Anda di halaman 1dari 13

Metfromin dan Steroidogenesis

Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) merupakan penyakit endokrin paling umum yang
terjadi pada wanita di usia reproduktif. PCOS dikarakteristik oleh adanya hiperandrogen dan
sering dikaitkan dengan obesitas dan oligominorea. Ovarium pada wanita dengan PCOS
berukuran lebih besar dan mengandung banyak folikel subkapsular. Sel teka juga akan
meningkatkan sekresi androgen. Wanita dengan kondisi tersebut seringkali memiliki resistensi
terhadap insulin yang berkaitan dengan kondusi anovulasi. Kompensasi hiperinsulinemia nanti
akan menstimulasi produksi androgen.

Dahulu terapi yang digunakan untuk penderita PCOS bersifat simptomatis saja akan
tetapi semakin lama terapi yang diberikan sudah berkembang hingga pengobatan faktor risiko
PCOS. Terapi utama diawali dengan pengaturan pola makan. Beberapa kondisi diperlukan terapi
tambahan berupa insulin’s sensitizers dengan penggunaan metformin. Beberap penelitian terkait
metformin pada penderita PCOS memberikan efek signifikan terhadap kembalinya siklus
menstruasi regular dan pengurangan tingkat insulin dan androgen. Metfromin memiliki efek
langsung terhadap proses steroidogenesis.

Efek langsung metformin pada steroidogenesis dalam suatu penelitian dapat dilihat dari
sel granulosa dan sel teka. Efek inhibisi progesterone pada sel granulosa mengeindikasikan
bahwa metformin memeliki efek “upstream” terhadap3BHSD pada jalur enzim steroid.
Metfromin juga memiliki efek pada p450c17. Adanya inhibisi aromatase juga menunjukkan jalur
kerja lain dari metformin pada proses steroidogenesis.

Efek terapi metformin pada wanita dengan PCOS bervariasi. Menurut hasil laporan, efek
utama metformin yaitu dengan menurunkan androgen. Efek lainnya yaitu memperbaiki
sensitisasi insulin sehingga sirkulasi basal dan tingkat stimulasi insulin dapat lebih rendah. Efek
utama metformin pada androgen berupa penurunan jumlah insulin untuk menstimulasi produksi
sel teka. Metfromin memiliki efek langsung pada p450c17 pada sel teka. Stimulasi fungsi
ovarium dengan hCG menunjukkan penurunan 17-A hydroxyprogesteron (17-OHP) pada pasien
dengan terapi metformin.
Paparan Rahim (In Utero) dan Perkembangan Gonad

Metformin merupakan obat yang sering digunakan untuk gangguan reproduksi yang
berkaitan dengan resistensi insulin dan merupakan insulin’s sensitizer pada diabetes mellitus tipe
2. Bekerja dengan mereduksi output glukosa hepatic, peningkatan sensitivitas insulin, dan
meningkatkan uptake glukosa perifer sehingga menurunkan konsentrasi glukosa tanpa risiko
hipoglikemia atau peningkatan berat badan.

Metfromin merupakan senyawa biguanid hydrofilik yang stabil dan sangat polar,
bermuatan positif dengan berat molekul yang rendah serta memiliki sifat kerja pleiotropic.
Senyawa tersebut hadir dalam jaringan otot, hepar, pakreas, adipose, hipotalamus, hipofisis dan
gonad. Sebagian besar metformin berlokasi di sitosol dan pada jaringan tertentu memiliki
konsentrasi metformin yang lebih tinggi disbanding didalam plasma. Difusi pasif metformin
kedalam sel terbatas dan transport utama menggunakan transporter kation organic seperti MATE
1 dan MATE 2.

