- ción entre el tabaquismo y la AR sigue siendo

En las mujeres, la nuliparidad menudo aumenta el riesgo de AR, mientras que el controvertido ya que algunos estudios informan de pruebas contradictorias 41,46.

embarazo se asocia a menudo con la enfermedad sión remis-, aunque brotes de la

enfermedad son comunes en el período post-parto. En las mujeres, la AR se vuelve

más comúnmente sintomática alrededor de la mediana edad o en el momento de la Inhalación de polvo. exposición a la sílice es un factor de riesgo ambiental
pausa meno-. Los hombres tienen una aparición de la enfermedad después, son para la AR 47. De hecho, un estudio de los bomberos y otros servicios de
más propensos a ser positivo para RF y tienen títulos más altos de ACPAs 39. emergencia expuesto al polvo en el sitio del World Trade Center el colapso de
2001 en Nueva York, Estados Unidos, encontró un mayor riesgo de
enfermedades autoinmunitaria sistémica, incluyendo la AR 48. El polvo contenía
De fumar. El consumo de tabaco aumenta el riesgo de RA de una manera gradual, cemento pulverizado, sílice, amianto, fibras de vidrio y otros materiales.
con una duplicación del riesgo entre los fumadores actuales con una historia de 20 También se encontró que la exposición ocupacional al polvo de textiles que se
años paquete del consumo de tabaco en compara- ción con los no fumadores 40,41. La asoció significativamente con un mayor riesgo de desarrollar AR en una
asociación entre el consumo de tabaco y RA es más fuerte o incluso restringido a población de mujeres de Malasia 49.
la enfermedad ACPA-positiva en individuos con al menos una copia del epítopo
compartido 42. De hecho, la interacción entre el Se observó la asociación tanto para ACPA positivos RA y RA
ACPA-negativas.

Factores de riesgo Después de la traducción

factores de riesgo genético (60% del riesgo) modificaciones

• genes de susceptibilidad (por ejemplo, HLA-DRB1) Por ejemplo, citrullination


• Epigenéticos modificaciones factores de riesgo no La pérdida de la tolerancia inmunitaria en
genéticos (40% de riesgo) las mucosas
• De fumar
• microbiota
• El sexo femenino formación de autoanticuerpos Expansión del
• dieta occidental Por ejemplo, AAPC y RF autoanticuerpo pro fi le
• Los factores étnicos

No detectable autoinmunidad La iniciación de la autoinmunidad Propagación de la autoinmunidad

Susceptibilidad a la AR preclínica RA AR temprana AR establecida

No hay síntomas o signos autoinmunidad autoinmunidad Undi ff erentiated Clasi fi cables RA


de la autoinmunidad asintomática sintomática artritis
Los niveles elevados de temprana
citocinas, quimiocinas y CRP en
la circulación

Cápsula de la articulación

Cartílago

Inmune
Sinovial
célula

Bone
saludable de Posible célula inmune infiltración, pero a célula inmune de células inmunes en filtración, la hiperplasia de la capa de
las articulaciones menudo la normalidad infiltración revestimiento y la formación de pannus

Figura 1 | El desarrollo y la progresión de la AR. Ambos factores de riesgo genéticos y no genéticos propagación de la autoinmunidad contra auto-proteínas modificadas, que pueden ocurrir años antes de
Nature Reviews | Los cebadores de Enfermedades
contribuyen a la artritis reumatoide (RA), y múltiples factores de riesgo probablemente se requieran la aparición de la sinovitis subclínica (inflamación de la membrana sinovial) y los síntomas clínicos.
antes de que se alcanza un umbral por encima del cual RA se activa. progresión de la enfermedad ACPA, anticuerpo de proteína anti-citrulinado; CRP, proteína C reactiva; RF, el factor reumatoide.
consiste en la iniciación y

Nature Reviews | IMPRIMADORES ENFERMEDAD VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 3

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

una
Microbiota. La enfermedad periodontal también se asocia con un
factores de susceptibilidad
mayor riesgo de desarrollar AR 50. Aunque la enfermedad perio- dontal
y RA parecen clínicamente muy distinta, su patogénesis tienen
Citrullination y generación de neo-epítopos similitudes con infla- mación crónica y erosiones óseas inflamatorias.
Curiosamente, se cree que la asociación entre la AR y la enfermedad
arginina peptidil citrulina peptidil
periodontal estar mediado en parte por la microbiota oral, por ejemplo, Porphyromon
gingivalis 51 y Aggregatibacter Actinobacillus 52 ( vea abajo).
Riesgo de activación de la célula y

Aparte de la microbiota periodontal, la microbiota intestinal puede


Mucosa (en la macrófagos desempeñar un papel importante en la enfermedad, y la diversidad de la
boca, pulmón
y el intestino)
microbiota intestinal está disminuido en Los individuos con AR en comparación
RF) APC con la población general. De hecho, los taxones raros, como Actinobacteria, se
carga de antígeno y la migración
expanden en UALs Individ con AR, mientras que la diversidad de taxones dant
abundancia se reduce 53. niveles Curiosamente, intestinales de copri Prevotella parecen

activadas las células T marcar la enfermedad temprana, ya que esta bacteria es más común en los
(por
célulaejemplo,
T AAPC y pacientes no tratados con AR de reciente comienzo que en aquellos con AR
establecida o en aquellos que no tienen la AR 54. En un estudio reciente, los
TCR
MHC péptidos de dos novela autoantígenos con homología de secuencia
significativa con péptidos de Prevotella y otras especies de tripa BAC- Teria se
Los autoanticuerpos aislaron de moléculas HLA-DR de los pacientes con RA 55. Este hallazgo apoya
células B
un vínculo entre el medio ambiente, la autoinmunidad y la enfermedad. En
cuanto a los virus, el papel de la infección por parvovirus B19 en la AR aún
queda completamente aclarada 56, pero la infección virus Chikungunya, que
tejidos linfoides El reclutamiento de leucocitos y en las generalmente conduce a poliartralgia agudo (dolor en varias articulaciones), de
secundarios respuestas inflamatorias
vez en cuando puede progresar a patologías RA-como 57. Curiosamente, el virus
de Epstein-Barr (VEB) se ha asociado con la artritis reumatoide y otras

cb sinovial enfermedades autoinmunes durante muchas décadas 58.

FLS

CCL21 TNF IL-1 de RANKL autoanticuerpos IL-6 MMPs


CCL19 IL-6 IL-8 TNF Prostaglandinas Otros. factores de estilo de vida modificables también se han implica- cado en
quimiocinas GM-CSF IL-6 Los leucotrienos
la AR. Por ejemplo, la obesidad ha sido consistentemente y de manera
IL-2
IL-17 miRNAs independiente asociado con un modesto aumento en el riesgo de posterior RA,
IFN γ RANKL con un odds ratio de
1,45 en aquellos con un índice de masa corporal (IMC) de ≥ 30 kg por m 2 en
re Cartillage y el hueso segundo golpe comparación con aquellos con un IMC de <25 kg por m 2

(REF. 59). Se encontró una asociación modesta entre el consumo moderado


Articulación La destrucción ósea
de alcohol a largo plazo y el riesgo de RA redujo 60. Las mujeres con alta
destrucción del cartílago
sintomatología de trastorno de estrés postraumático también tienen un
mayor riesgo de desarrollar AR 61. estatus socioeconómico bajo, incluyendo
el bajo nivel educativo, se ha encontrado para ser asocia- dos con peores
daño en las articulaciones
resultados de la AR, aunque los estudios que apoyan esta posibilidad
requieren una mayor expansión 62.
Figura 2 | Mecanismos implicados en la iniciación y progresión de la artritis
Nature reumatoide. a |  Las de
Reviews | Los cebadores modificaciones
Enfermedades

post-traduccionales, tales como por citrullination o carbamilación, en la mucosa pueden crear neo-epítopos que pueden ser
reconocidos por el sistema inmune adaptativo.
b |  Estos péptidos alterados se presentan por las células presentadoras de antígeno (APCs), activar una respuesta inmune Mortalidad
adaptativa en los tejidos linfoides y provocar la formación de autoanticuerpos. La enfermedad cardiovascular es la causa más común de muerte
c |  Las células estromales (tales como sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS)), las APC y los macrófagos pueden ser activadas prematura en los individuos con AR. Los pacientes con AR tienen altas
localmente y producen una gama de factores inflamatorios. La respuesta autoinmune provocada por el sistema inmune tasas de prevalencia de factores de riesgo cardiovascular; tasas de
desencadena la inflamación sinovial, pero puede requerir un segundo golpe, tales como la formación de complejo inmune y la hipertensión, diabetes mellitus, lipemia hiper y la obesidad se han
activación del complemento, para inducir o aumentar la producción de citoquinas y de fuga vascular sinovial. d |  Paracrinos y
notificado a ser del 18,6%,
autocrinos acciones de las citocinas, junto con la respuesta inmune adaptativa persistentes, pueden perpetuar la enfermedad y en
6,0%, 9,9% y 4,4%, respectivamente 63. Serológica y los factores genéticos
última instancia conducir a la destrucción del cartílago y el hueso. APCA, anticuerpos de proteína anti-citrulinados; CCL19,
pueden tener un papel en la identificación Los individuos con AR que están en
ligando 19 de quimiocinas CC; CCL21, ligando 21 de quimiocinas CC; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y
mayor riesgo de enfermedad cardiovascular 64. Un análisis prospectivo del
macrófagos; MHC, complejo principal de histocompatibilidad; miARN, microRNA; MMP, metaloproteinasa de la matriz; RANKL,
Estudio de Salud de Enfermeras informó que las mujeres con AR tienen un
receptor activador del factor nuclear κ ligando B; RF, factor reumatoide; TCR, receptor de células T; TNF, factor de necrosis
tumoral. mayor riesgo de mortalidad total (HR = 1,40; IC del 95% 1,25 a 1,57) en
comparación con aquellos sin la AR; enfermedad respiratoria

4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4 www.nature.com/nrdp

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

una segundo do

Figura 3 | Las características histológicas de la sinovitis y la destrucción articular en la AR. a |  Sinovitis asociado con la Nature
artritisReviews
reumatoide (RA) se caracteriza
| Los cebadores por la
de Enfermedades

hiperplasia de la capa de revestimiento (flechas), infiltración de células inmunes en los sublining y hipervascularidad (puntas de flecha). b |  Muchos sinoviocitos tipo
macrófago (tinción con azul sobre la base de la tinción de CD68) y sinoviocitos similares a fibroblastos sobreexpresan el factor de necrosis tumoral (tinción marrón). c |  Osteoclastos
(flecha) originario de la membrana sinovial invadir el hueso. Aumentos: Panel una ( 50 ×), el panel b ( 400 ×) y el panel c ( 800 ×).

la mortalidad (HR = 2,06; IC del 95% 1,51 a 2,80) y la mortalidad por que aumenta la entrada de calcio en los neutrófilos, puede conducir a ación
enfermedad cardiovascular (HR = 1,45; IC del 95% 1.14- citrulina de péptidos y ha sido recientemente implicada en la AR etiología 52.
1.83) se incrementaron en particular, pero la mortalidad por cáncer no era (HR
= 0,93; IC del 95% 0,74 a 1,15). El riesgo de mortalidad por enfermedades Siguiendo citrullination u otras modificaciones post-traduccionales (por
respiratorias se incrementa en aproximadamente tres veces en mujeres con ejemplo, acetilación o ación carbamyl-), los péptidos alterados se unen a
AR seropositiva en comparación con aquellos sin RA sesenta y cinco. Sin embargo, proteínas MHC dímeros hetero-, especialmente los que contienen el epítopo
con las estrategias actuales de tratamiento, se ya no se observa mortalidad compartido, que conduce a la presentación de antígenos a las células T, que a
prematura 66. su vez estimulan B células para sintetizar una amplia gama de anticuerpos que
reconocen las proteínas propias, incluyendo RF (orientación IgG) y AAPC
(dirigidas a proteínas citrulinados) 70.71 ( HIGO. 2b).
Mecanismos / fisiopatología
curso de la enfermedad Curiosamente, este proceso podría considerarse una respuesta inmune normal
Preclínica AR. En la mayoría de los pacientes, la patogénesis de la AR comienza para un antígeno alterada en vez de verdadero autoinmunidad. Otros
años antes de que la enfermedad clínica es evidente, a pesar de la aparición mecanismos de proteína modifica- ción, tales como la acetilación o ación
aguda que refleja la perturbación inmune inmediata También es posible 67. Por lo carbamyl- no enzimática, también es probable que gire auto-proteínas en
tanto, la AR es considerado como un continuo que comienza con un alto riesgo o objetivos para la generación de autoanticuerpos 72.
susceptibilidad etapa que se basa principalmente en factores genéticos, y Ceeds
pro través de la AR preclínica antes mación infla- articular (AR temprana) se La presencia de circulación AAPC, otros anticuerpos (tales como RF) y
desarrolla. Los factores ambientales operan a través de este continuo. En última circulando citocinas y quimiocinas pro-inflamatorias se puede detectar hasta
instancia, establecida AR se desarrolla en los que no se han resuelto auto-( HIGO. 10 años antes de la aparición de la enfermedad clínica, que apunta a ación
1). activi- inmune durante el período preclínico. La presencia de AAPC, sino
también de RF, se asocia con un curso de la enfermedad más agresiva y
Se cree que los mecanismos discretos para operar a través de este continuo puede, por lo tanto, ser utilizado no sólo como un marcador de diagnóstico,
patológica, la creación de oportunidades para las intervenciones etapa sino también como un marcador pronóstico 73-77.
específica e individual específicos que podrían abrogar o incluso prevenir la
enfermedad establecida. ACPAs son heterogéneos, pero no parece su especificidad fina (es decir, el
desarrollo RA está determinada por un genotipo predisponente sobre la perfil exacto de reconocimiento de péptido) para predecir el curso clínico 78,79.
cual fac- tores ambientales y genéticos operan para dar como resultado en Sin embargo, las muestras de biopsia sinovial de individuos positivos para
última instancia en la respuesta sinovial inflamatoria y destructiva ( HIGO. 2). ¿Cómo autoanticuerpos son a menudo normal, incluso en presencia de artralgia 80,
los factores de riesgo medioambientales contribuyen a la enfermedad no se
conoce bien. Sin embargo, parece que los factores estresantes en, por Aunque la infiltración sinovial con células inflamatorias también se puede
ejemplo, el humo del cigarrillo pueden actuar sobre las células en sitios de la encontrar en la ausencia de signos clínicos y síntomas 81. La presencia de
mucosa y promover la conversión posterior a la traducción de la aminoácido AAPC sí sola no es sufi- ciente para causar sinovitis; probablemente se
arginina a citrulina en un rango de proteínas, INCLUYENDO proteínas requiere un golpe adicionales (por ejemplo, la formación del complejo
intracelulares (tales como histonas) y proteínas de la matriz (por ejemplo, inmune, la activación del complemento o insulto microvascular) para iniciar
fibronectina, colágeno, fibrinógeno, enolasa y vimentina) a través de la la sinovitis clínico caracterizado por aumento de la permeabilidad vascular
inducción de la peptidil argin- ine deiminases en un proceso llamado y la afluencia de células inflamatorias en el sinovio 82  ( HIGO. 2c, d).
citrullination (también conocido como deiminación) 68 ( HIGO. 2a). Citrullination
también puede ser inducida por la microbiota: P. gingivalis, que es común en la
enfermedad periodontal, expresa deiminases pepti- dyl arginina y puede inducir
citrullination y de ese modo promover la generación de ACPA 69. Adicionalmente, Temprano y AR establecida. RA temprana se caracteriza por la inflamación
sinovial basado en células mononucleares de la infiltración de, dominada por las
células T CD4 + y fagos de macro, junto con la activación temprana de células del
estroma ( HIGO. 2c).
A. actinoquímica mycetemcomitans, que produce una toxina muestras de biopsias sinoviales tomadas dentro de 1 semana de la aparición

Nature Reviews | IMPRIMADORES ENFERMEDAD VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 5

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

una completa do

re mi pensión sol h

Figura 4 | Las manifestaciones clínicas de la AR. la artritis reumatoide temprana (RA; parte una), caracterizado por leve hinchazón, apenas
Nature Reviews discernible
| Los cebadores de la segunda (flecha
de Enfermedades

roja) y tercera (flecha blanca) articulaciones metacarpofalángicas en ambas manos y varias articulaciones interfalángicas proximales (flechas negras). AR establecida (parte segundo)
con varias deformidades, incluyendo subluxación (es decir, una dislocación parcial o incompleta de la articulación) en las articulaciones metacarpofalángicas, deformidades de
cuello de cisne de varios dedos, lo más prominente visto en el quinto dígito (el dedo meñique), y una deformidad Z de el pulgar en la mano derecha. Tarde, la AR severa (parte do)
con la mutilación de afectación de las articulaciones tobillo y el pie. radiografías de mano que van desde normal (parte re) a daños severos (partes mi y F) con erosiones óseas
(cabeza de flecha negro, parte mi) y estrechamiento del espacio articular, que corresponde a la pérdida de cartílago (flechas amarillas, parte mi) y cambios mutilantes, donde,
por ejemplo, el espacio de la articulación (cartílago) entre los diversos pequeños huesos del carpo se ha agotado y que se unen a casi formar un tipo de un hueso 'single' (es
decir, “carpale os”; punta de flecha negro, parte F). Mutilar cambios también implican deformidades lápiz-en-cup (flechas amarillas, parte F, punto a la 'copa') y la destrucción del
radio distal y el cúbito distal donde interactúan con los carpo (flechas blancas, parte F). Resonancia magnética de la columna cervical (parte sol) muestra la formación de
pannus severa (flecha roja) en la articulación atlantodental con compresión de la médula (punta de flecha blanca) debido a la hiperplasia sinovial. Los antros de eje muestra
erosiones graves (flecha blanca). Presencia de nódulos reumatoides (parte h) en el dorsal y los lados laterales de varios dedos y vasculitis periungual en los nailfolds (puntos
negros). Partes re y mi se adaptan de las ÁRBITRO. 248, Macmillan Publishers Limited.

de los síntomas de mostrar una alta expresión de las enzimas que degradan la células T a veces pueden exhibir clonalidad en la enfermedad temprana pero vuelto

matriz (tales como las metaloproteinasas de matriz (MMPs)) en el mucho más policlonal, tal vez a través de dilución, como evoluciona la enfermedad,

revestimiento de la íntima sinovial. Además de AAPC, otros autoanticuerpos lo que significa que la detección de disease- células T que causan en la enfermedad

que reconocen inmunoglobulinas (es decir, RF), tipo 2 de colágeno (en establecida es un reto 87.

particular en forma oxidada), isomerasa, proteoglicanos, antígenos nucleares Por último, el papel de los macrófagos y fibroblastos en la sinovitis petuating
de glucosa-6-fosfato y otros autoantígenos conjuntos expanden las vías per- es más prominente en la enfermedad establecida. los patrones de
mediante el cual autoanticuerpos probablemente contribuyen a patogenesia 83. metilación del ADN en FLS aislados de UALs Individ con AR temprana difieren
de las de Los individuos con enfermedad establecida; vía de análisis mostró
que las principales diferencias se encuentran en la diferenciación celular, la
Algunos resultados interesantes han surgido de pelar enfermedad temprana adhesión y la proliferación 88.
com- con enfermedad establecida. La mayoría de los datos sugieren que las vías
patogénicas en la membrana sinovial se establecen temprano y siguen siendo
muy estable durante los años siguientes, aunque se han reportado algunas Patogenesia
diferencias; AR temprana se describe a veces como una 'ventana de La membrana sinovial. Aunque la AR es una enfermedad sistémica y una
oportunidad' por estas razones 84. Por lo general, el perfil de la ACPA se expande variedad de eventos inmunológicos ocurrir fuera de la articulación en las
antes de la aparición clínica de la enfermedad, mientras que el rango de superficies mucosas y tejidos linfoides primarios
especificidades no evoluciona aún más con la progresión de la enfermedad (Fig. 2a, b), la membrana sinovial es un actor central ( HIGO. 2c). La membrana sinovial
establecida, consistente con un papel patogénico temprano para estos sirve para dos funciones principales en la homeostasis: lubricantes ucing Pro- que
autoanticuerpos. Características similares a través del tiempo se han descrito permiten a las superficies del cartílago para operar en un entorno de baja fricción
para RF y para otros autoanticuerpos específicos para, por ejemplo, anti- y proporcionar nutrientes al cartílago, que carece de su propio suministro de
carbamilada péptidos 85. Sin embargo, tras el tratamiento eficaz, los niveles de sangre. Una membrana sinovial saludable es una estructura bastante delicada
disminución RF con más fuerza que los niveles de ACPA, lo que sugiere una con una íntima revestimiento compuesto de citos como los macrófagos-synovio- y
mayor plasticidad y / o origen celular dife- rentes de RF 86. Además, la expansión FLS y un sublining compuestas de fibroblastos, adipocitos, vasos sanguíneos y
de plasmablastos, especialmente aquellos que pueden producir isotipo IgA dispersa las células inmunes. El revestimiento de la íntima no es una barrera en el
AAPC, es evidente temprano en la patogénesis, consistentes con un papel para sentido tradicional, porque carece de una membrana basal y ciones junc-
los eventos de la mucosa en la enfermedad emergente 84. apretados, es permeable y permite que el tráfico relativamente libre de células y
proteínas en el fluido sinovial 89.