Salah satu efek langsung metformin yang diidentifikasi yaitu untuk menghambat
aktivitas transport rantai electron pada respirasi di mitokondria dan untuk mengaktivasi
cytoplasmic protein kinase yang dikenal dengan AMP- Activated Protein Kinase (AMPK).
AMPK merupakan sensor penting untuk homeostasis energy sel dan sensitive terhadap rasio
AMP:ATP, studi lain ada yang menyatakan bahwa metformin mungkin bekerja secara
independen terhadap AMPK. Adanya defisiensi ATP akan mengaktivasi AMPK yang
menyebabkan peningkatan produksi energy termasuk katabolisme glukosa dan lipid serta
inhibisi proses konsumsi energy seperti sintesis protein, asam lemak, dan kolesterol.

Jalur metabolism tersebut digunakan oleh jaringan reproduktif yang memproduksi


hormone steroid dan hormone peptide dan tempat adanya sel proliveratif. Pemberian metformin
telah digunakan pada pasien dengan gangguan fertilitas yang terkait dengan resistensi insulin.

Metformin dan kotrol area pusat pada reproduksi. Fertilitas dikontrol oleh pusat melalui
neuron Gonadotrophin Releasing Hormone (GnRH) yang berlokasi di hipotalamus. Neuron
tersebut akan mensekresi GnRH yang menstimulasi sekresi Luteinising Hormone (LH) dan
Follicle Stimulating Hormon (FSH) oleh hipofisis. Neuron GnRH responsive terhadap beberapa
stimulasi termasuk sinyal metabolic perifer seperti glukosa dan leptin. AMPK pada otak terlibat
dalam regulasi intake makanan dan fungsi regulasi oleh hipotalamus. Beberapa sinyal anoreksi
(leptin, glukosa, insulin) menurunkan aktivitas AMPK sedangkan sinyal orexigenic (ghrelin,
neuropeptide Y) meningkatkan aktivitas AMPK yang meregulasi intake makanan. Pada otak,
metformin menghambat aktivitas AMPK pada neuron hipotalamus dan neuropeptide Y sehingga
menjelaskan efek dari “appetite suppressing nature of AMPK”.

Pada region otak yang sama, fungsi neuron terhadap kisspeptin dan GnRH juga
bergantung pada AMPK. Injeksi dua activator AMPK (Metformin dan AICAR) menurunkan
amplitudo irama sirkadian dari melatonin yang merupakan kunci regulasi pada control musim
atau siklus reproduksi. Sehingga AMPK merupakan kunci regulator neuron reproduksi yang
penting.

Wanita dengan PCOS yang diterapi menggunakan metformin akan mereduksi sekresi
LH. MEtfromin juga akan memperbaiki siklus mestruasi yang mengindikasikan restorasi axis
hipotalamus-hipofisis. Ketika diaktivasi oleh metformin, AMPK menghambat GnRH yang
menstimulasi pelepasan FSH dan LH melalui jalur yang dimediasi oleh MAPK3/1 dan
menghambat pengeluaran FSH yang ditimulasi oleh activin melalui jalur dependent SMAD 2.
Reduksi dari sekresi gonadotropin kemudian akan menyebabkan penurunan sintesis steroid pada
ovarium.

Pada laki-laki, fertilitas laki-laki dipengaruhi oleh dua poin utama yaitu nutrisi dan
metabolism energy. Pada laki-laki dengan cadangan energy yang sedikit atau dengan kondisi
obesitas akan menurunkan produksi sperma. Metformin akan menghambat kompleks 1 dari
rantai respirasi mitokondria dengan demikian menurunkan fungsi mitokondria dan respirasi
selular sehingga menyebabkan respirasi secara anaerob dan meningkatkan sekresi laktat. Laktat
merupakan substrat energy utama untuk sel germinal jantan yang diproduksi oleh sel sertoli.
Metformin akan mengaktivasi AMPK untuk menstimulasi sel sertoli dengan meningkatkan 3-
fold pada produksi laktat, Hal tersebut menunjukkan bahwa metformin melalui aktivitas AMPK
memodulasi fungsi nutrisi pada sel sertoli.

Androgen berperan penting dalam perkembangan dan fungsi sistem reproduksi serta
fungsi-fungsi biologik pria lainnya. DHT merupakan hasil metabolit testosteron yang beraksi
sebagai bentuk androgen yang lebih potent yang dibutuhkan untuk perkembangan sistem
reproduksi pria. Androgen merupakan hormon-hormon seks pria yang sangat penting dalam
perkembangan dan menjaga sistem reproduksi pria. Androgen juga berperan penting selama
trimester pertama selama kehidupan intra-uterin yang bertepatan dengan terjadinya diferensiasi
traktus genital selama virilisasi, menjaga karakteristik sekunder pria, dan inisiasi
spermatogenesis

Androgen disintesis dan disekresikan ke dalam aliran darah dan sebagian besarnya
membentuk testosteron. Setelah memasuki sel-sel targetnya, testosteron juga dimetabolisasi oleh
aromatase membentuk estradiol di dalam hipothalamus dimana penentuan mental atau seks
sosial terjadi atau ia dimetabolisasi oleh 5α-reductase menjadi 5α-DHT pada organ-organ
reproduksi pria. Produksi androgen di dalam sel-sel Leydig diregulasi melalui aksis
hipothalamus-pituitari-gonad. Hipothalamus mensekresikan pulsus gonadotropin releasing hor-
mone (GnRH) setiap 90-120 menit yang selanjutnya berikatan dengan gonadotrop di dalam
pituitari anterior dan menstimulasi pelepasan luteinizing hormone (LH) dan follicle-stimulating
hormone (FSH).

LH selanjutnya menstimulasi sel-sel Leydig untuk memproduksi androgen, yang


kemudian sebaliknya melakukan umpan balik pada pituitari untuk menghambat sekresi GnRH
dan LH. Pada pria, testosteron disintesis di dalam testis sedangkan pada wanita, testosteron
secara langsung disintesis oleh adrenal dan ovarium, atau oleh adanya konversi perifer
androstenedione. Secara irreversible, testosteron dikonversi menjadi DHT oleh NADPH-
dependent enzyme 5α reductase atau oleh aromatisasi untuk menjadi estrogen 17ß-estradiol yang
potent.
Gambar 1. Mekanisme Sintesis Androgen. Pembentukan kelompok hormon utama dari
kolesterol. Keterangan: P450scc: cholesterol side-chain celavage; 3ßHSD: 3ß-hydroxysteroid
dehydrogenase; P450c21: steroid 21 hydroxylase; P450c17α: steroid 17α hydroxylase/17,20
lyase; P450aldo: aldosterone synthase; P450c11:steroid 11 hydroxylase; 17 ßHSD: 17ß-
hydroxysteroid dehydrogenase; SRD5A1/5A2: steroid 5α-reductase type ½; P450arom:
aromatase. The backdoor pathway: di dalam kelenjar adrenal, 17α-hydroxyl
progesteronedireduksi oleh 5α-reductase, lalu 3α-reductase memberikan 5α-pregnane-3α, 17α-
diol-20 one, yang dibelah oleh aktivitas 17, 20 lyase dari CYP17A1 menjadi androsterone.
Selainandrosterone perifer direduksi oleh 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase yang
menghasilkan 5α-androstane-3α, 17ß-diol, dan selanjutnya dimetabolis oleh enzim-enzim 3α-
hydroxysteroid dehydrogenase, misalnya 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase-6) untuk
membentuk DHT tanpa membutuhkan testosteron atau androstenedione sebagai perantara

Tingkat mRNA dari transporter glukosa GLUT 1 dan laktat dehydrogenase LDH yang
mengkatalis konversi dari piruvat menjadi laktat cenderung meningkat. Terapi sperma
menggunakan activator AMPK alami yaitu resveratrol akan menurunkan kerusakan lipid dan
lipid peroxidasi. Pada laki-laki dengan diabetes, pemberian metformin dalam penilitian
menggunakan media cryopreservation menginduksi perbaikan terhadap tingkat fertilisasi dan
menurunkan proporsi embrio yang abnormal setelah fertilisasi secsra in vitro.