6 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4 www.nature.com/nrdp

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

Dos cambios patogénicos claves en la membrana sinovial son prod anticuerpos UCE. células B, plasmablastos y células plasmáticas
evidentes en RA ( HIGO. 3a, b). En primer lugar, el revestimiento de la íntima se también están presentes, muchos de los cuales prod RF UCE o AAPC. Los
expande en gran medida debido a un aumento y la activación de ambos estudios de mentos rearrange- de genes de inmunoglobulina y la expresión
tipos de sinoviocitos 90, que son una fuente importante de citocinas y de la enzima associ del tejido relevante ated con centros germinales
proteasas. Los citos synovio- similares a macrófagos producen una ectópicos 96 sugieren que las células de autoanticuerpos productoras
variedad de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo IL-1, IL-6, factor de (incluyendo los que pinchan UCE isotipos de IgG, IgM e IgA) se someten a la
necrosis tumoral (TNF) y otros. Aunque FLS expresan IL-6, su función ent maduración de afinidad en el tejido, lo que sugiere una respuesta inmune en
más promin- es la producción de cantidades prodigiosas de MMPs y curso para péptidos nativos o alterados 97.
mediadores de molécula pequeña tales como glandins prostaciclina y
leucotrienos 91. FLS también expresan patrones específicos de microRNAs Sin embargo, la contribución relativa de estas vías sinoviales a la
que podrían contribuir a su fenotipo activado 92,93. Además, FLS asumen un patogénesis sobre arqueo está claro que la mayor proporción de
fenotipo invasivo que es responsable de daño del cartílago y, maduración de afinidad se produce antes de la aparición de la
potencialmente, puede migrar de una articulación a propagar la enfermedad enfermedad clínica 98. Presentadoras de antígeno células dendríticas
(discutido a continuación) 94. foliculares, macrófagos y mastocitos también se distribuyen a través de
la sublining sinovial; Los neutrófilos son curiosamente carece. Algunos
estudios rencias Gest que distintos subtipos de histología sinovial (es
El segundo cambio asociados con la AR es la infiltración de células decir, patotipos que incluyen inflamatoria frente a patrones no
inmunitarias adaptativas en el sublining sinovial 95. inflamatorias) están asociados con fenotipo clínico o la respuesta a
Alrededor de la mitad de las células sublining son células T de memoria CD4 + agentes dirigidos 99.
que, o bien puede difusamente se infiltran en el tejido o, en el 15-20% de los

pacientes, forman centros germinales ectópicos en el que maduran las células B

proliferan, se diferencian y daño en las articulaciones. Daño al cartílago y el hueso debido a la


invasión sinovial en las estructuras articulares adyacentes es un signo
cardinal de RA ( HIGO. 2d). Las vías involucradas en el daño es probable
Recuadro 1 | ACR / EULAR 2010 criterios de clasificación de la AR
heterogéneas e incluyen mecanismos diferentes entre individuos que son
Los criterios de clasificación propuestos por el Colegio Americano de Reumatología / Liga Europea Contra el Reumatismo posi- ACPA itive y los que son ACPA negativos y tal vez incluso los que
(ACR / EULAR) 73 incluir variables clínicas y serológicas. Los criterios de clasificación se deben restringir a los individuos con tienen otros autoanticuerpos. los macrófagos, los neutrófilos (en
≥1 articulación inflamada. Es necesaria una puntuación de ≥ 6 puntos para la clasificación como la artritis reumatoide
particular en el espacio de líquido sinovial) y mastocitos contribuyen a
definido (RA).
daños en las articulaciones a través de la liberación de citoquinas y
La afectación articular y distribución: 0-5 puntos MMPs. Sin embargo, el tipo de célula destructiva hormiga domin- para el
Esta variable incluye cualquier articulación inflamada o sensible (con exclusión de las articulaciones interfalángicas distales de las cartílago son considerados los FLS cadherina-11-positivas 100, que
manos y los pies, las primeras articulaciones metatarsofalángicas y las primeras articulaciones carpometacarpiana) tras el examen
producen burla pro-MMP, sobre todo, como colagenasas y estromelisinas 101.
clínico; evidencia adicional de MRI o ecografía puede utilizarse para identificar las articulaciones adicionales.
La hibridación in situ y los estudios de inmunohistoquímica muestran que
los niveles de genes y proteínas de estas enzimas son marcadamente
• 1 articulación grande (hombro, el codo, la cadera, la rodilla o tobillo): 0 puntos
más alta en el revestimiento sinovial de pacientes con AR que en
• 2-10 grandes articulaciones: 1 punto aquellos con artritis osteo, un trastorno de la articulación causada
• 1-3 articulaciones pequeñas (la articulación metacarpofalángica, la articulación interfalángica proximal, el segundo a quinto principalmente por factores mecánicos con poca implicación inflamatoria .
articulaciones metatarsofalángicas, la articulación interfalángica del pulgar y la muñeca): 2 puntos Alta expresión también se observa en el sitio de cartil directa invasión
edad en el pannus (un término des- buir el frente invasivo y destructivo
• 4-10 pequeñas articulaciones: 3 puntos de tejido sinovial unido a la superficie articular). Endógenos ITORS inhib
• > 10 articulaciones (de los cuales ≥1 es un pequeño conjunto una): 5 puntos MMP se expresan también pero son insuficientes para bloquear la

duración de los síntomas: 0-1 puntos destrucción ósea 101.


Esta variable se refiere a la auto-informe del paciente sobre la duración máxima de los signos y síntomas de cualquier

articulación que está clínicamente involucrado en el momento de la evaluación.

• <6 semanas: 0 puntos

• ≥6 semanas: 1 punto
El fenotipo de la FLS es agresivo en la AR, lo que contribuye a la
Serología segundo: 0-3 puntos
destrucción de la matriz local, 102. Este behavi- nuestra se mantiene
• Negativo do para RF y negativo para la ACPA: 0 puntos
durante muchos meses si se aíslan a estas células de su entorno local y
• -Positivas bajas re para RF o de bajo positiva para ACPA: 2 puntos
se trasplantan en modelos preclínicos. Por ejemplo, FLS aisladas de
• Alto positivo mi de RF o alta positivo para ACPA: 3 puntos pacientes con RA invaden agresivamente en explantes de cartílago
reactantes de fase aguda F: 0-1 puntos colocados en ratones inmunodeficientes, mientras que FLS aislados de

• PCR y VSG normales los niveles: 0 puntos


UALs Individ con osteoartritis o controles sanos o dérmica fibroblastos
no degradan la matriz 103. El mecanismo responsable de esta behavi-
• los niveles de CRP anormales o ESR anormal: 1 punto
nuestra se entiende sólo parcialmente. Las anomalías en la estructura o
ACPA, anticuerpo de proteína anti-citrulinado; CRP, proteína C reactiva; ESR, velocidad de sedimentación de eritrocitos; RF, el factor
regulación de los genes que codifican tumor SUP- p53 presora ( TP53), -Sentrina
reumatoide. una pequeñas articulaciones adicionales incluyen la articulación temporomandibular, articulación esternoclavicular,
acromioclavicular conjunta y otros, como se espera razonablemente en la AR. segundo Si los resultados de los ensayos de RF son solamente
específico de proteasa 1 ( SENP1)
cualitativa disponible, un resultado positivo debe ser anotado como de bajo positivo. do Igual o menor que el límite superior de lo normal
(ULN) para el respectivo laboratorio. d> 1-3 veces el LSN. e> 3 veces el LSN. F Determinado por las normas de laboratorio locales.

y fosfatasa y homólogo de tensina ( PTEN)


podría contribuir 104. Los genes implicados en muchas vías

Nature Reviews | IMPRIMADORES ENFERMEDAD VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 7

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

implicados en la RA, tales como la señalización de citoquinas, célula base de estudios previos que aclaran un papel pro-inflamatorio para TNF en
calidades de adherencia y la migración celular, están metilados la activación de leucocitos, produc- ción MMP, angio génesis y la promoción
diferencialmente en FLS aislados de individuos con AR en comparación con de dolor. Estudios posteriores dirigidas a otras citoquinas, en particular IL-6,
los aislados de individuos con osteoartritis, sugieren ing que FLS están demostraron que la jerarquía de las citocinas en los pacientes con AR varía
impresas y programado para un fenotipo más agresivo 105. De interés, estas ampliamente.
marcas también pueden variar en función de la articulación de origen 105,
Las células sinoviales producen citoquinas que actúan de una manera
lo que sugiere una base biológica para respuestas asíncronas a agentes autocrina crine o para- y pueden mejorar y perpetu comieron la inflamación en
terapéuticos dirigidos. la AR ( HIGO. 2c). Por ejemplo, los macrófagos producen citocinas que activan
erosiones óseas son en gran parte debido a la maduración y la activación de FLS adyacentes, células T y células dendríticas. Estas células, a su vez Pro-
los osteoclastos (células de resorción ósea) ( HIGO. 3c) citoquinas adicionales UCE que pueden activar otras células en el entorno de
por receptor activador del factor nuclear-kB (RANK, también conocida como articulación. inducida por ACPA IL-8 liberación de los osteoclastos podría
TNFRSF11A) ligando (RANKL; también conocido como TNFSF11) producido jugar un papel particularmente importante en la enfermedad temprana por la
por las células T, junto con TNF, IL-6 y IL-1 producido por los macrófagos y conducción reclutamiento de neutrófilos al fluido sinovial y la activación y
FLS en la syno- revestimiento vial 106. Los osteoclastos pueden degradar la desencadenar respuestas subsecuentes 109. Por lo tanto, los bucles de
matriz ósea mineralizada por la producción de proteasas, incluyendo el retroalimentación autónomas aseguran reclutamiento continuo de nuevas
células y por lo después de mantener la activación celular y la función
pecado cathep- K, en un tejido local acidificada única microambiente ment 107. También
se ha sugerido que ACPAs interactúan con péptidos citrulina ado (por ejemplo, efectora inmune y limitan apoptosis dentro del microambiente. Aunque los
vimentina citrulinado) expresadas por los osteoclastos y cursores de inhibidores endógenos tales como IL-1 proteína antagonista del receptor
osteoclastos pre-, que conduce a la maduración y activación de osteoclastos, (IL1RA; también conocido como IL-1RN), receptores solubles del TNF, IL-10
y, por tanto, que APCA potencialmente iniciado el daño articular. Tales e IL-35 también se producen localmente por los macrófagos, neutrófilos y / o
interacciones entre el autoanticuerpo y el osteoclasto podrían preceder a la los fibroblastos, los niveles son insuficientes para mitigar la respuesta
aparición de la inflamación sinovial y proporcionar nuevos mecanismos por los inflamatoria 111.
que los autoanticuerpos, particularmente AAPC, contribuyen a la inflamación
de tejidos y remodelación más allá de sus funciones tradicionales de la
activación del complemento 108,109. Sin embargo, temprano, la activación de
osteoclastos excesiva y grave daño articular también se produce en los La hipótesis de la red de citoquinas llevó a la introducción de agentes
animales con artritis TNF-impulsado en ausencia de autoanticuerpos 110. terapéuticos exitosos que se dirigen a IL-6 y TNF. Por el contrario, los
inhibidores de IL-1 y IL-17 tuvieron menos éxito, lo que es indicativo del
desafío en Seleccionar- ing las citocinas cruciales en medio de redes
complejas. Los anticuerpos neutralizantes de granulocitos macrófagos factor
estimulante de colonias son eficaces en ensayos clínicos, lo que indica un
papel más de esta citoquina en la AR, pero estos anticuerpos aún no están
redes de citoquinas y señalización. redes de citoquinas integran aprobados 112,113.
pro-inflamatorias y actividades lular CEL en la sinovitis (dañar el tejido- HIGO.
2). El papel de las citocinas en la patogénesis de enfermedades se Muchas citoquinas, incluyendo miembros de la familia IL-6, interferones
estableció prominente para TNF por el advenimiento de TNF-orientación y de cadena γ citoquinas de señalización tales como IL-15 y IL-7, la señal de
en la a través de quinasas Janus (JAK) después de carácter definitivo a sus
receptores de la superficie. inhibidores de JAK, especialmente los
inhibidores de JAK1, prevenir la activación de la señal ductor trans- y
enfoque de rutina Enfoque alternativo activador de factores de transcripción (STAT) de transcripción en la sinovial
Paciente con síntomas
y son eficaces tics RA tera- 114. estudios de biopsias sinoviales muestran que
la la la disminución de STAT1 y STAT3 fosforilado por la JAK inhib- Itor tofacitinib
autoremisión autoremisión
El tiempo total hasta el inicio del tratamiento con DMARD

se correlaciona con la mejoría clínica de la AR 115. STAT1 y STAT3 se activan


GP reumatólogo clínica de acceso rápido por JAK1 y están íntimamente involucrados con IL-6 de señalización.
Evaluación GP de Evaluación Mismo Evaluación 5 min
Numerosas vías de señalización adicionales se han orientado con menos
Días a semanas

referencia día 'Triage'


tratamiento Dias éxito hasta la fecha, incluyendo p38 mitógeno quinasas activadas de
Semanas o meses

proteína (MAPKs), MAPK / ERK quinasa (MEK), el bazo tirosina quinasa,


GP reumatólogo Remisión a otro
El primer tratamiento El primer tratamiento especialista
Bruton tirosina quinasa y fosfoinosítido 3-quinasa 116,117.

Semanas o
meses

reumatólogo
Evaluación Por lo tanto, el largo camino que conduce a la AR establecida ( HIGO.
Los resultados obtenidos en el logro de tiempo más rápida
Días a de buenos resultados, a principios de volver al trabajo y 2) crea muchas oportunidades para la intervención terapéutica. La
semanas reanudar las actividades de la familia y de ocio, y por lo diversidad de procesos biológicos y las respuestas a agentes dirigidos
tanto una mejor calidad de
reumatólogo sugiere que el fenotipo clínico de la AR representa una vía final común
la vida y la participación
Días primer
en lugar de una sola entidad 118. La comprensión de cómo estos

Figura 5 | La detección de la artritis reumatoide. triaje rápida de los pacientes muy rápidamente
mecanismos diferentes convergen permitirá con mayor eficacia que
Nature Reviews | Losdespués
cebadoresde
dela aparición
Enfermedades

de los síntomas por un reumatólogo experimentado permite el reconocimiento temprano y el inicio del tratamiento 249.250. DMARD, nuestro algoritmo de prueba y error actual del personal-ización del
enfermedad fármaco antirreumático modificador; GP, médico general. tratamiento.

8 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4 www.nature.com/nrdp

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

Tabla 1 | los programas de cribado en la población

RA Target Análisis Salir refs

Reclutamiento de individuos en ferias de salud Evaluación de la sinovitis y • 1,5% de los individuos tenían RA diagnosticable en el momento del 252
con un pariente de primer grado con RA, dolor ACPAs cribado
en las articulaciones o preocupaciones • 2,5% de los individuos tenía artritis inflamatoria temprana con
generales artritis sinovitis y eran autoanticuerpo positivo

La contratación de familiares de primer • exámenes completos para • El análisis genético solo identificó que 9% de los individuos 253,
grado afectados de pacientes con AR descartar artritis inflamatoria examinados eran de muy alto riesgo de desarrollar AR 254

• genotipado • 5% de los individuos tamizados se autoanticuerpo positivo


• Las pruebas serológicas
• 51% de los individuos estudiados estaban en riesgo más alto de lo normal
(≥5% riesgo de por vida) de desarrollar AR sobre la base de una calculadora
de riesgo personalizado que comprende el factores de edad, sexo,
antecedentes familiares y el comportamiento relacionado con el riesgo
(tabaquismo, la obesidad , el consumo de pescado y la salud oral)

Auto-remisión o la remisión Establecimiento de un 'rápido acceso • Reducción del tiempo de espera para ver un 249,
de un médico (no clínica' para una muy breve (5-10 minutos reumatólogo 250
reumatólogo) por lo general) primera evaluación por un • Mejora de la atención al paciente, asegurando una rápida
reumatólogo mayor con el mismo día de evaluación y remisión
referencia, si es necesario • El diagnóstico precoz
• El tratamiento temprano

ACPA, anticuerpo de proteína anti-citrulinado; RA, artritis reumatoide.

Diagnóstico, detección y prevención artritis viral, artritis de Lyme, conectivo facilidad dis- tejido,
Diagnóstico espondiloartritis periférica, artritis psoriásica, osteoartritis y
El diagnóstico de la AR es un proceso altamente individualizado dirigido por el enfermedades metabólicas.
reumatólogo. Aunque no existen criterios de diagnóstico, criterios de
clasificación que incluyen manifestaciones clínicas y ensayos serológicos Las manifestaciones sistémicas. RA no afecta exclusivamente a las
(niveles de autoanticuerpos y reactante de fase aguda) informan diagnóstico articulaciones. Como una enfermedad sistémica, RA se asocia con una
clínico. Los algoritmos pueden ser utilizados para el trabajo de diagnóstico de respuesta de fase aguda aumentado y puede conducir a una serie de
los pacientes que se presentan con la artritis y podrían conducir a un manifestaciones extraarticulares en los ojos, pulmones, corazón y otros
diagnóstico específico o para un diagnóstico de la artritis indiferenciada. órganos. nódulos reumatoides y vasculitis ( HIGO. 4h) puede ser observado en la
AR severa, aunque son menos comunes hoy en día. Sin embargo, la
enfermedad vascular cardio es común en la AR, e incluso ha sido informado
de la incidencia de enfermedad pulmonar intersticial haber aumentado con el
manifestaciones articulares. Suave hinchazón de la articulación sinovial es la tiempo, con la incidencia estim en 4 casos por 1.000 individuos por año en
característica clínica fundamental de la AR y por lo general se acompaña de rigidez 2010 ( ÁRBITRO. 120).
matutina y dolor en el examen. Ejemplos típicos de pacientes con RA temprana,

establecido y finales se muestran en la HIGO. 4a-f. Hoy en día, tales dramática Aunque el aumento de la enfermedad pulmonar intersticial puede ser
evolución de la enfermedad, lo que compromete gravemente la movilidad e incluso acreditado a una mayor conciencia y un cierto sesgo detec- ción con el tiempo,
puede llevar a la necesidad de una silla de ruedas o un estado postrado en cama, la enfermedad pulmonar entre stitial es - después de las enfermedades
rara vez se ve debido a un diagnóstico precoz y mejores opciones terapéuticas. cardiovasculares - una de las más graves ciones Manifesta extraarticulares de
la AR, con una la supervivencia media de los pacientes de ~ 3 años 121. RA
puede también acompañadas de síndrome de Sjögren secundario; el proceso
Las articulaciones implicadas en la AR son bastante específicos y distintos inflamatorio crónico puede conducir a cardio enferme- dad vascular, osis
de los tipos de participación en otros trastornos de las articulaciones, incluyendo amiloide secundario y el linfoma. AR también puede ser acompañ ied por la
las articulaciones metacarpofalángicas y la articulación interfalángica proximal de fibromialgia. manifestaciones extraarticulares y complicaciones de la
las manos y los pies, y la muñeca, tobillo, codo, hombro, rodilla y articulaciones enfermedad pueden todos ser atenuadas o reducirse con un tratamiento eficaz 122,123.
de la cadera 119. Aunque todas las articulaciones periféricas pueden estar
involucrados, la ausencia de RA en las articulaciones interfalángicas distales y en
las articulaciones axiales es sorprendente. La única excepción más importante
para esto es la participación de la articulación C1-C2 de la columna vertebral ( HIGO. Criterios de clasificación. Las razones de la falta de criterios diag- nósticos para
4g). RA también se distingue de otras formas de artritis por su naturaleza la AR son no sólo la heterogeneidad interindividual e intraindividual de la
altamente destructivo, lo que conduce a la degradación inflamatoria de cartílago y enfermedad, sino también las posibles consecuencias de un mal diagnóstico. En
la destrucción de hueso articular y periarticular. cuanto a la mayoría de otras enfermedades reumatológicas, criterios ción
solamente están disponibles clasifi- 73 ( CAJA 1). Criterios de clasificación están
destinados para estratificar a los pacientes con carac- terísticas similares para la
A pesar de estos hallazgos típicos, muchos trastornos imitan RA, lo que investigación clínica, pero no tienen la intención de capturar todos los pacientes; la
hace un diagnóstico diferencial difícil, particularmente en la enfermedad alta especificidad pero baja sensibilidad
temprana. Estos trastornos incluyen

Nature Reviews | IMPRIMADORES ENFERMEDAD VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 9

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

Tabla 2 | ensayos de prevención farmacológicos seleccionados en el estudio RA

Intervención Duración; población de estudio resultados


norte

RÁPIDO 133255 MTX (semanal por vía oral 12 meses; artritis indiferenciada, definida como síntomas desarrollo RA en 40% del grupo de MTX en comparación con 53% del grupo de
administración) n = 110 de la artritis inflamatoria para <2 años sin placebo ( P < 0.05)
versus placebo cumplir criterios de clasificación de la AR

Prairi 256 Rituximab (una 24 meses, De cualquier presencia de artralgias más desarrollo RA era 34% en el grupo rituximab y 40% en el grupo placebo ( PAG
administración iv) n = 81 presencia de AAPC y / o el factor reumatoide y > 0,05); el tiempo de diagnóstico de 25% de los pacientes fue de 24 meses
versus placebo el aumento de los niveles de reactantes de fase en el grupo rituximab frente a 12 meses en el grupo placebo ( PAG > 0,05);
aguda o presencia de sinovitis en la RM diferencia no significativa sugiere un retraso en lugar de la prevención de la
artritis reumatoide

DINORA 202 IFX más MTX oral 12 meses (más La sinovitis durante 12-16 semanas en> 1 remisión clínica estricta conjunta a los 12 meses en 32,4% de
versus MTX solo o de extensión de los de IFX + MTX en comparación con 14,3% para los de MTX solo y 0%
placebo 12 meses); para los de placebo ( P < 0,05 en los tres grupos); 25% de los pacientes en
IFX + MTX pero un 0% de MTX solo remisión con experiencia a los 2 años
n = 90

AJUSTAR 257 Abatacept (por 6 12 meses; Los adultos con AR reunión indiferenciada el desarrollo de la AR se retrasó pero no impidió
meses) versus n = 24 exactamente 1 de los criterios de la ACR 1987 para la
clasificación de la AR 258
placebo

STOP-RA 259 hidroxicloroquina Los altos niveles de ACPAs La inscripción


(día) frente a placebo 12 meses
n = 200 una

ACPA, anticuerpo de proteína anti-citrulinado; ACR, Colegio Americano de Reumatología; IFX, infliximab; iv, intravenosa; MTX, metotrexato; RA, artritis reumatoide.
una la inscripción de destino.

distingue criterios de clasificación de los criterios de diagnóstico. A pesar de que enfermedad) puede la presentación ser etiquetado indiferenciado artritis
tienen el propósito de identificar a los pacientes para estudios clínicos y ado. Si la artritis indiferenciada es un diagnóstico o un término descriptivo
ensayos, que podrían ser utilizados para informar la toma de decisiones de es un tema de debate, pero los pacientes que califican como tal necesita
diagnóstico en la práctica clínica, en la que una clasificación positiva también reevaluación periódica, como la artritis undiffer entiated pueden presentar a
puede estar asociado con un diagnóstico negativo y viceversa. La diferencia menudo sólo una transición entre la salud y una enfermedad específica y
entre los criterios de diagnóstico y los criterios de clasificación se ha detallado definible.
ampliamente en otra parte 124.