Insulin resisten pada kehamilan dan manajemen dari reproduksi dan kehamilan. PCOS
mempengaruhi 5% hingga 10% wanita pada usia reproduksi dan merupakan penyebab umum
infertilitas (75% kasus infetilitas akibat anovulasi) yang berhubungan dengan anovulasi,
hiperandrogenisme, dan gangguan metabolic. Clomiphen sitrate merupakan inhibitor reseptor
estrogen yang digunakan untuk mengembalikan ovulasi dan menginisiasi perkembangan folikel
dengan cara menurunkan efek feedback negative dari estrogen pada hipotalamus. Metformin
biasanya diresepkan untuk terapi pada diabetes mellitus tipe 2 yang diberikan untuk property
insulin sensitizer dan untuk memfasilitasis penurunan tingkat sirkulasi androgen. Pada
pemberian metformin untuk pasien yang menggunakan clomiphene sitrat, metformin dapat
meningkatkan efektivitas kerja clomiphene.

AMPK terdapat pada seluruh kompartemen sel ovarium. AMPK fosforilasi menurun
pada sel granulosa saat foliculogenesis akhir yang menunjukkan peran dari kinase saat periode
pre ovulatory. Beberapa kerja metformin yaitu pada steroidogenesis pada sel granulosa dan
maturasi oosit. Pada remaja wanita dengan pubertas preekok, pemberian metformin da[at
menurunkan kadar androgen yang berlebih.

Penurunan sintesis progesterone pada pemberian metformin hanya terjadi mengikuti


stimulasi se dengan FSH, IGF-1 atau keduanya. Metformin memberikan efek pada ekspresi gen
dari protein yang terlibat dalam produksi steroid (CYP11A1, 3BHSD, Aromatase) dan juga
tingkat aktivitas protein pada granulosa sel bovine. Pada percobaan menggunakan sel granulosa
tikus, metformin dapat menurunkan estradiol dan progesterone dalam 3 jam. Pada manusia,
metformin dapat menstimulasi produksi laktat in vitro oleh sel granulosa. Sebagai tambahan,
metformin memiliki korelasi dengan peningkatan aktivitas AMPK dan inhibisi proliferasi yang
diinduksi oleh stimulasi insulin.

Metformin menurunkan sintesis androgen melalui aktivasi AMPK dan mereduksi


proliferasi sel teka. Sebagai akibatnya, sedikit aromatisasi androgen yang tersedia untuk sel
granulosa memproduksi estradiol. Padas el granulosa AMPK terlibat dalam sintesis luteal dari
progesterone. Sebagai tambahan, adipokines yang merupakan sitokin utama yang dihasilkan
oleh jaringan adiposa dan juga oleh gonad dapat memodifikasi produksi steroid.

Mekanisme lain metformin adalah keterlibatannya dalam maturasi oosit. Metfromin


memblok proses meiotic ke tahap vesikel germinal. Pada oosit bovine, berhentinya meiotic
berkaitan dengan peningkatan aktivitas AMPK, penurunan fosforilasi MAPK3/1 pada oosit dan
sel cumulus, serta latensi dua faktor kunci RPS6 dan EEF2 yang terlibat dalam sintesis protein
pada oosit.

Metformin pada wanita dengan diabetes gestasional tidak ditemukan pada saat maturasi
oosit terminal, konsepsi, dan perkembangan awal embrio di dalam uterus saat paparan pada
trimester 2 dan 3. Plasenta memerankan peran utama pada transfer obat antara ibu dan janin
serta metformin dapat secara langsung mempengaruhi fisiologi fetal dan perkembangan
embryonic karena mampu melewati plasenta. Metformin saat ini termasuk obat kategori B untuk
digunakan dalam kehamilan yang berarti pada studi reproduksi hewan tidak berhasil
mendemonstrasikan adanya risiko terhadap fetus. Metformin telah dideteksi pada darah tali
pusat memiliki tingkat yang sama bada pembuluh darah ibu.