Los criterios de clasificación actuales son aquellos por el Colegio Cribado


Americano de Reumatología (ACR) y la Liga Europea Contra el La detección de RA implica la identificación de la enfermedad en un momento
Reumatismo (EULAR), establecido en 2010 ( REFS 73124) (Cuadro 1). Es cuando los pacientes son todavía asintomáticos y senta pre retos
importante destacar que, al usar los criterios de clasificación, la po- sustanciales. Aunque RA es la artritis inflamatoria autoinmune más común,
blación de destino debe ser adherido a, en particular cuando su aplicación sigue siendo relativamente raro. Detección y prevención asumen que los
para apoyar el diagnóstico en la práctica clínica 125. Los criterios del ACR / pacientes con AR muy temprano o preclínica se pueden accur- damente
EULAR 2010 se han desarrollado para una población diana de individuos identificados y que no se prueban las estrategias de prevención; por
que presentan al menos una articulación inflamada clínicamente que no desgracia, esto no es factible en el momento presente.
puede ser explicado claramente por otra enfermedad.

La identificación de los individuos con AR preclínica.


Las variables útiles en la detección de la AR preclínico incluyen genética,

artritis indiferenciada. Importante en el contexto de la discusión más adelante serológicos, los factores ambientales y de estilo de vida (principalmente de fumar y

en la prevención es el concepto de la artritis indiferenciada (es decir, cuando un la enfermedad periodontal). Más de 100 variantes genéticas de riesgo para la AR

diagnóstico de la AR no puede establecerse a pesar de la presencia de uno o han sido identi ficado hasta el momento 127, pero los sistemas de puntuación basados

más hallazgos clínicos sugestivos). Un algoritmo para acercarse a estos ​en la genética demuestran que un incremento moderado en el riesgo de desarrollar

pacientes se ha propuesto, sugieren ing una historia completa y un examen AR 22.

físico en todos los pacientes con síntomas indicativos y que, muy Por lo tanto, el uso de la genética para evaluar el riesgo de desarrollar AR es
probablemente, tener artritis clínica 126. Después de la exclusión de los traumas y limitado. biomarcadores serológicos, tales como autoanticuerpos cuerpos,
los eventos inflamatorios agudos (tales como la gota, la gota pseudo- o artritis permiten la identificación de las personas en mayor riesgo de desarrollar AR.
séptica), un diagnóstico específico puede ser establecida en la presencia de Dos tercios de UALs Individ en última instancia diagnosticados de AR fueron
características sugerentes clínicos, en mano de obra Atory o de formación de positivos para ACPAs 6-10 años antes del diagnóstico 128. Sin embargo, aunque
imágenes. Los diagnósticos diferenciales respectivos variarán de acuerdo con la presencia de AAPC identifica un grupo de Los individuos en riesgo
el número de articulaciones inflamadas involucrados. Sólo si después de una significativamente mayor de desarrollar AR, la prevalencia popu mento (es
cuidadosa elaboración sin diagnóstico FIC speci- se puede hacer (AR o decir, capacidad prob pre-test) de la AR es baja, el valor predictivo positivo es
cualquier otro definible modera- comió ( ~ 70%) y aproximadamente el 2-5% de la población sana

10 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4 www.nature.com/nrdp

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

tienen ACPAs. Así, la probabilidad de desarrollar AR en personas Por último, de acuerdo con la re-análisis del juicio rápido 133, los pacientes de
ACPA-positivos no seleccionados (es decir, probabilidad post-test) se puede alto riesgo deben ser objeto de observar los mayores beneficios del
estimar en sólo el 50%. La probabilidad post-prueba puede ser aumentado tratamiento preventivo.
con muy altos títulos de AAPC o mediante la combinación de RF y AAPC.
administración
La notable mejora en los resultados de la AR es la consecuencia de varios
Los programas de detección. los programas de cribado 129 tienen los médicos de cambios de paradigma en las últimas dos décadas. En primer lugar, los
atención primaria a menudo blanco o proveedores de servicios no médicos (tales reumatólogos aprendieron a usar el metotrexato inmunosupresor de manera
como enfermeras o farmacéuticos) que pueden reconocer los pacientes aún no se óptima, y ​esta droga se ha convertido en el ancla terapéutico para el manejo de
diagnosticados de AR que pueden tener artritis inflamatoria temprana. La la AR 134-136. En segundo lugar, los instrumentos fiables para la evaluación clínica
detección pro- gramas para la artritis inflamatoria temprana se han centrado en se han desarrollado que se pueden utilizar para la investigación y la práctica
diferentes poblaciones y utilizado diversas estrategias 130 clínica 137-139. En tercer lugar, el diagnóstico precoz y la pronta iniciación de la
terapia efectiva se han convertido en obligatoria 140-142, han sustituido a los
(Fig. 5; Tabla 1). Estos programas han reducido los tiempos de diagnóstico y enfoques anteriores que llegan tarde 143 y han dado lugar a nuevas teria de
tratamiento. Dentro de 1 año, aproximadamente un tercio de los pacientes clasificación terios que involucran a los pacientes con AR primeros 73. En cuarto
que cumplen los criterios para la AR, con otra reunión del 5% de los criterios lugar, la remisión (o en la actividad de la enfermedad bajo la orientación menos)
en el año siguiente 131. es ahora el objetivo de la terapia en conjunción con un control estricto de los
Los predictores de cumplimiento de los criterios de clasificación incluyen la síntomas clínicos y la adaptación tratamiento rápido en un enfoque de tratar al
participación de muchas articulaciones en la presentación, sexo femenino, edad objetivo 144-147. Finalmente, los agentes biológicos han entrado en el campo de la
avanzada, la presencia de autoanticuerpos, reactantes de fase aguda y la rigidez AR, Prov Iding la mejor eficacia en combinación con trexate metho 148,149.
matinal 132.

Prevención
Los programas de prevención se dirigen principalmente a las personas con La combinación de todos estos avances ha mejorado considerable- mente los

artritis indiferenciada y modificación de los factores de riesgo abarcan y las resultados del tratamiento para la mayoría de los pacientes 150. Sin embargo, no

estrategias farmacológicas. dejar de fumar y / o programas de salud oral todos los pacientes pueden lograr una baja actividad de la enfermedad, y mucho

podría prevenir algunos casos de la AR, sin incurrir en riesgo. fac- tor menos la remisión, y aún se requieren mejoras.

estrategias de modificación otro riesgo propuestos incluyen un mayor consumo


de pescado y la pérdida de peso. Sin embargo, ninguna de estas estrategias
han demostrado, no tenemos conocimiento de ningún ensayo de prevención Tratar-a-objetivo de la Estrategia
activas dirigidas a estos factores. La estrategia actual de tratamiento para la AR implica un enfoque de
tratar al objetivo basado en el seguimiento estricto de la actividad de la
Varios ensayos para poner a prueba estrategias para la prevención de la AR enfermedad y el cambio de gestión si no se alcanza un objetivo de
utilizando fármacos se han completado recientemente o están inscribiendo tratamiento 144151152. Este enfoque de tratar al objetivo ha sido adoptado por
activamente ( TABLA 2). Estos ensayos de prevención RA seleccionados han planteado la ACR, EULAR y la Liga de Asia Pacífico de Asociaciones de
varias cuestiones interesantes. En primer lugar, debe ser la estrategia de prevención Reumatología en sus recomendaciones de gestión 153-155.
de una dosis de una sola vez o crónica? Si el tratamiento debe llevarse a cabo

crónicamente, se necesita tener una relación muy favorable de beneficio a riesgo y El objetivo del tratamiento actual es remisión de la enfermedad (o en la
el costo debe ser considerado. Incluso se podría preguntar si el tratamiento actividad de la enfermedad un bajo muy menos), que IZES de función física
preventivo crónica es diferente que el tratamiento crónico. En segundo lugar, ¿cuál cuando logra en la enfermedad temprana y maximiza la función física en la
es el estadio de la enfermedad debida a la que se dirigen al tratamiento preventivo? enfermedad establecida normal; Por otra parte, la remisión impide aparición de
Diferentes tratamientos podrían ser más apropiados para las diferentes etapas ( HIGO. daño, o si destrucción de la articulación está presente, su progresión 156,157. Cualquier
1). nuevo tratamiento debe transmitir al menos una

Tabla 3 | medidas de actividad de la enfermedad utilizados para RA


Scoring Fórmula sistema
Actividad de la enfermedad indica

remisión de la enfermedad de baja actividad de la enfermedad moderada alta


enfermedad
actividad actividad

SDAI SJC28 + TJC28 + PGA + EGA + CRP ≤3.3 > 3,3-11 > 11-26 > 26

CDAI SJC28 + TJC28 + PGA + EGA ≤2.8 > 2,8-10 > 10-22 > 22

DAS fórmula complejo que incluye el índice de Ritchie, ≤1.6 > 1,6-2,4 > 2.4 a 3.7 > 3.7
SJC44, ESR y GH

DAS28 fórmula Complex incluyendo el TJC28, ≤2.6 > 02.06 a 03.02 > 03.02 a 05.01 > 5.1
SJC28, ESR (o PCR) y GH

CDAI, Clínica Disease Activity Index; CRP, proteína C-reactiva (en SDAI en mg por dl); DAS, Disease Activity Score; DAS28, DAS utilizando los recuentos de 28-conjuntos; EGA, Evaluador de
Evaluación Global (en una escala de 0-10 cm); ESR, velocidad de sedimentación de eritrocitos; GH, la salud global (es decir, la evaluación global del paciente); PGA, evaluación global del
paciente (en una escala de 0-10-cm); RA, artritis reumatoide; SDAI, Índice de Actividad de la Enfermedad simplificado; SJC, recuento de articulaciones inflamadas (el número indica el número de
juntas que se tienen en cuenta); TJC, el recuento de articulaciones dolorosas (el número indica el número de articulaciones tenido en cuenta).

Nature Reviews | IMPRIMADORES ENFERMEDAD VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 11

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

mejora del 50% en actividad de la enfermedad dentro de los 3 meses 158, El SDAI y CDAI utilizan una simple suma de varias
y el objetivo del tratamiento se debe alcanzar dentro de los siguientes 3 variables sin ponderación o la transformación
meses. Si no es así, el tratamiento debe ser adaptado o cambiado, pero (TABLA 3). La remisión, que se refiere a un estado de no, o, a lo sumo, actividad de
esta decisión será tomada de forma individual; tratamiento no será la enfermedad mínima, es el principal objetivo a principios de RA y corresponde
incrementada si el objetivo del tratamiento es casi cumplido o a una puntuación del CDAI de ≤2.8 o una puntuación SDAI de ≤3.3 ( TABLA 3). A
comorbilidades u otros problemas de seguridad impide que tal paso. pesar de estos puntos de corte también deben ser dirigidos en la AR
establecida, esto no siempre es factible, y la baja actividad de la enfermedad
Aunque la estrategia de tratar al objetivo es eficaz, los médicos con frecuencia (CDAI> 2,8-10 o SDAI de> 3,3 a 11) constituye un objetivo tivo alterna- 147. En los
no se adhieren a esta estrategia, mencionando las limitaciones de tiempo y de pacientes con AR activa, actividad de la enfermedad debe ser evaluado cada
recursos como los principales obstáculos 159. Además, debido a tratar para tegias 1-3 meses dependiendo del nivel de actividad. Una vez que se consigue el
objetivo strat requieren la toma de decisiones compartidas con el paciente y la objetivo de tratamiento deseado, menos frecuente seguimiento (cada 6-12
adherencia del paciente 160-162, iniciativas de aprendizaje y programas de meses) es suficiente.
sensibilización deben establecerse para mejorar el rendimiento de los médicos 163. Un

enfoque eficaz de tratar al objetivo se basa en la monitorización frecuente de la

actividad de la enfermedad y adaptaciones tratamiento oportuno, como se discute

a continuación. las puntuaciones DAS. Otras puntuaciones que reflejan actividad de la


enfermedad en general en una escala continua son la puntuación de actividad de
la enfermedad (DAS) y su modificación usando recuentos de sólo el 28-conjuntos
La medición de la actividad de la enfermedad (DAS28) 165.166. Sus puntos de corte para diversos estados de enfermedad se
RA es ni una enfermedad metabólica, como la diabetes mel- litus, en el que las muestran en la TABLA 3. Es importante destacar que ambos DAS y DAS28
medidas de laboratorio reflejan la gravedad, ni una enfermedad en la que un resultados transforman y pesan sus variables compo nentes, lo que resulta en
dispositivo de presión de sangre puede controlar la eficacia de la terapia; más bien, una influencia más fuerte de la oferta de articulaciones inflamadas y una muy alta
su patogenia es compleja, y puede ser difícil de encontrar siempre un biomarcador ution contri- de los niveles de reactantes de fase aguda a la puntuación, incluso
fiable para monitorizar gravedad de la enfermedad que va mucho más allá de las dentro de sus rangos normales 167,168. Hay dos consecuencias de estas
pruebas no específicas de una respuesta inflamatoria. En la actualidad, la mejor transformaciones y ponderaciones. En primer lugar, en la llamada remisión,
biomarcador que puede ser utilizado para monitorear la gravedad de la enfermedad muchas articulaciones inflamadas pueden estar presentes, conduciendo
es la actividad de la enfermedad clínica 164. posiblemente a la progresión del daño a la luz de la asociación de daño con
hinchados en lugar de los recuentos de articulaciones tiernas 169. En segundo lugar,
Sin embargo, las comorbilidades, incluyendo la fibromialgia y otros cuando, los inhibidores de IL-6R o JAK, se utilizan fármacos que interfieren
síndromes de dolor, deben tenerse en cuenta al usar cualquier medida de la directamente con la síntesis de reactante de fase aguda, tales como IL-6,
actividad de la enfermedad 147. exageradas se producen tasas de remisión, que suge- Gest erróneamente que
estos fármacos son más eficaces que otros, mientras que este diferencia es
CDAI y SDAI puntajes. Actividad de la enfermedad se puede effec- evaluó simplemente un artefacto de la fórmula 128.170. De hecho, en tales ciones in situ, las
tivamente por el índice clínico actividad de la enfermedad (CDAI) o el Índice de tasas de remisión son siempre más alta que las tasas de respuesta ACR70 y a
Actividad de la Enfermedad simplificado (SDAI). SDAI y la remisión CDAI veces incluso más alta que las tasas de respuesta ACR50 (ver abajo) 171, que
constituyen ACR y EULAR basados ​en un índice las definiciones de remisión 146. descalifica el término remisión. La reducción de los puntos de corte para la
remisión DAS28 no ayuda 172, como la dificultad es en la construcción de las
fórmulas.

Recuadro 2 | criterios de mejoría del ACR

El Colegio Americano de Reumatología (ACR) los requisitos de mejoramiento se


utilizan para determinar la respuesta al tratamiento; un tratamiento ya sea alcanza
el nivel de mejora (respuesta positiva) o no (respuesta negativa). Los criterios se
basan en la mejora en comparación con la línea base en el conjunto básico de
los criterios de remisión booleanas. El ACR y EULAR han definido los criterios
medidas de actividad de la enfermedad se mencionan a continuación. Los
de remisión booleanas, que incluyen un recuento de articulación inflamada de ≤1,
requisitos para una respuesta respectiva son:
un recuento de articulaciones dolorosas de ≤1, una evaluación global del paciente

de ≤1 cm y un nivel de proteína C reactiva de <1 mg por dl ( ÁRBITRO. 146). Booleanas

Los criterios de remis- con frecuencia no se consiguen porque, debido a daño de la


• Las mejoras en el recuento de articulaciones inflamadas y sensibles, y
articulación pasado o cambios secundarios, el dolor evalua- ción por la escala
• Las mejoras en comparación con los valores basales en tres de las cinco
analógica visual es> 1 cm, mientras que la inflamación podría haber cesado 173.
variables siguientes: evaluación global del paciente, evaluación global del

médico, la evaluación del dolor del paciente, la función física o puntuación de

calidad de vida y los niveles de reactantes de fase aguda (proteína C reactiva o la

velocidad de sedimentación de eritrocitos)


criterios de mejoría del ACR. En los ensayos clínicos, la respuesta
Una mejora de 20% (ACR20) es la respuesta mínima requerida e implica que clínica se mide normalmente usando criterios de mejoría del ACR 137 ( CAJA
se logra una mejora del 20% en moneda de curso o el recuento de 2), aunque se aplican cada vez más los cambios en DAS28, SDAI y
articulaciones hinchadas y una mejora del 20% en al menos tres de los cinco CDAI, así como actividad de la enfermedad y remisión estados bajos.
criterios. Mejoras de 50% y 70% (ACR50 y ACR70 respuestas, Una mejora del 20% (ACR20) es la respuesta mínima y discrimina bien
respectivamente) son las correspondientes reducciones de la línea de base
entre el tratamiento activo y el lugar bo; ACR20 equivale a una
en las variables anteriores.
reducción del 50% en el SDAI (o CDAI)

12 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4 www.nature.com/nrdp

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

agentes sintomáticos, tales como medicamentos para el dolor o AINE,


Recuadro 3 | Enfermedad de fármacos antirreumáticos modificadores de la AR
mejorar los signos y síntomas pero no modificar el proceso subyacente y por
fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) se enumeran por objetivo. consiguiente, no interferir con los mecanismos que conducen a daños en las

DMARD sintéticos articulaciones, a pesar de que alivian el dolor y la hinchazón por lo general
DMARDs sintéticos convencionales debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas 113. Los glucocorticoides
• objetivo Desconocido: sales de metotrexato, sulfasalazina, cloroquina, hidroxicloroquina y oro tienen actividad modificadora de la enfermedad, pero sus efectos adversos
pre- uso clude a largo plazo. Sin embargo, dada su actividad antiinflamatoria
• objetivo conocido: es decir, dihydroorotato-deshidrogenasa de leflunomida rápida, que se pueden dar durante un periodo limitado junto con DMARDs

DMARDs sintéticos dirigidos sintéticos convencionales hasta que estos últimos han ejercido su potencial
• Janus quinasa 1 (JAK1) y JAK2: baricitinib anti-inflamatorio (el concepto de 'puente') 113.