Data terbaru yang ada telah diobservasi bahwa penggunaan sensitizer insulin dan
metformin saat 12 minggu awal kehamilan atau lebih menurunkan risiko berkembangnya
gestasional diabetes dan tidak mempengaruhi kesehatan bayi serta tidak memiliki komplikasi
obstetric ataupun anomaly kongenital. Terapi metformin yang sesuai saat gestasional diabetes
dapat menurunkan morbiditas maternal dan fetal, abnormalitas congenital, hipoglikemia
neonates, makrosomia dan kematian fetal. Metformin yang dikonsumsi saat trimester pertama
kehamilan tidak menimbukan efek teratogenik. Bayi dari ibu dengan diabetes yang terpapar
metformin secara in utero dapat mengalami penurunan resistensi insulin yang dapat sangat
bermanfaat pada distribusi jaringan adipose.

Ketika ibu dengan diabetes gestasional diberikan metformin, metformin yang dipaparkan
pada anak-anak memiliki ukuran lemak subkutan yang lebih besar akan tetapi secara
keseluruhan lemak tubuh akan sama setelah 2 tahun kelahiran. Selain itu paparan metformin
berakibat menurunkan faktor predisposisi terhadap resistensi insulin. Secara keseluruhan
metformin tidak meningkatkan risiko komplikasi neonatal dan mungkin bertanggungjawab
untuk menurunkan hipoglikemi pada neonatal. Berdasarkan studi yang konsisten, metformin
merupakan obat yang aman dengan efek samping terhadap maternal ataupun neonatal yang tidak
signifikan bahkan metformin meningkatkan outcome pada neonatal jika dibandingkan dnegan
pemberian insulin untuk terapi diabetes gestasional.

Metformin juga diteliti pada pemberian di awal kehamilan karena diperkirakan dapat
menurunkan kejadian keguguran. Tanda morfologi pertama dari differensiasi testicular adalah
maturasi sel sertoli yang nantinya akan terjadi pembentukan testicular kord. Saat perkembangan
testis pada fetal terjadi dua mekanisme utama yaitu gametogenesis dan steroidogenesis.
Permulaan produksi testosterone merupakan hal yang penting karena berkaitan dengan
maskulinisasi. Pada trimester pertama kehamilan merupakan jendela dimana gonad sensitive
terhadap bahan eksogen pada saat tahap pertama differensiasi gonad. Metformin yang terpapar
pada keturunan belum dilaporkan untuk membedakan steroid laki-laki dan perempuan atau anti
mullerian hormone (AMH), yaitu hormone yang berkaitan dalam differensiasi traktus pada laki-
laki.

Free testosterone index (FTI) yaitu rasio yang digunakan untuk mengevaluasi status
androgen pada manusia dan dihitung dengan cara membagi tingkat total testosterone dengan
tingkat sex hormone binding globulin (SHBG) yang hasilnya akan terdapat peningkatan pada
keturunan laki-laki yang terppar metformin. Peningkatan tingkat SHBG pada bayi baru lahir
yang terpapar metformin pada trimestes pertama kehamilan telah dilaporkan mungkin dapat
menghasilkan indeks androgen bebas (FAI = Free Androgen Index) yang lebih rendah. SHBG
merupakan glikoprotein yang mengikat androgen dan estradiol serta memodulasi komponen
biologinya.

Metformin dan Epigenetika


Epigenetik didefenisikan sebagai perubahan ekspresi gen tanpa perubahan dalam sekuren
DNA. Dalam perubahan epigentik ini melibatkan 3 mekanisme yaitu: proses metilasi DNA,
modifikasi histon dan remodeling nukleosom. Gangguan yang dapat terjadi pada metilasi DNA
yaitu hipometilasi global dan hipermetilasi fokal. Hipometilasi global akan lebih sering
ditemukan dengan peningkatan usia dan berhubringan dengan instabilitas genomic dan aktifasi
ekspresi onkogen. Hipermetilasi fokal yang terjadi pada lokus yang spesifik akan menghambat
transkripsi gen tumor supresor (Passarge et al, 2010).
Terdapat beberapa proses epigenetic yaitu metilasi DNA, modifikasi histon dan
chromosome rearrangement serta peranan MicroRNA. Metilasi DNA paling sering terjadi dan
merupakan salah satu mekanisma kontrol epigenetic terhadap ekspresi gen yang herediter namun
tidak merubah struktur dari susunan basa DNA dan bersifat spesifik untuk jaringan tertentu.
Hipermetilasi rnemainkan peranan dalam genomic imprinting pada saat dimana salah satu dari
alel gen parental harus dinonaktifkan dengan tujuan stabilisasi ekspresi salah satu alel.
(Feigenberg et al, 2013).