• JAK1, JAK2 y JAK3: tofacitinib

DMARD biológicos
DMARDs originador Biológicos
• factor de necrosis tumoral: adalimumab, certolizumab, etanercept, infliximab y golimumab El metotrexato y glucocorticoides. La actualización de 2016 de las
recomendaciones de gestión de EULAR para la AR cias huéspedes un

• IL-6 receptor: tocilizumab y sarilumab entorno acogedor que inician el tratamiento con metotrexato más
glucocorticoides a corto plazo 153. El metotrexato debe intensificó rápidamente
• IL-6 una: clazakizumab, olokizumab y sirukumab
a la dosis óptima (25 mg una vez por semana) con la sustitución de folato
• CD80 y CD86 (involucrados en T de células co-estimulación): abatacept
para mitigar o prevenir eventos adversos, sin interferir con la eficacia. De
• CD20 (expresado por las células B): rituximab
nota, En contraste con los efectos anti-proliferativos de metotrexato, que se
FAME biosimilares producen en dosis mucho más altas que utiliza en la AR, los efectos

nomenclatura DMARD desarrollado en 2013; lista en función de ÁRBITRO. 246. una Todavía no ha sido aprobada o no prosigue antiinflamatorios de metotrexato no implican las vías de folato 136.
(sirukumab). CD, grupo de diferenciación.

Los glucocorticoides (por ejemplo, prednisolona oral) deben


Puntuación. mejora moderada se basa en una mejora del 50% (ACR50) y se administrarse a una dosis baja 177 o dosis intermedia 178 durante unas pocas
refiere a una reducción del 70% en la puntuación SDAI (o CDAI), mientras que semanas hasta un máximo de 4-5 meses, cuando meto- trexate (u otro

una mejora del 70% (ACR70) constituye una respuesta importante, es com- DMARD sintético convencional) deberían haber alcanzado plena eficacia. A

patible con la mayoría de los pacientes llegar al nivel de baja actividad de la dosis más alta de prednisolona 178 podrían ser necesarias cuando los pacientes

enfermedad y se refiere a una reducción del 85% en la puntuación SDAI (o tienen una enfermedad muy activa. Alternativamente, una sola inyección

CDAI) 174. A medida que estos criterios de respuesta definen el punto de corte intramuscular de depósito de metilprednisolona 179 o una sola infusión

mínima respectiva e incluyen pacientes que tienen una mejor respuesta, la intravenosa de una dosis de prednisolona alto 180

respuesta media global es mucho mayor a nivel de grupo. Sin embargo, los
requisitos de mejoramiento ACR no se utilizan en la práctica clínica debido a en el inicio del tratamiento con metotrexato pueden ser utilizados. Algunos
que se aplican con independencia de la actividad de la enfermedad de base, no médicos creen que los glucocorticoides podrían ser utilizados a largo plazo a una
reflejan un nivel de actividad de la enfermedad en particular y no se pueden dosis baja (por ejemplo, ≤5 mg de prednisona al día). De hecho, los datos
utilizar para determinar un estado de actividad de la enfermedad (excepto un sugieren que los glucocorticoides a dosis bajas no dan lugar a la supresión
ACR100, que reflejaría remisión muy rigurosas). suprarrenal 181 y no están asocia- dos con eventos adversos reconocidos 182. Sin
embargo, estos puntos de vista ignoran que la dosis acumulada de
glucocorticoides también se asocia con la mortalidad 183. Por esta razón, el grupo de
trabajo EULAR recomienda el uso de glucocorticoides sólo a corto plazo para
salvar a cualquier dosis 153.
FAME
La interferencia con el proceso inflamatorio requiere DMARDs ( CAJA 3), entre Todos los datos disponibles indican que como EGY un primer tratamiento
las que DMARDs sintéticos (es decir, pequeños fármacos químicos) se estra-, tal como en la AR temprana, la combinación de methotrex- comió más
distinguen de los DMARD biológicos (es decir, cuerpos anti-monoclonales glucocorticoides conduce a la remisión estrictas en ~ 25% de los pacientes
o, con menor frecuencia, construcciones de receptores). FARME biológico dentro de los 6 meses, con una proporción adicional similar o incluso superior
diana proteínas asociadas a membrana extracelular y por células solubles lograr un estado de baja actividad de la enfermedad. Los resultados obtenidos
con alta especificidad. DMARDs sintéticos se pueden separar en agentes con metotrexato más glucocorticoides son ni superadas por com combinando
sintéticos convencionales (tales como metotrexato), los modos de acción dos a tres DMARDs sintéticos convencionales 178179 además de glucocorticoides
de los cuales son en su mayoría desconocidos, y DMARDs sintéticos ni mediante el uso de anti-TNF más terapia trexate meto- 180. Cuando no puede
dirigidos, que se desarrollaron a moléculas diana específicas dentro de las utilizarse metotrexato, DMARDs sintéticos convencionales alternativos incluyen
células. DMARD biológicos pueden ser bio- Ator origen lógico o DMARDs sulfasalazina o leflunomida ( CAJA 3).
biosimilares. Biosimilares, si es aprobado por la Agencia Europea del
Medicamento o la FDA de Estados Unidos, pueden ser considerados como
equivalentes en eficacia y seguridad de los productos originales,
especialmente dada la considerable variación de lote a lote de los DMARD respuesta insuficiente a metotrexato. Cuando metho trex- comió más
biológicos originales 175.176. glucocorticoides a corto plazo transmite un efecto terapéutico insuficiente, los
pacientes estratificar por factores pronósticos se recomienda 153. Los que no
tienen factores nóstico PROG- adversos (tales como presencia de
autoanticuerpos,

Nature Reviews | IMPRIMADORES ENFERMEDAD VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 13

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

alta actividad de enfermedad o daño en las articulaciones radiográfica temprano 184) Patogénesis de la AR no es clara 189, pero la reducción de la producción de

puede recibir otro DMARD sintéticos convencionales como monoterapia o anticuerpos auto, el agotamiento de las células presentadoras de antígeno o ambos

añadido al metotrexato, de nuevo con un ciclo corto de glucocorticoides. podrían estar involucrados.

Los que tienen marcadores de pronóstico adversos o que han fracasado Todos los DMARD biológicos y dirigidos DMARDs sintéticos son más
dos cursos con DMARD sintéticos convencionales 185 deben recibir un eficaces cuando se combinan con un DMARD sintéticos convencionales
DMARD biológico (paren tratamiento Teral) o un DMARD sintético dirigido que como mono ter- APY 153,190-193. Sin embargo, la monoterapia con
(tratamiento oral). Es de destacar que, debido a que la experiencia con los inhibidores del receptor de IL-6 tiene una mejor eficacia que la
DMARD biológicos es mucho mayor que con los DMARD sintéticos monoterapia con un inhibidor de TNF, y la monoterapia con inhibidores
específicos, EULAR recomenda ciones actualmente expresan una de la JAK es más eficaz que la terapia mono metotrexato 190.191.
preferencia por el uso de un DMARD biológicos primero 153.
En consecuencia, cuando los DMARD sintéticos convencionales no son
tolerados, se prefieren IL-6 bloqueadores de los receptores o inhibidores de
Los mecanismos de acción de los DMARDs sintéticos biológicos JAK 153.
y específicas se representan en HIGO. 6. meta-análisis y ensayos de cabeza a cabeza Varios han revelado que
Curiosamente, aunque abatacept ha sido desarrollado para apuntar a células T cuando se combina con trexate metho, todos los DMARDs lógicas bio- y dirigida
co-estimulación, la falta de una buena eficacia de otras terapias anti-células T, DMARDs sintéticos tienen una eficacia similar a través de esencialmente todos
tales como anti-CD4 186 y anti-IL-17 ( ÁRBITRO. 187), así como la escasez de células T los puntos finales estudiados, independientemente de su objetivo 190,190,194-196 ( HIGO.
Syno vial en la AR establecida no apoyan fuertemente este concepto; por el 7). Este efecto techo podría ser debido al diseño del estudio, la selección de
contrario, abatacept también podría interferir con la migración del fago macro, un pacientes o de los parámetros utilizados para la evaluación de resultados. Sin
acontecimiento fundamental en la AR patológico génesis 188. Del mismo modo, la embargo, una hipótesis cuello de botella 113 es más probable debido a que, inde-
forma en la reducción de células B interfiere con pendientemente del objetivo del tratamiento, todos los tratamientos tienen por
objeto cerrar TNF y / o IL-6 efectos, lo que podría explicar la similitud de tasas de
respuesta global ( HIGO. 6). Los datos de los ensayos directos de cabeza a la
cabeza de baricitinib (más trexate meto-) o tofacitinib (más trexate meto) en
IL-12
comparación con adalimumab (más trexate meto) en pacientes con enfermedad
IL-23
activa a pesar del tratamiento previo trexate meto han revelado tasas de

MHC TCR respuesta similares para tofacitinib plus metotrexato 193197, mientras que baricitinib
APC (más metotrexato) fue ligeramente, pero estadísticamente signifi cativamente
célula T
superior a adalimumab (más metotrexato) para el punto final primario (ACR20) y
CD28 la mayoría de otros puntos finales clínicos 197.
CD86
CD80
inhibidores de CD80 y CD86
IFN γ IL-2 Los fármacos anti-CD20

Abacept rituximab
IL-21
Complemento ?
receptor
Si esta diferencia es clínicamente significativo es una cuestión de
IFN γ CD20
IL-17 debate.
TH 1 / TH Co-estimulación
RANKL
receptor Fc Ya sea DMARD biológicos se deben utilizar como la estrategia de
17 / células B

T FH BCR primera línea en lugar de FAME sintéticos convencionales (más


CD40L CD40
IL-15 glucocorticoides) se ha debatido ampliamente en el campo. Sin embargo,
macrófagos Los complejos
IL-18
inmunes IL-6 hasta el momento, no hay datos convincentes que apoyan esta afirmación.
GM-CSF De hecho, el número de pacientes no tratados previamente metotrexato que
inhibidores de TNF
Adalimumab, certolizumab, etanercept, responden al metotrexato está dentro de la misma gama del número de los
TNF golimumab y el infliximab que tenían una respuesta inadecuada a metotrexato y estaban recibiendo
inhibidores
de JAK
IL-1
los DMARD biológicos, además de su metotrexato ( HIGO. 7). Sin embargo, la
Baricitinib IL-6 inhibidores de IL-6R
y Tocilizumab y RANK sarilumab Célula de plasma
proporción de pacientes que respondieron al metotrexato como una primera
tofacitinib autoanticuerpos DMARD más la proporción de pacientes que responden a cualquier DMARD
biológica después de una respuesta insuficiente al metotrexato supera la
osteoclastos
proporción de responder a FAME biológico más metotrexato en pacientes
IL-6R
con metotrexato ingenuo ( HIGO. 7). Este hallazgo también fue claramente
la
ilustrado en el ensayo OPTIMA 198,199. Este ensayo reveló además que el daño
señalización JAK RANKL
condrocitos
articular no progresa en individuos con AR temprana que reciben
fibroblastos
metotrexato si se logra la remisión estrictas; incluso en los no
Figura 6 | Tratamiento de la AR con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. inhibidores de factor de respondedores, la progresión pro de daño es mínimo después de 6 meses
necrosis tumoral (TNF), inhibidores de receptor de IL-6 (IL-6R) y Janus quinasa inhibidores (JAK) bloquean la acción de las cuando se vuelve a evaluar la terapia 198.200. Por lo tanto, el uso de primera
Nature Reviews | Los cebadores de Enfermedades
citoquinas pro-inflamatorias implicadas en la iniciación y progresión de la artritis reumatoide (RA). Orientación de eventos
línea DMARD biológicos llevaría a tratar en exceso> 25% de los individuos
aguas arriba (es decir, con abatacept, rituximab) conduce a una regulación a la baja de estas citoquinas pro-inflamatorias. La
con AR sin el beneficio añadido y con un alto coste, y no parece hacer daño
hipótesis de la 'vía final común' puede explicar la similitud de las respuestas al tratamiento de todas estas terapias. APC,
a los que responden de forma insuficiente a la terapia con metotrexato de
célula presentadora de antígenos; BCR, receptor de células B;
primera línea.

CD, grupo de diferenciación; CD40L, ligando CD40; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos;
MHC, complejo principal de histocompatibilidad; RANK, receptor activador del factor nuclear κ SEGUNDO; RANKL, receptor
activador del factor nuclear κ ligando B; TCR, receptor de células T; T FH, folicular de células auxiliares T; T H, células T helper.

14 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4 www.nature.com/nrdp

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

DMARD biológicos DMARDs sintéticos dirigidos

50 47.0

42.0
38.6
40
32.0
respondedores ACR70 (%)

29.0
30 25.4 25.0
24,0 20,0 22.0 24.0
19.8 20.0 20.0 21.0
19.8
20 16.0 17.0
12.4 12,0 15,0 14.0
10.2 12.0
10

0
)
AIM
e

-IR
o (d

R(

na)

na)
uo
nuo

uo

uo

R
R

-BU -IR
uo
R
NF

Ou

Ou
uo
ua

uo

uo
uo

AR -IR

N)
-IR

uo

X-I
-AN ingen

)
X-I
enu

X-I

al-S -IR
IR
o)

)
X-I
IN)
o)

)
una
gen

gen

EN
gen

X)

P)
ER
-IR
R)

)
gen
E)

ILD
gen

gen

gen
e

NZ

NZ

ON
gen
ti-T

S)
erd

CIÓ

a)
erd

- IR
gen
g

)
(GO NF-
X

N)

N)

RT
F

LE

MT
MT

MT

un

MT
MT

TE

AG

TE
F
TA

D)
AG
g

X-in

TE
S)

D)

MIE

MIE
TE

MT

NF
X-in

X-in

NC
N

X-in

X-in
X-in
X-in

X-in

X-in
N
RT
acu

TIO

TIO
acu

An

AC
NF
EF

TA
X-in

X-

X-in

AR
ti-T
(OP
TE
(AT

DIA

( IM

(IM
ti-T

ti-T
-AF
-AN
MT

ti-T

TA
(DA

-CO

-CO
MT

MT

MT

MT

(R

al-S

MT
MT
MT

MT

MT

ti-T
NC

NC

-BE
(RA
( de

ND
An

MT
MT

RW

An

An
(RA

al-S

(Or
An
(GO

(RA

(RA
(F U

(FU

(Or

An
(RA
TA
(GO

-FO

(Or

al-S
(GO

(Or
Las poblaciones de pacientes

MTX en monoterapia + MTX golimumab Rituximab + MTX Baricitinib + MTX

abatacept + MTX Tocilizumab + MTX Tofacitinib + MTX

Figura 7 | La respuesta al tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad en la AR. La respuesta al tratamiento se mide por mejora del 70% en el
Nature Reviews | Los cebadores de Enfermedades
Colegio Americano de Reumatología (ACR) criterios de respuesta (ACR70) para el metotrexato (MTX) y varios biológica y dirigidos drogas sintéticas de acción directa modificadores de
la enfermedad (FAME) en tres poblaciones con artritis reumatoide ( RA): los individuos con AR que son MTX ingenuo, que muestran una respuesta insuficiente (IR) a MTX o que
experimentan la terapia de factor de necrosis antitumoral fallado (TNF) (anti-TNF-IR). Tenga en cuenta que en los pacientes con AR MTX-ingenuos, las tasas de respuesta a MTX varían
ampliamente y las tasas de respuesta a diferentes DMARD biológicos varían en consecuencia; esta muestra cómo el mismo fármaco (MTX) puede actuar de manera diferente en
diversas pruebas, incluso aquellos con los criterios de inclusión similares. En contraste con los pacientes sin tratamiento previo con MTX, MTX-IR y los pacientes anti-TNF-IR
experiencia en general las tasas de respuesta similares a los diversos agentes biológicos. Estos son los datos de los ensayos publicados (entre paréntesis) y no comparaciones de
cabeza a cabeza (los ensayos respectivos se denominan en ÁRBITRO.  113). Gráfico basado en los datos presentados en REFERENCIAS  113.251. una Monoterapia (sin MTX).

Retirada de los DMARD biológicos no se recomienda de rutina, pero diferente inmunogenicidad menudo funciona bien. Sin embargo, especialmente
después de la inducción temprana remisión, sostenida remisión en los no respondedores primarios, se necesitan más estudios.
biológica-libre de FAME ha sido documentado 198201202. Si esto pudiera ser
replicado de forma rutinaria, se podría hacer un caso lógico para la primera DMARD sintéticos dirigidos muestran una respuesta numéricamente
línea uso DMARD biológicos. algo más altos que los DMARD biológicos en pacientes que previamente
han fracasado los DMARD biológicos. Ningún ensayo de cabeza a
cabeza entre inhibidores de JAK se han realizado hasta ahora.
No respondedores. La falta de respuesta puede ser clasificada en los que
nunca mostró una respuesta adecuada a un determinado fármaco (no
respondedores primaria) o, más comúnmente, aquellos cuya respuesta al Biosimilares. Uno de los principios fundamentales de las
tratamiento disminuye probablemente debido al desarrollo de anticuerpos recomendaciones EULAR menciona que tologists rheuma- también
contra las drogas (segunda ary no respondedores). En los no deben considerar los costos de las intervenciones terapéuticas 153. De
respondedores, está indicado otro DMARD lógico bio- o un DMARD acuerdo con informes de la OMS 204, terapia racional comprende el agente
sintético objetivo. Aunque todos los DMARD biológicos exhiben una eficacia adecuado en la dosis correcta y con el menor coste para el individuo y la
similar en ensayos clínicos, la tasa de respuesta disminuye al aumentar la sociedad. Con la llegada de los biosimilares para los DMARD biológicos
duración de la enfermedad o la exposición a múltiples fármacos. De hecho, origen Ator, los costos del tratamiento de la AR en pacientes que han
los pacientes que tienen enfermedad activa a pesar del uso previo de fracasado los DMARD sintéticos convencionales se con- disminución
inhibidores de TNF no responden tan bien a otros DMARD biológicos considerablemente, siempre que los biosimilares están disponibles a un
sintéticos y específicos que los que sólo no metotrexato 113 ( HIGO. 7). Es de costo mucho más bajo que los com- puestos originales, que es
destacar que en los que insuficientemente responder a los agentes Actualmente el caso en muchos países, pero no, por ejemplo, en
anti-TNF, el tratamiento con agentes con otro modo de acción no es más Alemania, Rumania y otros países 175. En una no inferioridad de doble
eficaz que el tratamiento con otro inhibidor de TNF 203 ( HIGO. 7). Además, con ciego ensayo de fase IV en un hospital, el cambio de un originador
respecto a los no respondedores primarios, certolizumab fue eficaz en anti-TNF, infliximab, a un biosimilar infliximab a través de varios
adalimumab no respondedores primarios y viceversa 196. diagnósticos, incluyendo RA, no era inferior a la continuación de
infliximab originador, más sub- stantiating la similitud de los compuestos
originales y biosimilares 205. El uso de los biosimilares en la AR ha sido
examinado en otro lugar 206.
Así, aunque sería de esperar que se necesita un agente con un modo
de acción diferente en no respondedores, el uso de una molécula con el
mismo modo de acción, pero

Nature Reviews | IMPRIMADORES ENFERMEDAD VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 15

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

Tabla 4 | Los eventos adversos asociados con la droga o una clase de FAME

Efectos adversos Contraindicaciones

Dermatológica de Gastroenterología hematológica urogenital respiratoria Otro

DMARDs sintéticos convencionales

MTX 260 Estomatitis Náuseas, vómitos y aumento Leucopenia, Neumonitis y Oligospermia y la La fiebre, dolor de • disminución de función
(inflamación de la de las enzimas hepáticas, por trombocitopenia y neumonía función renal cabeza, depresión y renal (si es así, LEF
mucosa de la boca y lo general sin efectos clínicos anemia macrocítica atípica deterioro nódulos reumatoides debe usarse)
los labios) y la sobre la función hepática
alopecia • Antes de la concepción o
durante el embarazo

SSZ Exantema, prurito y, Náuseas, dolor Hipercromia, No se observa Oligospermia Los dolores de cabeza, Hipersensibilidad a las
rara vez, el síndrome abdominal, diarrea, trombocitopenia, (Reversible), fatiga, polineuropatía, la sulfonamidas o
de EEM, síndrome de colestasis, hepatitis y leucopenia (raras: proteinuria y depresión, la psicosis y salicilatos
Stevens-Johnson, pancreatitis agranulocitosis) y nefritis lupus eritematoso
síndrome de Lyell y metahemoglobinemia o inducido por fármacos
fotosensibilidad Sulfohemoglobinemia

LEF 261 Eczema, alopecia, Diarrea, náuseas, vómitos, Leucopenia, anemia y, intersticial Antes de la concepción o
erupción cutánea, urticaria, úlceras orales, dolor muy raramente, enfermedad pulmonar no se observa hipertensión,
mareos, dolores de durante el embarazo
prurito y, muy raramente, abdominal y aumento de las pancitopenia cabeza, polineuropatía
síndrome de enzimas hepáticas y pérdida de peso
Steven-Johnson

DMARD biológicos

inh TNF Reacción en el sitio de Aumento de las enzimas Leucopenia y Infecciones, infección del Desmielinización y infecciones activas o crónicas
inyección, erupción hepáticas trombocitopenia neumonía, tracto urogenital lupus sistémico includ ing losis tubercu sin
cutánea, celulitis y la tuberculosis e erythematosus- como tratar, Malig actual Nancy,
psoriasis infecciones el síndrome demyelin Ating enfermedades
oportunistas tales como la esclerosis
múltiple, la hipersensibilidad a
la clase de drogas o
insuficiencia cardíaca grave

TOC o Reacción en el sitio La hiperlipidemia, aumento neutropenia infecciones una Hipersensibilidad no observado infecciones activas o
SAR de inyección y de las enzimas hepáticas, y neumonía una reacción crónicas, incluyendo la
celulitis una diverticulitis una y tuberculosis no tratada, la
perforaciones intestinales hipersensibilidad a la
inferiores una clase de drogas o
diverticulitis

ABT infección erupción y el Dolor abdominal, Leucopenia y Bronquitis, infección del Fatiga, pérdida de infecciones activas o
herpes náuseas, dispepsia, trombocitopenia tos e tracto urogenital peso, hipertensión, crónicas, incluyendo la
diarrea y la infecciones dolores de cabeza y tuberculosis no tratada y de
hiperlipidemia náuseas la hepatitis B, malignidad
actual o hipersensibilidad a
la clase de fármacos

Hipersensibilidad rituximab La dispepsia y la Leucopenia y Infecciones y Infusión no observado infecciones activas o


reacciones reactivación de la pancitopenia espasmos reacciones (raramente, crónicas, hepatitis B o
hepatitis B bronquiales anafilaxia), hiperuricemia hipersensibilidad a las
temporal, insuficiencia proteínas murinas
miocárdica y, en raras
ocasiones, la LMP

Esta tabla no es exhaustiva. Fue compilado a partir de las recomendaciones de supervisión de la Sociedad Alemana de Reumatología ( https://dgrh.de/Start/ Versorgung / Therapieüberwachung /
Therapieüberwachungsbögen.html ) Y el resumen de las características del producto. ABT, abatacept; DMARD, enfermedad fármaco antirreumático modificador; EEM, eritema multiforme exudativo; LEF,
leflunomida; MTX, metotrexato; LMP, leucoencefalopatía multifocal progresiva; SAR, sarilumab; SSZ, sulfasalazina; inh TNF, inhibidor del factor de necrosis tumoral; TOC, tocilizumab. una evaluaciones de laboratorio
de reactantes de fase aguda pueden ser negativos o baja tras el tratamiento tocilizumab.

16 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4 www.nature.com/nrdp

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

una El funcionamiento físico segundo do


100 100 100

80 80 80
Salud mental física papel
60 60 60

40 40 40

20 20 20

rol 0 dolor 0 0

emocional corporal

El estado general de salud


funcionamiento social per fi l de

vitalidad

REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES La insuficiencia cardíaca crónica controles Remisión bajo DAS moderada DAS alta DAS
la diabetes mellitus tipo 2 Infarto de miocardio La
Hipertensión depresión clínica

Figura 8 | CVRS en individuos con AR. Spydergrams que retratan las ocho puntuaciones de el tratamiento y la remisión de la CVRS en individuos con AR temprana en el juicio Cardera. c |  Los
Nature Reviews | Los cebadores de Enfermedades
los dominios individuales de la Encuesta de Resultados Médicos Short Form-36 (SF-36), efectos del tratamiento intensivo y la remisión de la CVRS en individuos con AR establecida en el
incluyendo el funcionamiento físico, limitaciones de rol debido al dolor físico (rol físico), dolor juicio tácito. Los controles incluyen datos de emparejados por edad y sexo individuos procedentes del
corporal, perfil de salud general, vitalidad, función social, rol limitaciones debidas a problemas Reino Unido que no tienen enfermedades crónicas o RA; También se muestran los datos de los
emocionales (rol emocional y la salud mental). a |  salud de la calidad de vida (CVRS) en individuos con RA con puntuaciones de actividad diferente de la enfermedad (DAS). Parte una está
pacientes con artritis reumatoide (AR) en comparación con la de individuos con otras adaptado con el permiso de ÁRBITRO. 219, Elsevier. Partes segundo y
enfermedades crónicas. b |  Los efectos de la intensa
do adaptado de ÁRBITRO. 227, CC BY 4.0.

Efectos adversos. La gestión actual de la AR también tiene como objetivo reducir comorbilidades 210. Una calculadora ha sido desarrollado por el registro CONEJO
los efectos adversos, no sólo mediante la adopción de las propiedades específicas Alemana para la evaluación de riesgos fácil 211.
de los fármacos en cuenta, sino también por tailor- ing tratamiento al paciente Registros demuestran que los DMARD biológicos no confieren un mayor
considerando comorbilidades subyacentes tales como enfermedades renales riesgo de enfermedades malignas 212. Las propiedades específicas de las clases
crónicas, diabetes mellitus o infecciones anteriores. Los AINE se usan ampliamente DMARD biológicos individuales incluyen un riesgo de tuberculosis con
en la AR. Los NSAIDs tradicionales, tales como ibuprofeno, naproxeno y inhibidores de TNF (pero el riesgo puede ser reducido por> 80% usando ing
diclofenaco también se dirigen a la ciclooxigenasa 1 (COX1; también conocido pantalla- adecuado y el tratamiento preventivo de la tuberculosis latente 213),
como PTGS1) y pueden, por lo tanto, conducir a eventos gastrointestinales 207 y

afectar a la coagulación cuando se administran en cantidades más altas durante un un riesgo de perforaciones gastrointestinales (2-3 eventos por
período más largo. Aunque la COX2 medicamentos específicos celecoxib y 1000 paciente-años) con tocilizumab 214 y, muy raramente, un riesgo de
etoricoxib por lo general no causan estos problemas, todos los AINE influyen en la leucoencefalopatía multifocal progresiva con el tratamiento con rituximab 215.
circulación sanguínea renal y pueden conducir a problemas cardiovasculares 208. Por

lo tanto, contraindicaciones deben conside- rarse 207208, y AINE principalmente se inhibidores de JAK tienen un perfil de efectos adversos similar a la FARME
debe dar en la fase muy temprana de la RA para aliviar los síntomas antes de biológico 216217 pero llevar a un mayor riesgo de reactivación del virus del herpes
iniciar el tratamiento antirreumático FIC específico o en puntos de tiempo zoster, especialmente en individuos japoneses y coreanos, debido a un archivo
posteriores cuando se produce el dolor post-artrítica. pro genética particular involucrado en la reactivación del virus del herpes zoster.
Debido DMARDs sintéticos dirigidos son pequeños ecules en moles químicos,
interacciones potenciales con el perfil de citocromo de metabolizar otros
fármacos deben ser considerados.
El uso a largo plazo de los glucocorticoides puede tener un amplio espectro de

efectos adversos, tales como atrofia de la piel, osteoporosis, tolerancia a la glucosa

alterada, hipertensión, la presión intraocular vada ele-, desarrollo de cataratas y un Calidad de vida
mayor riesgo de infecciones 209. Por lo tanto, los glucocorticoides se dan Calidad de vida relacionada con la salud
generalmente en dosis moderadas en la fase de tratamiento inicial con disminución RA afecta profundamente a la calidad relacionada con la salud de la vida (CVRS) 218. En

rápida o posteriores cuando llamaradas ocurren en la dosis más baja posible para comparación con diabetes mellitus tipo 2, infarto myo cardial y la hipertensión, los

el período de tiempo más corto posible. individuos con RA informe más bajos resultados médicos Encuesta Short Form-36

(SF-36) las puntuaciones de dominio; las puntuaciones son comparables entre los

Los efectos adversos asociados con DMARDs se enumeran en TABLA 4. En individuos con AR y aquellos con insuficiencia cardíaca crónica 219 ( HIGO. 8a). RA

general, todos los DMARD biológicos tienen un buen perfil de beneficio-riesgo, y reduce la CVRS en todos los dominios físicos y mentales tanto en las poblaciones

el riesgo principal es infecciones, con una velocidad de ~ 4-5 eventos por 100 del Reino Unido y Estados Unidos, con una menor reducción en la salud mental que

pacientes-año; el riesgo depende de los factores de riesgo subyacentes, tales en el rendimiento físico, a pesar de la fatiga y la depresión son frecuentes 220.

como el fumar, el tratamiento con glucocorticoides concomitante, la edad y

Nature Reviews | IMPRIMADORES ENFERMEDAD VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 17

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

También se puede utilizar fácilmente en el entorno clínico 237.238. La


Recuadro 4 | La estimación del coste de la enfermedad
evaluación sistemática del Paciente Índice de datos 3 (RAPID3) y anotar el
El costo de la enfermedad incluye los costes directos (tales como los costos de los medicamentos y el monitoreo requerido al Cuestionario Multidimensional de Evaluación de la Salud (MDHAQ) incluyen
usarlas), los costes indirectos (por ejemplo, pérdida de productividad, como el desempleo debido a una enfermedad no
ción global del paciente evalua- y dolor, tanto en escalas analógicas
controlada) y los costos intangibles (tales como efectos sobre la dolor y calidad de vida). Los costes indirectos, tales como la
visuales de 100 mm, y una medida de la función física (medidos por modi-
pérdida de productividad, constituyen una parte sustancial del coste total en la artritis reumatoide. Diversos aspectos de la
ficado HAQ (mHAQ), HAQ-DI o MDHAQ) 239. Estos cuestionarios no
productividad deben ser considerados, incluyendo no sólo el absentismo (es decir, los costos económicos de un empleado faltar
aprovechan la fatiga en concreto, que es una manifestación importante de
al trabajo debido a su enfermedad), sino también presentismo (es decir, la productividad de un empleado reducida debido a la
la AR, pero el dolor, la fatiga y las limitaciones en las actividades físicas se
enfermedad, mientras que en el trabajo). Una serie de herramientas se han desarrollado en un intento de capturar estos factores 247.
reflejan todos en la evaluación global del paciente cuenta incluyó en la
puntuación RAPID3. Otro medio eficaz de evaluar la CVRS en la práctica
Los resultados varían dependiendo de la herramienta que se utiliza, y no hay un 'patrón oro' en la actualidad. clínica es establecer un objetivo específico con un paciente cuando se inicia
un nuevo régimen terapéutico que se puede consultar en cada visita a la
clínica como un medio de seguimiento de la respuesta 240.
El análisis del efecto del tratamiento de la AR sobre la CVRS se basa en
20 años de datos recogidos a partir de ensayos controlados aleatorios (ECA), la
mayoría de los cuales incluyó resultados informados por los pacientes como
Assessment global del paciente de la actividad de la enfermedad, el dolor, la
Salud Índice de Cuestionario de Evaluación de Discapacidad (HAQ-DI), el Capacidad de trabajo
SF-36, las dimensiones (EQ-5D) instrumento EuroQol-5 y Ures medi- de Si no se controla, la AR es crónica y progresiva y puede conducir a daños de
participación y la productividad del trabajo. Los registros establecidos para consideración conjunta, disfunción, discapacidad laboral y otras secuelas
supervisar los tratamientos DMARD biológicos y estudios observacionales que dan como resultado grandes pérdidas económicas. La carga económica
longitudinales también han incluido medidas de CVRS 221-226. En conjunto, estos de la AR antes de la introducción de los DMARD biológicos se analiza
datos han demostrado que la CVRS aumenta con la mejora en la actividad de ampliamente en la literatura. Una revisión sistemática de 2009 26 estudios
la enfermedad 227 ( HIGO. 8b, c). Los datos del registro CONEJO alemán, entre otros, del costo de la enfermedad o la rentabilidad mostró que el costo total
demuestran que las mejoras en la CVRS son los más grandes después de la promedio general de la AR fue de aproximadamente 14.906 € por paciente y
primera terapia DMARD sin- tético convencional y la primera terapia DMARD año; los costes indirectos de productividad constituyen la mayor parte del
biológica en comparación con las terapias posteriores, con progresivamente coste total 241. Un análi- sis reportado en 2008 mostró que los costos totales
menores puntuaciones de pretratamiento en relación a una creciente número de la AR para la sociedad se estimaron 45.3 billón € en Europa 41,6 billón €
de tratamientos previos 228. en los Estados Unidos 242.

Para evaluar de manera óptima el valor de los DMARD biológicos, un


ECA han confirmado que todos los FARME aprobados para el tratamiento enfoque integral se debe utilizar teniendo en cuenta todos los costos de la
de la AR desde 1998 han dado lugar a mejoras significativas en los resultados enfermedad ( CAJA 4). Una revisión sistemática de 10 estudios sobre los efectos
informados por los pacientes, incluyendo en SF-36. Los cambios pueden ser de los DMARD biológicos sobre la participación en el trabajo remunerado por
generalmente evidente tan pronto como semanas 1-2, son definitivamente individuos con RA observó que, En comparación con DMARDs sintéticos
evidente dentro de los 3 meses después de la iniciación del tratamiento en convencionales, estado ment employ- mejorado en 4 de los 14 estudios en los
respondedores y se mantienen o más mejorado a partir de entonces 229-231. Mínimo que era medir, pero absentismo mejoró en 10 de 10 estudios y presentismo
clin- diferencias camente importantes (mejoras perceptibles a los pacientes) para mejoró en 7 de 9 estudios 243. Dados los altos costos de adquisición de nuevos
evaluar la efectividad en los ECA se han definido como mejoras 2,5 puntos en el agentes, algunos análisis farmacoeconómicos han sugerido que el uso de
resumen SF-36 componente físico y Componente Mental Resumen o de 5 agentes más antiguos puede ser rentable 244. Sin embargo, otros análisis
puntos mejoras en una puntuación de dominio individual (0- 100 escala) 232. Estos económicos indican que los resultados ical clin- superiores que pueden ser
resultados son similares a los definidos estadísticamente importantes diferencias alcanzados por los agentes biológicos pueden compensar al menos algunos de
sus altos costos de adquisición; el valor de dicha terapia se ve afectada por
mínimas, que se basan en los cambios en las desviaciones estándar de ≥0.5 ( ÁRBITRO.
233). diversos aspectos de los análisis y en última instancia depende de
consideraciones individuales y locales. Además, con el advenimiento de los
similares bio, los costos de los DMARD biológicos ya se han reducido en la
Una revisión de la literatura sistemática y meta-análisis revisados mayoría de los países, con una reducción de hasta el 50% en algunos países 206.245.
​SF-36 reportados en 31 estudios observacionales longitudinales,
incluyendo datos de 22.335 pacientes. La media componente físico
Resumen agruparon y Resumen puntuaciones del componente mental
fueron similares en estos estudios en comparación con los reportados en
ECA 219.234.
No obstante, las mejoras reportados en estudios de observación longitudinales panorama
con estándar de atención, incluso cuando se inicia o se incrementa tratamiento, Como se discutió en esta cartilla, nuestros conocimientos sobre la epide-, la
son más pequeños que en los ECA, probablemente debido al sesgo de genética, la patogenia, la evaluación clínica epi y la terapia de la AR han
expectativa en nombre del paciente y el médico 234-236. alcanzado un estado que nadie soñaba hace 2 décadas. RA ha convertido de
una enfermedad altamente incapacitante para los que no existían recursos
Varios instrumentos de CVRS se han desarrollado que puede ser efectivos a un trastorno que puede ser controlado también, con muchos
utilizado en la práctica clínica. La RA Escala de Impacto de la Enfermedad pacientes que alcanzan la remisión.
(RAID) ha sido validado en los ECA, pero

18 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4 www.nature.com/nrdp

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

Todavía hay varias necesidades no satisfechas. En primer lugar, aunque la AR la prescripción en materia de respuesta al tratamiento, teniendo en cuenta que
puede ser puesto en remisión (es decir, un estado de dad normal con el tratamiento en todas las terapias de los pacientes con la actividad de la enfermedad
farmacológico), tenemos que descubrir la causa o causas de la AR para intentar responden más alto lo más mínimo. En cuarto lugar, todavía no se puede prede-
una cura o al menos pre- vención, como especulativa y aspiraciones ya que estos cir, en virtud de biomarcadores que responderán mejor a qué tipo de tratamiento
se podrán utilizar metas. En segundo lugar, algunos pacientes todavía no alcanzan específico. En consecuencia, seguimos confiando en un enfoque de ensayo y
baja actividad de la enfermedad, y mucho menos la remisión. Por lo tanto, todavía error, aunque sabemos que la mejoría clínica al inicio del curso permite el mejor
estamos en necesidad de terapias adicionales. En tercer lugar, estamos resultado clínico. Por lo tanto, mucha más investigación sigue siendo necesaria
sorprendidos por la similitud de las tasas de respuesta a las diversas terapias geted para atar el genética, epigenética, los factores ambientales y terapéuticos juntos
Aduaneros. Este hallazgo podría explicarse por una vía común el blanco de estos para tener éxito en la búsqueda de terapias curativas o preventivas, que sigue
FAME. Si es así, la patogénesis de la AR en los no respondedores podría utilizar siendo un elemento fundamental en la agenda de los científicos ical básicos y
una diferente, aún no identificado, vía. Por otra parte, este fenómeno podría ser la clin y, con suerte, se alcanzarse dentro de la próxima década.
consecuencia de un producto natural

1. Malmstrom, V., Catrina, A. I. y Klareskog, L. fosfatasa (PTPN22) está asociado con la artritis reumatoide. A.m. J. funciones de fibroblastos joint-específicos. Nat. Commun. 8,
La inmunopatogénesis de la artritis reumatoide seropositiva: de Hum. Gineta. 75, 330-337 (2004). 14852 (2017).
disparo para la focalización. Nat. Rev. Immunol. 17, 60-75 (2017). 18. Remmers, E. F. et al. STAT4 y el riesgo de reumatoide 36. Ngo, S. T., Steyn, F. J. & McCombe, P. A. Género
artritis y lupus eritematoso sistémico. N. Engl. las diferencias en la enfermedad autoinmune. Frente.
2. Myasoedova, E., Crowson, C. S., Kremers, H. M., J. Med. 357, 977-986 (2007). Neuroendocrinol. 35, 347-369 (2014).
Therneau, T. M. y Gabriel, S. E. es la incidencia de la artritis 19. Thomson, W. et al. asociación artritis reumatoide 37. Crowson, C. S. et al. El riesgo de inicio adulto
reumatoide aumento ?: resultados de Olmsted County, en 6q23. Nat. Gineta. 39, 1431-1433 (2007). artritis reumatoide y otras enfermedades reumáticas inflamatorias
Minnesota, 1955-2007. Arthritis Rheum. 20. Barton, A. et al. susceptibilidad artritis reumatoide autoinmunes. Arthritis Rheum. 63,
62, 1576-1582 (2010). loci en los cromosomas 10p15, 12q13 y 22q13. 633-639 (2011).
3. Tobón, G. J., Youinou, P. & Saraux, A. El entorno, geo-epidemiología, Nat. Gineta. 40, 1156-1159 (2008). 38. Alpizar-Rodríguez, D., Pluchino, N., Canny, G.,
y las enfermedades autoinmunes: artritis reumatoide. J. Autoimmun 35, 21. Raychaudhuri, S. Los recientes avances en la genética Gabay, C. & Finckh, A. El papel de los factores hormonales femeninos
10-14 (2010). de la artritis reumatoide. Curr. Opin. Rheumatol 22, en el desarrollo de la artritis reumatoide.
4. Malemba, J. J. et al. La epidemiología de la reumatoide 109-118 (2010). Reumatología 56, 1254-1263 (2017).
artritis en Kinshasa, República Democrática del Congo, un estudio 22. Karlson, E. W. et al. asociación acumulativa de 22 39. Alamanos, Y., Voulgari, P. V. & Drosos, A. A.
basado en la población. Reumatología variantes genéticas con seropositivos riesgo de artritis reumatoide. Ana. Incidencia y prevalencia de la artritis reumatoide, en base a los
51,  1644-1647 (2012). Reuma. Dis. 69, 1077-1085 (2010). criterios de 1987 del Colegio Americano de Reumatología: una
5. Peschken, C. A. & Esdaile, enfermedades J. M. reumáticos en las poblaciones 23. Viatte, S. et al. La replicación de las asociaciones de genética revisión sistemática.
indígenas de América del Norte. Semin. Arthritis Rheum. 28, 368-391 (1999). loci fuera de la región HLA con la susceptibilidad a la artritis Semin. Arthritis Rheum. 36, 182-188 (2006).
reumatoide péptido-negativo citrulinado anti-cíclico. Artritis 40. Sugiyama, D. et al. Impacto del tabaquismo como factor de riesgo
6. Kawatkar, A. A., Portugal, C., Chu, L.-H. Y Iyer, R. tendencias étnicas / raciales en Rheumatol. 68, 1603-1613 (2016). para el desarrollo de la artritis reumatoide: un meta-análisis de estudios
la incidencia y prevalencia de la artritis reumatoide en una población de atención 24. Viatte, S. et al. Los marcadores genéticos de reumatoide de observación. Ana. Reuma. Dis. 69, 70-81 (2010).
médica administrada multiétnica gran [Resumen]. Arthritis Rheum. 64, S1061 susceptibilidad artritis en pacientes negativos de anticuerpos
(2012). anti-péptido citrulinado. Ana. Reuma. Dis. 71, 41. Vesperini, V. et al. Asociación de tabaco
7. MacGregor, A. J. et al. Caracterización de la cuantitativa 1984-1990 (2012). la exposición y la reducción de la progresión radiográfica en la artritis reumatoide