Perubahan epigenetik dapat mempengaruhi ekspresi gen melalui penambahan satu gugus
metil pada posisi karbon ke 5 dari sitosin pada dinukleotida CpG. Penelitian pada manusia
menunjukkan distribusi CpG pada gen manusia tidak bersifat random dan pada beberapa lokasi
gen menunjukkan adanya kelompok CpG yang berlebihan yang dikenal dengan CpG island yang
terutama sekali berlokasi pada daerah promotor gen dan regio ekson 1 (Paili et al, 2007).
Metilasi DNA menunjukkan pentingnya peranan epigenetik pada manusia. Pada metilasi
DNA terjadi penambahan gugus metil dari cytosine pada posisi C5 pada dinucleotida CpG.
Lebih kurang 3-S % residu cytosine pada human genome termetilasi. Tujuh puluh sampai
delapan puluh persen dari S-methylcytosine terletak pada daerah dinukleotida CpG yang dikenal
dengan nama CpG islands, khususnya pada daerah promotor 5' dan ekson pertama gen.
Modifikasi metilasi ini sangat penting tidak hanya untuk perkembangan mamalia namun juga
bagi regulasi epigenetik ekspresi gen termasuk pencetakan gen dan in aktifasi kromosom X
(Adams et al, 2003)
Metilasi DNA akan menghambat terjadinya transkripsi secara langsung dengan
menghambat proses pengikatan faktor transkripsi spesifik dan secara tidak langsung melibatkan
methyl-CpG binding proteins dan hubungannya dengan penekanan pada aktifitas remodelling
kromatin. Metilasi DNA merupakan mekanisme yang efektif dalam menghambat ekspresi gen
pada vetebrata dan tanaman. Proses hambatan ekspresi ini melalui 2 mekanisme yang utama.
Mekanisme pertama yaitu melalui interferensi secara langsung pada residu metil dengan
mengikatkan faktor transkripsi pada elemen DNA yang sudah dikenal yang menyebabkan
hambatan ekspresi. Mekanisme kedua adalah melalui mekanisme tidak langsung yaitu melalui
proses meiosis pada metilasi DNA tertentu (Robetson et al, 2005).
Sedikit diketahui tentang bagaimana metilasi DNA memiliki target tertentu pada bagian
tertentu, hal ini mungkin melibatkan interaksi antara DNMTs dengan satu atau lebih dari
chromatin - associafed proteins. Pola metilasi DNA yang tepat dan terkontrol sangatpenting
dalam perkembangan mamalia dan fungsi organ pada organisma dewasa. Metilasi DNA
merupakan mekanisme yang ampuh dalam menghambat ekspresi gen dan mempertahankan
stabilitas genom dalam menghadapi jumlah pengulangan DNA yang banyak dan dapat
menimbulkan kesalahan dalam rekombinan dan menyebabkan deregulasi transkripsi gen yang
berdekatan. Sel punca pada embrio yang mengalami defisiensi DNMTs tidak bertahan hidup
lama. Hal ini menunjukkan bahwa gangguan pada metilasi DNA normal akan menyebabkan
kegagalan pertumbuhan.
Metformin mungkin mempengaruhi beberapa aktivitas epigenetic yang memodifikasi
enzim yang sebagian besar melalui modulasi aktivasi dari AMP-Activated protein kinase
(AMPK). Aktivasi AMPK dapat memfosforilasi beberapa substrat termasuk enzim epigenetic
seperti histone acetyltransferase (HATs), class II histone deacetylases (HDACs) dan DNA
methyltransferase (DNMTs) yang secara umum menyebabkan inhibisi, meskipun aktivitas HAT
1 mungkin berkurang. Metformin juga dilaporkan dapat menurunkan ekspresi dari multiple
histone methyltransferase, peningkatan aktivitas class III HDAC SIRT 1 dan mengurangi
pengaruh DNMT inhibitor. Hal-hal tersebut merupakan bukti perubahan yang mempengaruhi
epigenome dan ekspresi gene yang mungkin berkontribusi dalam property antidiabetes dari
metformin dan memiliki potensi perlindungan terhadap kanker, penyakit kardiovaskular,
gangguan kognisi dan penuaan. Tingkat ekspresi beberapa microRNA juga telah dilaporkan
dipengaruhi oleh terapi metformin dan mungkin menyebabkan aktivitas antidiabetic dan
anticancer.