contribución genética a la artritis reumatoide utilizando datos de 25. Trynka, G. et al. marcas de la cromatina identifican crítica temprana: resultados de un estudio multicéntrico de cohorte francesa. Res Cuidado de

gemelos. Arthritis Rheum. 43, 30-37 (2000). tipos de células para mapeo fino variantes rasgo complejo. la artritis. sesenta y cinco,
8. Stahl, E. A. et al. inferencia bayesiana análisis de la arquitectura Nat. Gineta. 45, 124-130 (2013). 1899-1906 (2013).
poligénico de la artritis reumatoide. 26. Martin, P. et al. Capturar Hi-C revela novela candidato 42. Kallberg, H. et al. El tabaquismo es un importante prevenible
Nat. Gineta. 44, 483-489 (2012). genes y las interacciones complejas de largo alcance con loci riesgo factor de riesgo para la artritis reumatoide: estimaciones de riesgos después
9. Padyukov, L. et al. Un estudio de asociación de genoma sugiere autoinmune relacionada. Nat. Commun. 6, 10069 (2015). de varias exposiciones a humo de cigarrillo.
asociaciones contrastantes en ACPA-positivas frente a la artritis Ana. Reuma. Dis. 70, 508-511 (2011).
reumatoide ACPA-negativas. 27. McGovern, A. et al. Captura Hi-C identifica una novela 43. Sokolove, J. et al. Aumento de la inflamación y la enfermedad
Ana. Reuma. Dis. 70, 259-265 (2011). gen causal, IL-20RA, en el pan-autoinmune susceptibilidad genética actividad entre los fumadores actuales de cigarrillos con artritis reumatoide:
10. Gregersen, P. K., Plata, J. & Winchester, R. J. región 6q23. Genome Biol. 17, 212 (2016). un análisis transversal de veteranos estadounidenses. Reumatología 55, 1969-1977
La hipótesis epítopo compartido: una aproximación a la comprensión de (2016).
la genética molecular de la susceptibilidad a la artritis reumatoide. Arthritis 28. Viatte, S. et al. Asociación entre genética 44. Svendsen, A. J. et al. ADN diferencialmente metilado
Rheum. 30, variación en FOXO3 y reducciones en la actividad inflamación y la regiones de pares de gemelos monocigóticos discordantes para la artritis
1205-1213 (1987). enfermedad en poliartritis inflamatoria. reumatoide: un estudio de todo el epigenoma.
Este es el papel más importante en la genética de la artritis Artritis Rheumatol. 68, 2629-2636 (2016). Frente. Immunol. 7, 510 (2016).
reumatoide, después del trabajo seminal de Peter Stastny detectar 29. Krabben, A., Huizinga, T. W. y Mil, A. H. Biomarcadores 45. Jiang, X., Alfredsson, L., Klareskog, L. & Bengtsson, C.
la asociación entre AR y  HLA-DR4, y explica las diferencias en las para la progresión radiográfica en la artritis reumatoide. El tabaco sin humo (tabaco húmedo) el uso y el riesgo de desarrollar la
asociaciones encontradas entre las diferentes poblaciones por una Curr. Pharm. Des. 21, 147-169 (2015). artritis reumatoide: resultados de un estudio de casos y controles. Res
secuencia de aminoácidos corta común a todas estas moléculas. 30. Lee, J. C. et al. enlaces diferencial SNP humana Cuidado de la artritis. 66,
resultados en la enfermedad inflamatoria e infecciosa a una vía 1582-1586 (2014).
FOXO3-regulado. Célula 155, 57-69 (2013). 46. Naranjo, A. et al. Fumadores y no fumadores con
11. Weyand, C. M., Hicok, K. C., Conn, D. L. 31. Oliver, J., Plant, D., Webster, A. P. & Barton, A. artritis reumatoide tiene estado clínico similar: los datos de la
Y Goronzy, J. J. La influencia de los genes HLA-DRB1 en gravedad de la Los marcadores genéticos y genómicos de respuesta al tratamiento base de datos QUEST-RA multinacional.
enfermedad en la artritis reumatoide. anti-TNF en la artritis reumatoide. Biomark Med. 9, Clin. Exp. Rheumatol. 28, 820-827 (2010).
Ana. Interno. Medicina. 117, 801-806 (1992). 499-512 (2015). 47. Stolt, P. et al. exposición a la sílice se asocia con
12. Okada, Y. et al. Genética de la artritis reumatoide 32. Gómez-Cabrero, D. et al. -Alta especificidad aumento del riesgo de desarrollar artritis reumatoide: resultados del
contribuye a la biología y el descubrimiento de fármacos. Naturaleza marco bioinformática para el perfilado epigenómico de gemelos estudio sueco EIRA. Ana. Reuma. Dis.
506, 376-381 (2014). discordantes revela marcadores específicos y compartidos para ACPA y la 64, 582-586 (2005).
13. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome- artritis reumatoide ACPA-positivo. 48. Webber, M. P. et al. estudio de casos y controles anidados
estudio de asociación amplia de 14.000 casos de siete enfermedades comunes y Genoma Med. 8, 124 (2016). de las enfermedades autoinmunes sistémicas seleccionadas en el World

3.000 controles compartidos. Naturaleza 33. Liu, Y. et al. datos de asociación de todo el epigenoma Trade Center trabajadores de rescate / recuperación.

447, 661-678 (2007). implicar a la metilación del ADN como intermediario de riesgo genético Artritis Rheumatol. 67, 1369-1376 (2015).
14. Stahl, E. A. et al. estudio de asociación de todo el genoma en la artritis reumatoide. Nat. Biotechnol. 49. Too, C. L. et al. La exposición ocupacional al polvo de textiles
meta-análisis identifica siete nuevos loci de riesgo artritis 31, 142-147 (2013). aumenta el riesgo de artritis reumatoide: resultados de un estudio de casos y de
reumatoide. Nat. Gineta. 42, 508-514 (2010). En este artículo se describe la importancia de las modificaciones epigenéticas control basado en la población de Malasia.
15. Raychaudhuri, S. et al. Las variantes genéticas en CD28, más allá de los factores genéticos en la patogénesis de la AR. Ana. Reuma. Dis. 75, 997-1002 (2016).
PRDM1 y CD2 / CD58 están asociados con el riesgo de artritis 50. Hajishengallis, G. periodontitis: desde microbiana
reumatoide. Nat. Gineta. 41, 1313-1318 (2009). 34. Meng, W. et al. la metilación del ADN media genotipo subversión inmune a la inflamación sistémica.
dieciséis. Eyre, S. et al. De alta densidad identifica mapeo genético y fumar interacción en el desarrollo de péptido citrulinado artritis Nat. Rev. Immunol. 15, 30-44 (2015).
nuevo loci de susceptibilidad para la artritis reumatoide. reumatoide anticuerpo anti-positivo. Res artritis. El r. 19, 71 (2017). 51. Kharlamova, N. et al. Los anticuerpos contra Porphyromonas
Nat. Gineta. 44, 1336-1340 (2012). gingivalis indican la interacción entre la infección oral, fumar, y
17. Begovich, A. B. et al. A missense solo nucleótido 35. Frank-Bertoncelj, M. et al. Epigenetically impulsado genes de riesgo en la etiología de la artritis reumatoide. Artritis
polimorfismo en un gen que codifica una proteína tirosina la diversidad anatómica de guías fibroblastos sinoviales Rheumatol. 68, 604-613 (2016).

Nature Reviews | IMPRIMADORES ENFERMEDAD VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 19

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

52. Konig, M. F. et al. Aggregatibacter más tarde se hizo conocido como AAPC), este documento revela que ACPA (y la inmunidad contra las proteínas citrulinados en la artritis reumatoide. Nat.
hypercitrullination inducida por actinomycetemcomitans une RF) precede a los síntomas clínicos de RA mediante la evaluación de los sueros Rev. Rheumatol. 10, 645-653 (2014).
infección periodontal a la autoinmunidad en la artritis reumatoide. Sci. de donantes de sangre. 99. Orr, C. et al. la investigación del tejido sinovial: un THE- estado de
Transl Med. 8, 369ra176 (2016). 75. Aletaha, D., Alasti, F. & Smolen, J. S. reumatoide la crítica de arte. Nat. Rev. Rheumatol 13, 463-475 (2017).
factor, que no anticuerpos contra proteínas citrulinados, se asocia con la 100. Kiener, H. P. et al. Cadherina 11 promueve
53. Chen, J. et al. Una expansión de intestinal linaje raro actividad basal de la enfermedad en los ensayos clínicos de artritis comportamiento invasivo de sinoviocitos similares a fibroblastos.

microbios caracteriza la artritis reumatoide. Genoma Med. 8, 43 reumatoide. Res artritis. El r. Arthritis Rheum. 60, 1305-1310 (2009).
(2016). 17, 229 (2015). 101. Keyszer, G. et al. Expresión diferencial de catepsinas
54. Scher, J. U. et al. La expansión de Prevotella intestinal 76. Laurent, L. et al. Factor reumatoide IgM amplifica B y L en comparación con metaloproteinasas de la matriz y sus
copri se correlaciona con una mayor susceptibilidad a la artritis. eLife la respuesta inflamatoria de los macrófagos inducida por los complejos respectivos inhibidores en la artritis reumatoide y la osteoartritis: una
2, e01202 (2013). inmunes-artritis reumatoide específica que contienen anticuerpos de investigación paralela por reacción transcriptase- inversa
55. Pianta, A. et al. Dos reumatoide artritis específica proteínas anticitrullinated. Ana. Reuma. Dis. 74, 1425-1431 (2015). semicuantitativa cadena de la polimerasa e inmunohistoquímica.
autoantígenos correlacionan inmunidad microbiana con respuestas
autoinmunes en las articulaciones. J. Clin. Invertir. 127, Arthritis Rheum. 41, 1378-1387 (1998).
2946-2956 (2017). 77. Sokolove, J. et al. El factor reumatoide como una 102. Bottini, N. y Firestein, G. S. La dualidad de fibroblasto
56. Naciute, M. et al. La frecuencia y la importancia de potenciador de la proteína anti-citrulinado anticuerpo mediada sinoviocitos en la AR: Las personas pasivas y agresores impresos. Nat.
infección por parvovirus B19 en pacientes con artritis reumatoide. J. inflamación en la artritis reumatoide. Rev. Rheumatol. 9, 24-33 (2013).
Gen. Virol. 97, 3302-3312 (2016). Artritis Rheumatol. 66, 813-821 (2014). 103. Muller-Ladner, U. et al. fibroblastos sinoviales de pacientes
57. Gasque, P., Bandjee, M. C., Reyes, M. M. & Viasus, D. 78. van Beers, J. J. et al. perfiles finos de especificidad en la ACPA con la artritis reumatoide adjuntar a e invadir el cartílago humano
Chikungunya patogénesis: desde las clínicas a la banca. primeros pacientes con artritis reumatoide no se correlacionan con normal cuando injertado en ratones SCID.
J. Infect. Dis. 214 ( Supl. 5), S446-S448 (2016). características clínicas al inicio del estudio o con progresión de la A.m. J. Pathol. 149, 1607-1615 (1996).
58. Tan, E. M. & Smolen, observaciones J. S. Históricos enfermedad. Res artritis. El r. 15, R140 (2013). 104. Tak, P. P., Zvaifler, N. J., Green, D. R. & Firestein, G. S.
aportando puntos de vista sobre la etiopatogenia de la artritis 79. Deane, K. D. et al. El número de citocinas elevadas La artritis reumatoide y p53: cómo el estrés oxidativo podría alterar el
reumatoide y el papel del factor reumatoide. y quimiocinas en la artritis reumatoide seropositiva preclínica predice el curso de enfermedades inflamatorias.
J. Exp. Medicina. 213, 1937-1950 (2016). tiempo de diagnóstico de una manera dependiente de la edad. Arthritis Immunol. Hoy 21, 78-82 (2000).
59. Ljung, L. & Rantapää-Dahlqvist, S. La obesidad abdominal, Rheum. 62, 3161-3172 (2010). 105. Ai, R. et al. la metilación del ADN Joint-específico y
género y el riesgo de la artritis reumatoide - un estudio de casos y firmas transcriptoma en la artritis reumatoide identificar procesos
controles anidados. Res artritis. El r. 18, 277 (2016). 80. de pelo, M. J. et al. Características de la membrana sinovial de patogénicos distintos. Nat. Commun.
60. Lu, B., Solomon, D. H., Costenbader, K. H. los individuos con riesgo de desarrollar artritis reumatoide: 7, 11849 (2016).
Y Karlson, el consumo de E. W. El alcohol y el riesgo de artritis implicaciones para la comprensión de la artritis reumatoide preclínica. Artritis 106. Schett, G. & Gravallese, la erosión ósea en E. reumatoide
reumatoide incidente en mujeres: un estudio prospectivo. Artritis Rheumatol. 66, 513-522 (2014). artritis: mecanismos, diagnóstico y tratamiento.
Rheumatol. 66, 1998-2005 (2014). 81. Kraan, M. C. et al. precede sinovitis asintomáticos Nat. Rev. Rheumatol. 8, 656-664 (2012).
61. Lee, Y. C. et al. trastorno de estrés postraumático y el riesgo artritis clínicamente manifiesta. Arthritis Rheum. 41, 107. Redlich, K. & Smolen, pérdida J. S. ósea inflamatoria:
para la artritis reumatoide incidente. Res Cuidado de la artritis. 1481-1488 (1998). patogénesis y la intervención terapéutica. Nat. Rev. Drug Discov. 11, 234-250
68, 292-298 (2016). 82. Arend, W. P. & Firestein, G. S. Pre-reumatoide (2012).
62. Camacho, E. M., Verstappen, S. M. & Symmons, D. P. artritis: la predisposición y la transición a la sinovitis clínica. Nat. 108. Harre, U. et al. La inducción de la osteoclastogénesis
Asociación entre el nivel socioeconómico, la indefensión aprendida, y la Rev. Rheumatol. 8, 573-586 (2012). y la pérdida ósea por autoanticuerpos humanos contra
evolución de la enfermedad en pacientes con poliartritis inflamatoria. Res 83. Steiner, auto-anticuerpos y células T autorreactivas G. citrullinated vimentina. J. Clin. Invertir. 122,
Cuidado de la artritis. 64, en la artritis reumatoide: jugadores patogénicos y herramientas de 1791-1802 (2012).
1225-1232 (2012). diagnóstico. Clin. Rev. Allergy Immunol. 32, 109. Krishnamurthy, A. et al. Identificación de una nueva
63. Radner, H., Lesperance, T., Accortt, N. A. 23-36 (2007). quimiocina dependiente mecanismo molecular pérdida ósea
Y Solomon, D. H. La incidencia y prevalencia de factores de riesgo 84. Kinslow, J. D. et al. plasmablasto niveles elevados de IgA subyacente reumatoide artritis asociada a autoanticuerpos mediada. Ana.
cardiovascular en los pacientes con artritis reumatoide, psoriasis, o en sujetos en riesgo de desarrollar la artritis reumatoide. Reuma. Dis.
artritis psoriásica. Artritis Rheumatol. 68, 2372-2383 (2016). 75, 721-729 (2016).
Res Cuidado de la artritis. 69, 1510-1518 (2017). 85. Shi, J. et al. proteína carbamilada-anti (anti-CARP) 110. Hayer, S. et al. formación tenosinovitis y osteoclastos
64. López-Mejias, R. et al. Riesgo cardiovascular anticuerpos preceden a la aparición de la artritis reumatoide. como los cambios preclínicos iniciales en un modelo murino de artritis
evaluación de los pacientes con artritis reumatoide: la pertinencia de los Ana. Reuma. Dis. 73, 780-783 (2014). inflamatoria. Arthritis Rheum. 56, 79-88 (2007).
marcadores clínicos, genéticos y serológicos. 86. Bohler, C., Radner, H., Smolen, J. S. & Aletaha, D.
Autoimmun. Rdo. 15, 1013-1030 (2016). cambios serológicos en el curso de la terapia modificadora de la 111. Nakano, S. et al. papel inmunorregulador de IL-35
sesenta y cinco. Sparks, J. A. et al. La artritis reumatoide y la mortalidad enfermedad tradicional y biológica de la artritis reumatoide. Ana. en las células T de pacientes con artritis reumatoide.
entre las mujeres durante 36 años de seguimiento prospectivo: Reuma. Dis. 72, 241-244 (2013). Reumatología 54, 1498-1506 (2015).
resultados del Estudio de Salud de Enfermeras. 87. Klarenbeek, P. L. et al. tejido diana inflamado ofrece 112. Behrens, F. et al. MOR103, un monoclonal humano
Res Cuidado de la artritis. 68, 753-762 (2016). un nicho específico para clones de células T altamente expandido en la enfermedad anticuerpo a de colonias de granulocitos y macrófagos factor estimulante,
66. Markusse, I. M. et al. Los resultados a largo plazo de los pacientes autoinmune humana temprana. Ana. Reuma. Dis. en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide moderada:
con la artritis reumatoide de reciente comienzo después de 10 años de 71, 1088-1093 (2012). resultados de una fase Ib / IIa aleatorizado, doble ciego, placebo ensayo
tratamiento apretada controlada: un ensayo aleatorio. 88. Ai, R. et al. firma metiloma ADN en sinoviocitos controlado, dosis escalada. Ana. Reuma. Dis. 74,
Ana. Interno. Medicina. 164, 523-531 (2016). de pacientes con artritis reumatoide temprana en comparación con
67. Masi, AT patrones articular en el curso temprano de la sinoviocitos de pacientes con artritis reumatoide de larga data. Artritis 1058-1064 (2015).
Artritis Reumatoide. A.m. J. Med. 75, 16-26 (1983). Rheumatol. 67, 113. Smolen, J. S., Aletaha, D. & McInnes, I. B. reumatoide
68. Makrygiannakis, D. et al. El fumar aumenta 1978-1980 (2015). artritis. Lanceta 388, 2023-2038 (2016).
peptidilarginina deiminasa 2 expresión de la enzima en los pulmones 89. Castor, C. W. La estructura microscópica de la normalidad 114. Genovese, M. C. et al. Baricitinib en pacientes con
humanos y aumenta citrullination en las células de BAL. Ana. Reuma. tejido sinovial humano. Arthritis Rheum. 3, 140-151 (1960). la artritis reumatoide refractaria. N. Engl. J. Med. 374,
Dis. 67, 1488-1492 (2008). 1243-1252 (2016).
69. Dissick, A. et al. Asociación de la periodontitis con 90. McInnes, I. B. & Schett, G. La patogénesis 115. Boyle, D. L. et al. El tofacitinib inhibidor de JAK
artritis reumatoide: un estudio piloto. J. Periodontol. 81, de la artritis reumatoide. N. Engl. J. Med. 365, suprime sinovial señalización JAK1-STAT en la artritis
223-230 (2010). 2205-2219 (2011). reumatoide. Ana. Reuma. Dis. 74,
70. Holers, VM Autoinmunidad a las proteínas citrulinados 91. Bartok, B. & Firestein, G. S. similares a fibroblastos 1311-1316 (2015).
y el inicio de la artritis reumatoide. Curr. Opin. Immunol. 25, 728-735 sinoviocitos: células efectoras clave en la artritis reumatoide. 116. Genovese, MC La inhibición de p38: tiene la gorda
(2013). Immunol. Rdo. 233, 233-255 (2010). ¿cantado? Arthritis Rheum. 60, 317-320 (2009).
71. Muller, S. & Radic, M. Citrullinated autoantígenos: 92. Stanczyk, J. et al. Alterado expresión de microARN en 117. Genovese, M. C. et al. Una fase III, multicéntrico,
de marcadores de diagnóstico a mecanismos patogénicos. fibroblastos sinoviales y tejido sinovial en la artritis reumatoide. Arthritis aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos
Clin. Rev. Allergy Immunol. 49, 232-239 (2015). Rheum. 58, 1001-1009 (2008). paralelos de 2 regímenes de dosificación de fostamatinib en
72. Trouw, L. A., Huizinga, T. W. y dedos de los pies, R. E. 93. Philippe, L. et al. MiR-20a regula la expresión de ASK1 pacientes con artritis reumatoide con una respuesta inadecuada a un
Autoinmunidad en la artritis reumatoide: diferentes antígenos - y la liberación de citoquinas TLR4 dependiente en sinoviocitos similares a antagonista del factor alfa de necrosis tumoral. J. Rheumatol. 41,
principios comunes. Ana. Reuma. Dis. 72 fibroblastos reumatoide. Ana. Reuma. Dis. 72,
(Suppl. 2), ii132-ii136 (2013). 1071-1079 (2013). 2120-2128 (2014).
73. Aletaha, D. et al. 2010 clasificación de la artritis reumatoide 94. Lefevre, S. et al. fibroblastos sinoviales propagan 118. Firestein, GS La enfermedad anteriormente conocida como
criterios: un Colegio Americano de Reumatología iniciativa de colaboración artritis reumatoide a articulaciones no afectadas. Nat. Medicina. Artritis Reumatoide. Res artritis. El r. dieciséis, 114 (2014).
/ Liga Europea Contra el Reumatismo. 15, 1414-1420 (2009).
Ana. Reuma. Dis. 69, 1580-1588 (2010). 95. Ziff, M. Relación de la infiltración celular de reumatoide 119. Smolen, J. S. et al. Validez y fiabilidad de la
En este artículo se explica que después de casi 25 años, los nuevos criterios de membrana sinovial a su respuesta inmune. recuento de veintiocho conjunta para la evaluación de la actividad de la
clasificación de AR fueron desarrollados en un proceso de consenso basado en Arthritis Rheum. 17, 313-319 (1974). artritis reumatoide. Arthritis Rheum. 38,
datos; estos criterios también permiten la clasificación de los pacientes con AR 96. Humby, F. et al. Ectópica apoyo estructuras linfoides 38-43 (1995).
temprana que no pudieron ser clasificados con los criterios anteriores. la producción de autoanticuerpos en curso de cambio de clase en la 120. Koduri, G. et al. enfermedad pulmonar intersticial tiene una mala
sinovial reumatoide. PLOS Med. 6, E1 (2009). pronóstico en la artritis reumatoide: resultados de una cohorte
74. Nielen, M. M. et al. autoanticuerpos específicos preceden 97. Randen, I. et al. reumatoide IgM clonal relacionada de inicio. Reumatología 49, 1483-1489 (2010).
los síntomas de la artritis reumatoide: un estudio de mediciones seriadas factores se someten a la maduración de afinidad en el tejido sinovial
en donantes de sangre. Arthritis Rheum. 50, reumatoide. J. Immunol. 148, 3296-3301 (1992). 121. Bongartz, T. et al. Incidencia y la mortalidad de
380-386 (2004). enfermedad pulmonar intersticial en la artritis reumatoide: un estudio
Después de las observaciones seminales de Kimmo Aho sobre la presencia 98. Catrina, A. I., Ytterberg, A. J., Reynisdóttir, G., basado en la población. Arthritis Rheum. 62,
de RF y los anticuerpos anti-queratina (que Malmstrom, V. & Klareskog, L. pulmones, las articulaciones y 1583-1591 (2010).

20 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4 www.nature.com/nrdp

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

122. Minichiello, E., Semerano, L. & Boissier, M. C. Tiempo 141. Huizinga, W. J., Machold, K. P., Breedveld, F. C., 161. Schoenthaler, A. M., Schwartz, B. S., Wood, C.
las tendencias en la incidencia, la prevalencia y severidad de la artritis Lipsky, P. E. & Smolen, J. S. Criterios para la artritis reumatoide temprana: De & Stewart, paciente y el médico factores W. F. asociados con la
reumatoide: una revisión sistemática de la literatura. la ley de Bayes revisados ​a nuevas ideas sobre la patogénesis. (Resumen de adherencia a medicamentos para la diabetes.
Spine Bone Joint 83, 625-630 (2016). la conferencia). Diabetes Educ. 38, 397-408 (2012).
123. Theander, L. et al. extraarticular severa Arthritis Rheum. 46, 1155-1159 (2002). 162. Kuusalo, L. et al. Impacto de la adhesión de los médicos
manifestaciones en una cohorte basada en la comunidad de pacientes con 142. Nell, V. et al. Beneficio de la remisión muy temprano y muy para tratar-a-objetivo de la estrategia en los resultados en la artritis
artritis reumatoide: factores de riesgo y la incidencia en relación con el terapia temprana con modificador de la enfermedad medicamentos antirreumáticos reumatoide temprana en el juicio NEO-Raco.
tratamiento con inhibidores del factor de necrosis tumoral. J. Rheumatol 44, 981-987 en pacientes con artritis reumatoide temprana. Scand. J. Rheumatol 44, 449-455 (2015).
(2017). Reumatología 43, 906-914 (2004). 163. Solomon, D. H. et al. Implementación de tratamiento para apuntar
124. Aggarwal, R. et al. Las distinciones entre diagnóstico 143. McCarty, DJ suprimir la inflamación reumatoide en la artritis reumatoide a través de un aprendizaje colaborativo:
y criterios de clasificación? Res Cuidado de la artritis. 67, temprano y salir de la pirámide de los egipcios. resultados del ensayo de tracción.
891-897 (2015). J. Rheumatol 17, 1117-1118 (1990). Artritis Rheumatol. ( en prensa).
125. Radner, H., Neogi, T., Smolen, J. S. & Aletaha, D. 144. Grigor, C. et al. Efecto de una estrategia de tratamiento de la apretada 164. Smolen, J. S. & Aletaha, D. se olvide personalizada
Rendimiento de los criterios de clasificación del ACR 2010 / EULAR para la de control para la artritis reumatoide (el estudio Ticora): a simple ciego medicina y se centran en disminuir la actividad de la enfermedad.

artritis reumatoide: una revisión sistemática de la literatura. Ana. Reuma. Dis. 73, aleatorizado ensayo controlado. Lanceta 364, Ana. Reuma. Dis. 72, 3-6 (2013).
114-123 (2014). 263-269 (2004). 165. Van der Heijde, D. MF M., Van't Hof, M., van Riel, P. L.
126. Hazlewood, G. et al. Algoritmo para la identificación de 145. Aletaha, D. et al. Remisión y enfermedad activa en Y van de Putte, L. B. A. Desarrollo de una actividad de la enfermedad
artritis inflamatoria periférica indiferenciada: una colaboración artritis reumatoide: definición de los criterios para estados de actividad de la puntuación basada en el juicio en la práctica clínica por los reumatólogos. J.
multinacional través de la iniciativa 3e. enfermedad. Arthritis Rheum. 52, 2625-2636 (2005). Rheumatol 20, 579-581 (1993).
J. Rheumatol. Supl. 87, 54-58 (2011). 146. Felson, D. T. et al. Colegio Americano de Reumatología / 166. Prevoo, M. L. L., Van't Hof, M. A., Kuper, H. H.,
127. Kurko, J. et al. Genética de la artritis reumatoide Liga Europea Contra el Reumatismo definición provisional de la van de Putte, L. B. A. & van Riel, P. LC M. Modificado actividad de la
-  una revisión exhaustiva. Clin. Rev. Allergy Immunol. remisión de la artritis reumatoide en ensayos clínicos. Ana. Reuma. enfermedad que incluyen veinte y ocho conjuntos recuentos.
45, 170-179 (2013). Dis. 70, 404-413 (2011). Desarrollo y validación en un estudio longitudinal prospectivo de
128. Aletaha, D. & Smolen, daño J. S. conjunta en reumatoide Este documento proporciona una nueva definición de remisión que es pacientes con artritis reumatoide. Arthritis Rheum. 38, 44-48 (1995).
artritis progresa en remisión de acuerdo con la puntuación de actividad de la enfermedad suficientemente rigurosas para ser asociado con la falta de actividad de
en 28 articulaciones y es accionado por articulaciones inflamadas residuales. Arthritis la enfermedad residual considerable, el deterioro funcional y la 167. Bakker, M. F., Jacobs, J. W., Verstappen, S. M.
Rheum. 63, 3702-3711 (2011). progresión de daño. Y Bijlsma, control J. W. Tight en el tratamiento de la artritis
129. Gormley, G. J. et al. Can triaje de diagnóstico por el general 147. Smolen, J. S. et al. El tratamiento de la artritis reumatoide a reumatoide: eficacia y viabilidad.
practicantes o enfermeras de reumatología mejorar el valor predictivo objetivo: 2014 actualización de las recomendaciones de un grupo de Ana. Reuma. Dis. 66 ( Supl. 3), iii56-iii60 (2007).
positivo de las remisiones a las clínicas de artritis precoz? Reumatología trabajo internacional. Ana. Reuma. Dis. 75, 3-15 (2016). 168. Smolen, J. S. & Aletaha, D. La evaluación de la enfermedad
42, 763-768 (2003). actividad en la artritis reumatoide. Clin. Exp. Rheumatol.
130. Villeneuve, E. et al. Una revisión sistemática de la literatura de Este estudio define las vías para optimizar el control de la 28 ( Supl. 59), S18-S27 (2010).
las estrategias que promueven la referencia temprana y la reducción de los enfermedad en la AR sobre la base de la evidencia disponible y la 169. Smolen, J. S. et al. Informe breve: Las tasas de remisión
retrasos en el diagnóstico y tratamiento de la artritis inflamatoria. Ana. Reuma. búsqueda de consenso, con el tratamiento tofacitinib en la artritis reumatoide: una comparación
Dis. 72, 13-22 (2013). 148. Elliott, M. J. et al. Aleatorizado, doble ciego de diversos criterios de remisión.
131. de Rooy, D. P., van der Linden, M. P., Knevel, R., comparación de anticuerpo monoclonal quimérico al factor de necrosis Artritis Rheumatol. 69, 728-734 (2017).
Huizinga, T. W. y van der timón-van Mil, A. H. predicción de los tumoral alfa (cA2) versus placebo en la artritis reumatoide. Lanceta 344, 170. Smolen, J. S. & Aletaha, D. La interleucina-6 receptor
resultados de la artritis - lo que se puede aprender de la artritis clínica 1105-1110 (1994). inhibición con tocilizumab y el logro de remisión de la enfermedad en
Leiden Early? Reumatología Este es el primer estudio controlado que muestra la eficacia la artritis reumatoide: el papel de reactantes de fase aguda. Arthritis
50, 93-100 (2011). de un agente biológico en RA - a saber, el infliximab Rheum. 63, 43-52 (2011).
132. van der timón-van Mil, A. H. et al. Una regla de predicción anticuerpo anti-TNF. 171. Emery, P. et al. IL-6 inhibición del receptor con
para la evolución de la enfermedad en pacientes con artritis indiferenciada de 149. Maini, R. N. et al. La eficacia terapéutica de múltiples tocilizumab mejora los resultados del tratamiento en pacientes con reumatoide
reciente aparición: cómo guiar las decisiones de tratamiento individuales. Arthritis infusiones intravenosas de anticuerpo monoclonal de factor de necrosis refractaria artritis al factor de necrosis biológicos anti-tumorales: Resultados
Rheum. 56, 433-440 (2007). alfa anti-tumor en combinación con dosis bajas de metotrexato semanal en de un ensayo controlado con placebo multicéntrico aleatorizado de 24
la artritis reumatoide. semanas.
133. van Aken, J. et al. los resultados de cinco años de probables Arthritis Rheum. 41, 1552-1563 (1998). Ana. Reuma. Dis. 67, 1516-1523 (2008).
artritis reumatoide tratados con metotrexato o placebo durante el 150. Mierau, M. et al. La evaluación de la remisión en la clínica 172. Schoels, M., Alasti, F., Smolen, J. S. & Aletaha, D.
primer año (el estudio PROMPT). práctica. Reumatología 46, 975-979 (2007). Evaluación de nuevas propuestas de remisión puntos de corte para la
Ana. Reuma. Dis. 73, 396-400 (2014). 151. Verstappen, S. M. M. et al. El tratamiento intensivo con puntuación actividad de la enfermedad en 28 articulaciones (DAS28) en
134. Weinblatt, ME eficacia del metotrexato en reumatoide metotrexato en la artritis reumatoide temprana: el objetivo de la remisión. pacientes con artritis reumatoide a IL-6 inhibición vía. Res artritis. El r. 19, 155
artritis. Br. J. Rheumatol 34 ( Supl. 2), 43-48 (1995). Computer Assisted Gestión temprano en la artritis reumatoide (cámara, un (2017).
135. Visser, K. & van der Heijde, D. dosificación óptima y ensayo de la estrategia de etiqueta abierta). Ana. Reuma. Dis. 66, 1443-1449 173. Studenic, P., Smolen, J. S. & Aletaha, D. cuasiaccidentes
vía de administración de metotrexato en la artritis reumatoide: una (2007). de ACR / EULAR criterios de remisión: efectos de la evaluación global del
revisión sistemática de la literatura. 152. Klarenbeek, N. B. et al. El impacto de cuatro dinámico, paciente en las definiciones de Boole y basados ​en índices. Ana. Reuma.
Ana. Reuma. Dis. 68, 1094-1099 (2009). estrategias de tratamiento dirigido a objetivos sobre los resultados a 5 años de Dis. 71, 1702-1705 (2012).
136. van Ede, A. E. et al. Efecto del ácido fólico o folínico 174. Aletaha, D., Martínez-Avila, J., Kvien, T. K.
los pacientes con artritis reumatoide en el estudio Best. Ana. Reuma. Dis. 70, 1039-1046
suplementación sobre la toxicidad y la eficacia del metotrexato en la artritis (2011). Y Smolen, J. S. Definición de la respuesta al tratamiento en la artritis
reumatoide: un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, placebo 153. Smolen, J. S. et al. recomendaciones EULAR para el reumatoide basado en el simplificada y el índice de actividad de la
controlado estudio de cuarenta-de ocho semanas. Arthritis Rheum. 44, 1515-1524 tratamiento de la artritis reumatoide con fármacos antirreumáticos enfermedad clínica. Ana. Reuma. Dis.
(2001). modificadores de la enfermedad sintéticos y biológicos: 2016 actualización. Ana. 71, 1190-1196 (2012).
Reuma. Dis. 76, 960-977 (2017). 175. Dorner, T. et al. El paisaje cambiante de los biosimilares
Este estudio cambia el enfoque a la terapia con metotrexato, que 154. Singh, J. A. et al. 2015 American College of en reumatología. Ana. Reuma. Dis. 75, 974-982 (2016).
muestra que la sustitución de folato no reduce la eficacia pero Reumatología Guía para el Tratamiento de la Artritis
altamente mejora la tolerabilidad de metotrexato, permitiendo así Reumatoide. Res Cuidado de la artritis. 68, 176. Schneider, CK Biosimilars en reumatología: el viento
que la dosis óptima del fármaco. 1-25 (2016). de cambio. Ana. Reuma. Dis. 72, 315-318 (2013).
155. Lau, C. S. et al. tratamiento de la artritis reumatoide APLAR 177. van der Goes, M. C. et al. Vigilancia de los eventos adversos
137. Felson, D. T. et al. American College of Rheumatology recomendaciones. En t. J. Rheum. Dis. 18, 685-713 (2015). de bajo dosis terapia con glucocorticoides: recomendaciones EULAR para los
definición preliminar de la mejora en la artritis reumatoide. Arthritis ensayos clínicos y la práctica diaria.
Rheum. 38, 727-735 (1995). 156. Smolen, J. S., Aletaha, D., Grisar, J. C., Stamm, T. A. Ana. Reuma. Dis. 69, 1913-1919 (2010).
138. van der Heijde, D. M. et al. Validez de las variables individuales Y Sharp, J. T. Estimación de un valor numérico para la discapacidad física 178. Verschueren, P. et al. Metotrexato en combinación
y índices compuestos para medir la actividad de la enfermedad en la relacionados con daño articular en ensayos clínicos de artritis reumatoide. Ana. con otros DMARDs no es superior a metotrexato solo para la inducción de la
artritis reumatoide. Ana. Reuma. Dis. 51, Reuma. Dis. 69, remisión con moderada a alta de glucocorticoides dosis de puente en la artritis
177-181 (1992). 1058-1064 (2010). reumatoide temprana después de 16 semanas de tratamiento: el ensayo
En este artículo se presenta la primera definición de una medida 157. Aletaha, D., Smolen, J. y Ward, M. M. Medición CARERA.
continua de actividad de la enfermedad; su derivado, DAS28, se hizo función en la artritis reumatoide: la identificación de componentes Ana. Reuma. Dis. 74, 27-34 (2015).
más ampliamente utilizado debido a que es menos tiempo para evaluar reversibles e irreversibles. Arthritis Rheum. 54, 179. de Jong, P. H. et al. comparación aleatoria de inicial
y simplificación adicional de las medidas compuestas fueron 2784-2792 (2006). terapia DMARD triple con la monoterapia con metotrexato en combinación
desarrollados con el CDAI y SDAI. 158. Aletaha, D., Alasti, F. & Smolen, J. S. Optimización con la terapia con glucocorticoides puente de dosis baja; datos a 1 año del
de un enfoque de tratar al objetivo en la artritis reumatoide: estrategias para el ensayo Treach. Ana. Reuma. Dis. 73, 1331-1339 (2014).
139. Smolen, J. S. et al. Un índice de actividad de la enfermedad simplificado punto de tiempo de 3 meses. Ana. Reuma. Dis.
para la artritis reumatoide para su uso en la práctica clínica. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-208324 180. Nam, J. L. et al. la inducción de la remisión comparando
Reumatología 42, 244-257 (2003). (2015). infliximab y dosis altas de esteroides por vía intravenosa, seguido de tratar
140. van der Heide, A. et al. La eficacia de los principios 159. Haraoui, B. et al. El tratamiento de la artritis reumatoide a para objetivo: un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado en nueva
tratamiento con “segunda línea” fármacos antirreumáticos. Un ensayo objetivo: un estudio médico canadiense. J. Rheumatol. 39, aparición,, artritis reumatoide sin tratamiento previo (el estudio IDEA). Ana.
controlado aleatorizado. Ana. Interno. Medicina. 124, 949-953 (2012). Reuma. Dis. 73, 75-85 (2014).
699-707 (1996). 160. Pascual-Ramos, V., Contreras-Yanez, I., Villa, A. R.,
Este es uno de los primeros estudios que revelan la importancia de Cabiedes, J. & Rull-Gabayet, M. Medicación la persistencia de más de 2 Este es un importante estudio que muestra que el metotrexato
la implementación temprana de la terapia DMARD y por lo tanto la años de seguimiento en una cohorte de pacientes con artritis reumatoide además de glucocorticoides no es inferior a metotrexato más
inadecuación del enfoque de la pirámide, aunque los pacientes temprana: factores asociados y la relación con actividad de la enfermedad y anti-TNF en la AR temprana, desmintiendo así el uso de agentes
todavía tenían relativamente larga enfermedad. con discapacidad. Res artritis. El r. 11, R26 (2009). biológicos antes de metotrexato.

Nature Reviews | IMPRIMADORES ENFERMEDAD VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 21