Metformin menurunkan hiperglikemia dengan mengurangi hepatic gluconeogenesis dan


meningkatkan sensitifitas insulin. Pada penggunaan terapi untuk PCOS metformin akan
menginduksi ovulasi dan meregulasi menstruasi. Manfaat lainnya yang diteleti yaitu penurunan
risiko mortalitas pada penyakit cardiovascular dan kanker. Metformin juga dapat berperan
sebagai neuroprotektif serta berdasarkan penelitian juga bermanfaat dalam meningkatkan fungsi
kognisi. Metformin juga direkomendasikan sebagai obat antiaging. Epigenetik marker untuk
penuaan terakumulasi dengan hiperglikemia, hiperinsulinemia dan sindrom metabolic.
Metformin mungkin dapat mempengaruhi epigenetic dari penuaan melalui interaksi dengan
modifikasi epigenetic enzim seperti SIRT 1, HDAC yang berasosiasi dengan longevity.

Metformin dan modifikasi histon. Metformin yang menginduksi aktivasi AMPK telah
dilaorkan memiliki dampak modifikasi histon melalui beberapa mekanisme termasuk modifikasi
baik meningkatkan dan menurunkan ekspresi gen. Hal tersebut termasuk modifikasi HATs,
meningkatkan aktivitas SIRT 1, inhibisi class II HDACs dan berpotensi memfosforilasi residu
histon. Metformin juga dapat mempengaruhi ekspresi HAT melalui mekanisme AMPK
dependent dan menghambat ekspresi HMT serta histon ubiquitination.

Fosforilasi HATs p300 dan CREB-binding protein (CBP) oleh AMPK dapat menurunkan
aktivitas keduanya. P300 dan CBP merupakan transkripsional co aktivasi beberapa gen yang
penting yang terlibat dalam inflamasi dan gluconeogenesis. Metformin menginduksi fosforilasi
CBP pada Ser436. Hal tersebut mencegah formasi dari transkripsi komplek CREB-CBP-TORC2
dan mengurangi okupasi CBP pada region promotor dari gen glukoneogenik permasuk
peroxisome proliferator yang diaktivasi reseptor gamma coactivator 1 alfa (PGC1a) dan
phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 (Pck1). Metformin secara signifikan menurukan kadar
glukosa darah dan melalui proses siatas kemungkinan yang berperan dalam peran utama aktivitas
antidiabetik.

Seperti HATs, efek metformin yang mengindukai aktivasi AMPK memiliki efek yang
berbeda pada aktifitas kelas HDAC yang berbeda, yaitu pengurangan deasetilasi kelas II HDAC
dan meningkatkan aktivitas kelas III HDAC SIRT 1. HDAC inhibisi dengan metformin akan
menyebabkan fosforilasi HDAC. Kondisi tersebut akan berkontribusi pada aktivitas antidiabetes
dari metformin. Studi sebelumnya menjelaskan bahwa aktivasi AMPK akan menurunkan
HDAC5 yang berasosiasi dengan gen transporter glukosa tipe 4 (GLUT 4) sehingga
meningkatkan ekspresi glut 4 menunjuukan mekanisme langsung oleh metformin yang dapat
memperbaiki resistensi insulin pada sel otot.