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

181. LaRochelle, G. E. Jr, LaRochelle, A. G., Ratner, R. E. metotrexato o metotrexato solo: el ensayo controlado aleatorio 218. Strand, V. et al. El uso de “spydergrams” para presentar
Y Borenstein, D. G. Recuperación del eje hipotálamo-pituitaria-adrenal OPTIMA. Lanceta 383, 321-332 (2014). e interpretar SF-36 salud de la calidad de vida de los datos a través de las
(HPA) en pacientes con enfermedades reumáticas que reciben prednisona enfermedades reumáticas. Ana. Reuma. Dis. 68,
en dosis bajas. A.m. J. Med. 199. Kavanaugh, A. et al. los resultados de las pruebas de tratar a-objetivo 1800-1804 (2009).
95, 258-264 (1993). con la monoterapia inicial metotrexato en comparación con el inhibidor 219. Matcham, F. et al. El impacto de las reumatoide
182. Pincus, T., Sokka, T., Castrejon, I. y Cutolo, M. inicial del factor de necrosis tumoral (adalimumab) más metotrexato en la artritis en la calidad de vida evaluada utilizando el SF-36: una revisión
Disminución de la media dosis de prednisona inicial de la artritis reumatoide temprana. Ana. Reuma. Dis. https://doi.org/10.1136/ sistemática y meta-análisis. Semin. Arthritis Rheum. 44, 123-130 (2014).
10.03 a 03.06 mg / día para tratar la artritis reumatoide entre 1980 y annrheumdis-2017-211871 (2017).
2004 en un entorno clínico, la eficacia a largo plazo de las dosis de 220. Hewlett, S. et al. percepciones de los pacientes
menos de 5 mg / día. 200. Kavanaugh, A. et al. Clínica, funcional y la fatiga en la artritis reumatoide: abrumadora,
Res Cuidado de la artritis. sesenta y cinco, 729-736 (2013). consecuencias radiográficos de la consecución de actividad de la incontrolable, ignorado. Arthritis Rheum. 53,
183. del Rincón, I., Battafarano, D. F., Restrepo, J. F., enfermedad bajo estable y remisión con adalimumab más metotrexato o 697-702 (2005).
Erikson, J. M. & Escalante, los umbrales de dosis de glucocorticoides A. metotrexato solo en la artritis reumatoide temprana: 26 semanas 221. la calidad relacionada con la salud oeste, E. & Jonsson, S. W.
asociados con cualquier causa y la mortalidad cardiovascular en la resultados del estudio OPTIMA aleatorizado y controlado. Ana. Reuma. de la vida en la artritis reumatoide en el norte de Suecia: una comparación
artritis reumatoide. Dis. 72, 64-71 (2013). entre pacientes con AR temprana, los pacientes con enfermedad de
Artritis Rheumatol. 66, 264-272 (2014). mediano plazo y los controles, utilizando SF-36. Clin. Rheumatol 24, 117-122
184. Smolen, J. S. et al. Los predictores de daño articular en 201. Quinn, M. A. et al. tratamiento muy temprano con (2005).
los pacientes con artritis reumatoide temprana tratados con altas dosis infliximab además de metotrexato en temprano, pronóstico artritis 222. Buitinga, L. Valoración de la calidad de vida en reumatoide
de metotrexato sin o con infliximab concomitante. Los resultados del reumatoide pobres- reduce resonancia evidencia de formación de artritis. Tesis, Univ. Twente (2012).
ensayo ASPIRE. imágenes magnético de la sinovitis y daños, con beneficio sostenido 223. Abu al Fadl, E. M., Ismail, M. A., Thabit, M.
Arthritis Rheum. 54, 702-710 (2006). después de la retirada infliximab: resultados de un doce meses Y El-Serogy, Y. Evaluación de la calidad relacionada con la salud de la vida,
185. Kiely, P., Walsh, D., Williams, R. & Young, A. aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Arthritis Rheum. 52, 27-35 la ansiedad y la depresión en pacientes con artritis reumatoide temprana. Rheumatol
Resultado en pacientes con artritis reumatoide con terapia convencional (2005). egipcio. 36, 51-56 (2014).
seguido para la enfermedad moderada red actividad principios del RA
(ERAN). Reumatología 202. Stamm, T. et al. La inducción de la remisión sostenida 224. Murillo, Y. A., Almagro, R. M., Campos-González, I. D.
50, 926-931 (2011). en la artritis inflamatoria ealry con la combinación de infliximab más Y Cardiel, relacionados con la calidad M. H. Salud de la vida en la artritis
186. van der Lubbe, P. A., Dijkmans, B. S., Markusse, H., metotrexato, metotrexato solo o placebo: la DINORA ensayo reumatoide, la osteoartritis, diabetes mellitus, enfermedad renal en etapa
Nassander, U. y Breedveld, F. C. un estudio aleatorizado, doble ciego, [resumen]. Ana. Reuma. Dis. 76 ( Supl. 2), 560 (2017). terminal y sujetos geriátricos.
controlado con placebo de la terapia de anticuerpo monoclonal CD4 en la Rheumatol. Clin. 11, 68-72 (2017).
artritis reumatoide temprana [resumen]. Arthritis Rheum. 38, 1097-1106 203. Emery, P. et al. Rituximab frente a un TNF alternativa 225. Shokri, A., Mottaghi, P. & Qolipour, K. Calidad de vida
(1995). inhibidores en pacientes con artritis reumatoide que no responden y sus predictivos entre iraníes pacientes con artritis reumatoide:
187. Blanco, F. J. et al. Secukinumab en reumatoide activa a un único inhibidor de TNF anterior: SWITCH-RA, un estudio una revisión sistemática. J. Res Salud. 6, e24636 (2015).
artritis: a III aleatorizado, doble ciego de fase, comparator- activo observacional efectividad comparativa global. Ana. Reuma. Dis. 74, 979-984
y el estudio controlado con placebo. (2015). 226. Kwan, Y. H., Koh, E. T., Leong, K. P. & Wee, H. L.
Artritis Rheumatol. 69, 1144-1153 (2017). Asociación entre la impotencia, la incapacidad y la actividad de la
188. Bonelli, M. et al. Abatacept tratamiento (CTLA-4Ig) 204. Holloway, K. & van Dijk, L. El Mundial de Medicamentos enfermedad con la salud de la calidad de vida de los pacientes con
reduce la capacidad migratoria de los monocitos en pacientes con Situación 2011, uso racional de medicamentos 3ª edición (Organzization artritis reumatoide en una población multiétnica de Asia. Rheumatol. En
artritis reumatoide. Arthritis Rheum. Mundial de la Salud, Ginebra, 2011). t. 34, 1085-1093 (2014).
sesenta y cinco, 599-607 (2013). 205. Jorgensen, K. K. et al. El cambio de originador
189. Buch, M. H. et al. declaración de consenso actualizada infliximab a biosimilar CT-P13 en comparación con el tratamiento 227. Scott, I. C., Ibrahim, F., Lewis, C. M., Scott, D. L.
en el uso de rituximab en pacientes con artritis reumatoide. Ana. mantenido con el emisor infliximab (NI-SWITCH): 52 semanas, Y Strand, V. Impacto de tratamiento intensivo y la remisión en la calidad
Reuma. Dis. 70, 909-920 (2011). aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad. Lanceta 389, 2304-2316 relacionada con la salud de la vida en la artritis reumatoide temprana y
190. Nam, J. L. et al. Eficacia de disease- biológica (2017). establecida. RMD abierto 2,
fármacos antirreumáticos modificadores: una revisión sistemática de la 206. Kay, J. et al. recomendaciones basadas en el consenso e000270 (2016).
literatura informar a la actualización 2016 de las recomendaciones EULAR para el uso de biosimilares para tratar enfermedades 228. Gerhold, K. et al. salud de la calidad de vida en
para el tratamiento de la artritis reumatoide. Ana. Reuma. Dis. 76, 1113-1136 reumatológicas. Ana. Reuma. Dis. https://doi.org/10.1136/ pacientes con larga data artritis reumatoide en la era de biológicos:
(2017). annrheumdis-2017-211937 (2017). los datos de los productos biológicos alemanas registran conejo. Reumatología
191. Chatzidionysiou, K. et al. La eficacia de los glucocorticoides, 207. gastrointestinal inducida por NSAID Scheiman, JM 54, 1858-1866 (2015).
convencional y específica disease- sintético fármacos antirreumáticos lesiones: una actualización enfocada para los médicos. J. Clin.
modificadores de: una revisión sistemática de la literatura informar a la Gastroenterol. 50, 5-10 (2016). 229. Strand, V. & Singh, J. en El tratamiento de Targeted
actualización 2016 de las recomendaciones EULAR para el tratamiento de 208. Nissen, S. E. et al. La seguridad cardiovascular de celecoxib, las enfermedades reumáticas 1ª ed (ed. Weisman, M.) (Elsevier,
la artritis reumatoide. Ana. Reuma. Dis. 76, 1102-1107 (2017). naproxeno o ibuprofeno para la artritis. N. Engl. J. Med. Filadelfia, PA, 2009).
375, 2519-2529 (2016). 230. Strand, V. & Singh, J. A. agentes biológicos más nuevos
192. Fleischmann, R. et al. Baricitinib, metotrexato o 209. Strehl, C. et al. condiciones de definir dónde largo plazo en la artritis reumatoide: impacto en la salud de la calidad de vida y
combinación en pacientes con artritis reumatoide y no o el tratamiento de tratamiento con glucocorticoides tiene un nivel aceptablemente bajo de efectos la productividad. drogas 70, 121-145 (2010).
medicamentos limitada antes de modificador de la enfermedad antirreumático. Artritis adversos para facilitar la aplicación de las recomendaciones existentes: los
Rheumatol. 69, 506-517 (2017). puntos de vista de un grupo de trabajo EULAR. Ana. Reuma. Dis. 75, 952-957 231. Chen, J. S., Makovey, J., Lassere, M., Buchbinder, R.
(2016). Y marzo, L. M. efectividad comparativa de tumores fármacos anti-factor de
193. Fleischmann, R. et al. Eficacia y seguridad de tofacitinib 210. Burmester, G. R. et al. Adalimumab seguridad a largo plazo: necrosis en la calidad relacionada con la salud de la vida entre los pacientes
monoterapia, tofacitinib con metotrexato, y adalimumab con infecciones, respuesta a la vacunación y los resultados del con artritis inflamatoria.
metotrexato en pacientes con artritis reumatoide (Estrategia embarazo en pacientes con artritis reumatoide. Res Cuidado de la artritis. 66, 464-472 (2014).
ORAL): una fase 3b / 4, de doble ciego, de cabeza a cabeza, Ana. Reuma. Dis. 76, 414-417 (2017). 232. Strand, V. & Khanna, D. El impacto de reumatoide
aleatorizado y controlado. Lanceta 390, 457-468 (2017). 211. DRFZ. CONEJO puntuación de riesgo de infecciones. CONEJO http: // la artritis y el tratamiento de los pacientes vidas. Clin. Exp.
www.biologika-register.de/en/home/risk-score/ (2017). Rheumatol. 28 ( Supl. 59), S32-S40 (2010).
194. Weinblatt, M. E. et al. Cabeza a cabeza comparación 212. Strangfeld, A. et al. Riesgo de incidente o recurrente 233. Strand, V. et al. Es bueno sentirse mejor pero es mejor
de abatacept subcutánea frente a adalimumab para la artritis tumores malignos entre los pacientes con artritis reumatoide expuestos para sentirse bien y aún mejor para sentirse bien tan pronto como sea posible
reumatoide: resultados de una fase IIIb, estudio multinacional, a terapia biológica en los productos biológicos alemanas registran durante el mayor tiempo posible. Los criterios de respuesta y la importancia del
prospectivo, aleatorizado. conejo. Res artritis. El r. 12, cambio en OMERACT 10.
Arthritis Rheum. sesenta y cinco, 28-38 (2013). R5 (2010). J. Rheumatol. 38, 1720-1727 (2011).
195. Porter, D. et al. la inhibición del factor de necrosis tumoral 213. Burmester, G. R., Panaccione, R., Gordon, K. B., 234. Wolfe, F., Michaud, K. & Strand, V. La ampliación de la
frente a rituximab para pacientes con artritis reumatoide que requieren McIlraith, M. J. & Lacerda, A. P. Adalimumab: seguridad a largo plazo definición de las diferencias clínicas: a partir de las diferencias
tratamiento biológico (ORBIT): una etiqueta abierta, aleatorizado y controlado, en 23 458 pacientes de los ensayos globales clínicos en artritis clínicamente importantes mínimamente a las diferencias muy
de no inferioridad, el juicio. reumatoide, artritis idiopática juvenil, espondilitis anquilosante, artritis importantes. Los análisis en 8931 pacientes con artritis reumatoide. J.
Lanceta 388, 239-247 (2016). psoriásica, psoriasis y enfermedad de Crohn. Ana. Reuma. Dis. 72, Rheumatol. 32, 583-589 (2005).
196. Smolen, J. S. et al. Cabeza a cabeza comparación de
certolizumab pegol en comparación con adalimumab en la artritis reumatoide: la 517-524 (2013). 235. Kosinsk, M., Zhao, S. Z., Dedhiya, S., Osterhaus, J. T.
eficacia de 2 años y los resultados del estudio de seguridad EXXELERATE 214. Strangfeld, A. et al. Riesgo para intestinal inferior Y Ware, J. E. Jr. determinar los cambios mínimamente importantes en genérica y
aleatorizado. Lanceta 388, perforaciones en pacientes con artritis reumatoide tratados con específica de la enfermedad con la salud relacionados con la calidad de los
2763-2774 (2016). tocilizumab en comparación con el tratamiento con otros DMARDs cuestionarios de vida en los ensayos clínicos de la artritis reumatoide. Arthritis
197. Taylor, P. C. et al. Baricitinib versus placebo o sintéticos biológicos o convencional. Rheum. 43,
adalimumab en la artritis reumatoide. N. Engl. J. Med. Ana. Reuma. Dis. 76, 504-510 (2017). 1478-1487 (2000).
376, 652-662 (2017). 215. Molloy, E. S., Calabrese, C. M. & Calabrese, L. H. 236. Ward, M. M., Guthrie, L. C. & Alba, M. I. Clínicamente
Este es el primer estudio para mostrar cualquier fármaco ser superior a un El riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva en la era cambios importantes en la forma de 36 escalas corta encuesta de salud para su
anticuerpo anti-TNF en la AR, aquí usando baricitinib, una (pequeña biológica: la prevención y la gestión. uso en ensayos clínicos de artritis reumatoide: el impacto de la baja respuesta. Res
molécula) DMARD oral que inhibe la JNK1 y JNK2 (para aprender más sobre Reuma. Dis. Clin. North Am. 43, 95-109 (2017). Cuidado de la artritis.
las implicaciones clínicas de estos datos, más estudios Se necesitan). 216. Winthrop, KL El perfil de seguridad emergente de JAK 66, 1783-1789 (2014).
inhibidores en la enfermedad reumática. Nat. Rev. Rheumatol 237. Gossec, L. et al. Finalización y validación de
13, 234-243 (2017). el impacto de la artritis reumatoide de puntuación de la enfermedad, una
198. Smolen, J. S. et al. Ajuste de la terapia en 217. Kubo, S., Nakayamada, S. & Tanaka, Y. Baricitinib para medida compuesta derivado del paciente de impacto de la artritis reumatoide:
artritis reumatoide sobre la base de los logros de la actividad estable el tratamiento de artritis reumatoide. Experto Rev. Clin. Immunol. 12, 911-919 una iniciativa EULAR. Ana. Reuma. Dis. 70, 935-942 (2011).
bajo enfermedad con adalimumab plus (2016).

22 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | VOLUMEN 4 www.nature.com/nrdp

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.
PR IMER

238. Dougados, M. et al. La definición de los valores de corte para la enfermedad 250. Puchner, R. et al. La eficacia y el resultado del rápido Contribuciones de autor
estados de actividad y de mejora de las puntuaciones para el paciente informó Acceso Reumatología Consulta: un estudio piloto de cohorte basado Introducción (JSS); Epidemiología (KY y AB); Mecanismos / fisiopatología
de los resultados: el ejemplo de la artritis reumatoide impacto de la enfermedad en la oficina. J. Rheumatol. 43, 1130-1135 (2016). (IBM y GSF); Diagnóstico, detección y prevención (DA y el DHS); Gestión
(RAID). Res artritis. El r. (JSS, PE y GRB); Calidad de vida (VS y AK); Expectativas (JSS e IBM);
14, R129 (2012). 251. Smolen, J. S. & Aletaha, artritis reumatoide D. Descripción general del Primer (JSS).
239. Pincus, T., Richardson, B., Strand, V. & Bergman, M. J. La terapia reevaluación: estrategias, oportunidades y desafíos. Nat.
eficacias relativas de las 7 de la artritis reumatoide conjunto básico de datos Rev. Rheumatol. 11, 276-289 (2015).
de medidas para distinguir activa de los tratamientos de control en 9 Conflicto de intereses
comparaciones de los ensayos clínicos de 5 agentes. Clin. Exp. Rheumatol. 32 252. Deane, K. D. et al. Identificación de diagnosticar JSS ha recibido el apoyo de la subvención y / o proporcionado asesoramiento
( Supl. 85), 47-54 (2014). artritis inflamatoria en una pantalla de feria de la salud de la experto para Abbvie, Amgen, AstraZeneca, BMS, Boehringer Ingelheim,
comunidad. Arthritis Rheum. 61, 1642-1649 (2009). Celgene, Celltrion, Gilead, Glaxo, ILTOO, Janssen, Lilly, Pfizer, MSD, Roche,
240. Taylor, P. C., Moore, A., Vasilescu, R., Alvir, J. 253. Sparks, J. A. et al. Estimador de Riesgo personalizado para Samsung, Novartis- Sandoz y UCB. DA sirvió como consultor y / o
Y Tarallo, M. Una revisión estructurada de la literatura de la carga de la La artritis reumatoide (AR-PRE) Estudio familiar: justificación y el diseño de representante de Abbvie, AstraZeneca, BMS, Janssen, Medac, MSD, Pfizer,
enfermedad y las necesidades no satisfechas en los pacientes con artritis un ensayo controlado aleatorio evaluar la educación riesgo de artritis Roche y UCB y recibió el apoyo de subvención BMS.
reumatoide: una perspectiva actual. reumatoide a primera familiares en primer grado. Contemp. Clin. ensayos 39,
Rheumatol. En t. 36, 685-695 (2016). 145-157 (2014). AB recibió subvenciones, cuotas de los altavoces y / u honorarios de
241. Franke, L. C., Ament, A. J., van de Laar, M. A., consultoría de Pfizer, Eli Lilly, Janssen, Celgene, Roche-Chugai y Boehringer
Boonen, A. & Severens, J. L. Costo de la enfermedad de la artritis 254. Sparks, J. A. et al. Divulgación de la personalizada Ingelheim. GRB recibido honorarios por consultoría y conferencias de Abbvie,
reumatoide y espondilitis anquilosante. Clin. Exp. Rheumatol. 27 ( Supl. 55), el riesgo de artritis reumatoide mediante la genética, los biomarcadores y factores BMS, MSD, Pfizer, Roche y UCB. PE ha llevado a cabo ensayos clínicos y
S118-S123 (2009). de estilo de vida para motivar a las mejoras de comportamiento en salud: un proporcionado asesoramiento experto para Pfizer, MSD, Abbvie, BMS, UCB,
242. Lundkvist, J., Kastäng, F. & Kobelt, G. La carga de la ensayo controlado aleatorio. Res Cuidado de la artritis. https://doi.org/10.1002/acr.23411 Roche, Novartis, Samsung, Sandoz y Eli Lilly. GSF ha recibido subvenciones
la artritis reumatoide y el acceso al tratamiento: carga para la salud y (2017). de Janssen y Gilead. AK ha servido como consultor y / o realizado
los costos. EUR. J. Econ Salud. 8 ( Supl. 2), S49-S60 (2008). 255. van Dongen, H. et al. Eficacia del metotrexato investigación clínica para Abbvie, Amgen, Celgene, Janssen, Novartis y UCB.
tratamiento en pacientes con artritis reumatoide probable: un IBM ha recibido subvenciones, cuotas de los altavoces y / u honorarios de
243. ter Wee, M. M., Lems, W. F., Usan, H., Gulpen, A. ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Arthritis consultoría de BMS, Abbvie, Pfizer, Eli Lilly, GSK, Janssen, Novartis,
Y Boonen, A. El efecto de los agentes biológicos en la participación en el Rheum. 56, 1424-1432 (2007). Celgene, Roche-Chugai, UCB y Boehringer Ingelheim.
trabajo en pacientes con artritis reumatoide: una revisión sistemática. Ana.
Reuma. Dis. 71, 161-171 (2012). 256. Gerlag, D. M. et al. Una sola infusión de rituximab
retrasa la aparición de la artritis en los sujetos con alto riesgo de DHS sirve en papeles pendientes de pago en un ensayo clínico patrocinado por
244. Bansback, N. et al. La terapia triple frente a la terapia biológica desarrollar AR [resumen]. Artritis Rheumatol. Pfizer. VS se ha desempeñado como consultor de Abbvie, Amgen, AstraZeneca,
para la artritis reumatoide activa: un análisis de coste-eficacia. Ana. 68  (Suppl 10), 3028 (2016). Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Celltrion, Genentech / Roche, GSK, Janssen,
Interno. Medicina. 167, 8-16 (2017). 257. Emery, P. et al. Impacto de la coestimulación de las células T Lilly, Merck, Novartis, Pfizer, Regeneron, Samsung, Sanofi y UCB y es una
245. Dorner, T. et al. El papel de los biosimilares en el modulación en pacientes con artritis inflamatoria indiferenciada o fundación miembro de la ejecutiva de OMERACT (medidas de resultado en
tratamiento de enfermedades reumáticas. Ana. Reuma. Dis. artritis reumatoide muy temprana: un estudio clínico y de imagen Reumatología; 1992 hasta el presente), una organización que desarrolla y valida
72, 322-328 (2013). de abatacept (el ensayo AJUSTAR). Ana. Reuma. Dis. 69, 510-516 medidas de resultado en reumatología ensayos controlados aleatorios y estudios
246. Smolen, J. S., van der Heijde, D., Machold, K. P., (2010). observacionales longitudinales y recibe fondos condiciones de competencia de 36
Aletaha, D. & Landewe, R. Propuesta de una nueva nomenclatura de los patrocinadores.
fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Ana. Reuma. 258. Arnett, F. C. et al. La American Rheumatism
Dis. 73, 3-5 (2014). Asociación 1987 revisado criterios para la clasificación de la artritis KY recibido honorarios por consultoría y conferencias de Abbvie, AYUMI,
247. Su, M. & Kavanaugh, A. Análisis crítico de reumatoide. Arthritis Rheum. 31, 315-324 (1988). BMS, Chugai, Eisai, Janssen, Ono, Pfizer, Tanabe-Mitsubishi y UCB.
herramientas económicas y medición económica aplican a la artritis
reumatoide. Clin. Exp. Rheumatol 259. Biblioteca Nacional de Medicina. ClinicalTrials.gov
30  (Supl. 73), S107-S111 (2012). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02603146 Nota del editor
248. Smolen, J. S. & Steiner, G. Estrategias terapéuticas (2017). Springer Naturaleza se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en
para la artritis reumatoide. Nat. Rev. Drug Discov. 2, 260. Braun, J. & Rau, R. Una actualización de metotrexato. los mapas publicados y afiliaciones institucionales.
473-488 (2003). Curr. Opin. Rheumatol. 21, 216-223 (2009).
249. Gartner, M. et al. reumatología acceso inmediato 261. Keen, H. I., Conaghan, P. G. & Tett, S. E. Seguridad Cómo citar este artículo
clínica: la eficiencia y los resultados. Ana. Reuma. Dis. 71, Evaluación de la leflunomida en la artritis reumatoide. Smolen, JS et al. Artritis Reumatoide. Nat. Rev. Dis. cebadores 4, 18001
363-368 (2012). Expert Opin. Saf drogas. 12, 581-588 (2013). (2018).

Nature Reviews | IMPRIMADORES ENFERMEDAD VOLUMEN 4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 18001 | 23

© 2018 Macmillan Publishers Limited, parte de Springer Naturaleza. Todos los derechos reservados.