Berlawanan dengan efek inhibisi kelas II HDAC, aktivasi AMPK meningkatkan aktivitas
SIRT 1 yang dilaporkan meningkatkan rasio NAD+ dan NADH. Pada studi hewan, peningkatan
aktivitas SIRT 1 dengan metformin dapat menginhibisi gluconeogenesis pada hepar. Selain
meningkatkan rasio NAD dan NADH, studi pada tikus juga menunjukkan bahwa metformin
akan menurunkan insulin dan glukosa plasma. Metformin juga mungkin dapat menurunkan
penuaan sel dan meningkatkan kesehatan kardiovaskular melalui SIRT 1 yang secara khusus
dapat memproteksi sel endotel vascular dari stress sel. Pada sel endotel vascular umbilical pada
manusia, metformin meningkatkan ekspresi SIRT dan menurunkan penuaan sel serta mreduksi
produksi oksigen reaktif. SIRT 1 juga berkaitan dnegan neuroprotektif pada sel serta
menunjuukan pebaikan fungsi kognisi.

Metformin dapat mempengaruhi metilasi dari beberapa reside histon lysine. Metilasi dari
lysine dapat mengaktivasi transkripsi H3K4, H3K36 atau menekan transkripsi H3K9, H3K27.
Hal tersebut menunjukkan kemungkinan metformin memiliki aktivitas antikanker, perubahan
pada metilasi histon saat terapi metformin dapat meningkatkan ekspresi daritumor suppressor
gen dimana dalam suatu penelitian metformin akan menekan metilasi H3K9, H3K27 dan juga
meningkatkan H3K4, H3K36 dimana keduanya baik secara global atau spesifik merupakan
promotor tumor suppressor gen E-chaderin. Aktivasi AMPK terkait biguanide menyebabkan
fosforilasi H2B. Studi pada sel sertoli menemukan bahwa AMPK secara tegas menurunkan
fosforilasi H2B. Selain itu aktivasi AMPK juga berkaitan dengan menurunan ubiquitination dan
O-GlcNAcylation dari residu H2B. Adanya penurunan pada H2BK120 ubiquination telah diteliti
pada sel kanker payudara.

Metilasi DNA termasuk hipo dan hipermetilasi. AMP secara langsung menghambat
aktivitas DNA metiltransferase sedangkan metformin secara tidak langsung akan mengurangi
aktivitas endogen DNMt inhibitor. Peubahan pada metilasi dapat menghasilkan penurunan
aktivitas DNMT. Aktivasi AMPK oleh metformin akan emmfosforilasi DNMT 1 oada ser730
dan menyebabkan inhibisi aktivitas metiltransferse. Metformin mungkin menginduksi
hipermetilasi melalui penambahan aktivitas S-adenosylhomocysteine hydrolase (SAHH). SAHH
hidrolisi dan hal tersebut meng-inaktivasi S-adenosylhomocysteine (SAH), suatu umpan balik
inhibitor dari aktivitas DNMT. Metformin mengurangi tingkat SAH pada sel epitel payudara non
malignant dan meningkatkan global metilasi DNA pada berbagai sel malignant dan non
malignant.

Banyak teori yang menjelaskan faktor yang menyebabkan metilasi DNA terutama jenis
de novo methylation. Faktor tersebut adalah usia, lingkungan, toksin, makanan dan defek enzim.
Kejadian metilasi DNA lebih sering pada orang usia tua membuktikan bahwa peranan
lingkungan, makanan dan toksin memegang peranan yang besar. Oleh karena itu peranan diet
dan lingkungan pada proses metilasi DNA sangatlah penting. Kebutuhan asupan nutrisi bergizi
serta pola lingkungan dan gaya hidup yang sehat akan mempengaruhi epigenetik.