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Debido a que los inhibidores de PfPI (4) K informados son limitados en número y

diversidad estructural, crear un modelo de farmacóforo QSAR 3D es difícil. Primero


intentamos construir modelos de farmacóforo utilizando el módulo “Generación de
farmacóforo receptor-ligando” en Discovery Studio 3.1. Desafortunadamente, este
módulo no pudo construir ningún modelo de farmacóforo basado en el complejo PfPI
(4) K-KAI715. Por lo tanto, en este estudio, el modelo de farmacóforo se construyó
primero en función del ligando complejado con el receptor, y luego el modelo de
farmacóforo se optimizó aún más de acuerdo con las interacciones reales entre el
ligando y su receptor. El modelo de farmacóforo del inhibidor de PfPI (4) K se derivó de
la estructura 3D de KAI715 complejada con PfPI (4) K. En el primer paso, el KAI715 se
sacó de su estructura de ligando-proteína correspondiente y se mantuvo la
conformación activa del ligando. El protocolo de "Mapeo de características" en
Discovery Studio 3.1 se realizó para identificar todas las características químicas
posibles del ligando, cuyos resultados se muestran en la Fig. S2. Como no todas las
características químicas reconocidas para el ligando reflejan correctamente las
interacciones entre el ligando y el receptor, eliminamos las características no
coincidentes de acuerdo con las interacciones reales entre el ligando y su receptor. El
último modelo de farmacóforo de los inhibidores de PfPI (4) K, denominado HypoA,
contiene seis características, incluidas dos características del aceptor de enlaces de
hidrógeno (HBA), una característica de anillo aromático (RA), tres características
hidrofóbicas y dieciséis volúmenes exclusivos (ver Fig. 4). La Fig. 4a muestra el mapeo
de HypoA en el sitio activo del complejo K-KAI715 de PfPI (4). La Fig. 4b es la
ampliación del resultado del mapeo, para mayor claridad, los volúmenes exclusivos
están ocultos (ver Fig. 4c). En la Fig. 4, podemos ver que el modelo de farmacóforo
desarrollado a partir del KAI715 puede reflejar correctamente las interacciones entre el
KAI715 y su receptor.

El método del conjunto de pruebas tiene la capacidad de examinar si el modelo


farmacóforo puede diferenciar los inhibidores y los no inhibidores. En este estudio,
utilizamos el método de conjunto de pruebas para validar el modelo de farmacóforo
HypoA. Afortunadamente, recolectamos un total de 8 inhibidores de PfPI (4) K del
recurso de la literatura [8].

Luego, se usó un conjunto de prueba que contiene 8 inhibidores conocidos de PfPI (4)
K y 5272 señuelos de la base de datos de DrugBank para validar el modelo de
farmacóforo HypoA. Cada uno de los compuestos del conjunto de prueba fue
mapeado en el farmacóforo. De los 8 inhibidores de PfPI (4) K, se encontró que 6 se
mapeaban muy bien con HypoA (fitness 3.0), lo que indica un rendimiento del 75%, y
735 de los 5272 señuelos también se mapearon muy bien con HypoA, lo que indica
una tasa de aciertos de 13.94 % y un factor de enriquecimiento de 5.34. Estos
resultados revelan dos hechos: (1) El modelo de farmacóforo HypoA establecido en
este estudio es capaz de discriminar en cierta medida los inhibidores de PfPI (4) K y
los no inhibidores; y

(2) La selección virtual mediante el uso del modelo de farmacóforo solo puede sufrir
una alta tasa de falsos positivos, lo cual es una de las razones más importantes por las
que adoptamos el método de selección virtual híbrida que combina la predicción de
similitud del fármaco, el modelo de farmacóforo y el estudio de acoplamiento molecular
aquí.
El modelo de farmacóforo HypoA se usó como una consulta 3D para seleccionar la
base de datos químicos comercialmente disponible "Bibliotecas de Diversidad", que
incluye 129 087 compuestos, 2592 compuestos pasaron el filtro y 2516 compuestos de
ellos pasaron la regla de Lipinski de cinco. La mayoría de los medicamentos en
desarrollo fallaron durante ensayos clínicos debido a parámetros farmacocinéticos
deficientes. Estas propiedades como la absorción, distribución, metabolismo,
excreción y toxicidad (ADMET) desempeñan un papel importante en el
descubrimiento, desarrollo y seguridad de los medicamentos. La predicción de ADMET
puede ayudarnos a eliminar compuestos con propiedades de capacidad
farmacológicas desfavorables. Para evitar una reformulación muy costosa más tarde.

Se calcularon seis propiedades ADMET implantadas en Discovery Studio 3.1 para los
compuestos en el estudio: la solubilidad acuosa ilustra la solubilidad de cada
compuesto en agua a 25 ° C; el descriptor de absorción intestinal humana ilustra la
absorción de los fármacos administrados por vía oral en el intestino; blood-brain barrier
(BBB) define la penetración de las moléculas en el sistema nervioso central después
de la administración oral; la inhibición del citocromo P450 2D6 predice la inhibición de
la enzima utilizando la estructura química 2D como entrada; los modelos de
hepatotoxicidad pueden predecir la hepatotoxicidad de los compuestos; plasma-protein
binding (PPB) ilustra el grado de unión del fármaco a las proteínas dentro del plasma
sanguíneo.

En el segundo nivel de selección de similitud del fármaco, se calcularon las


propiedades ADMET para cada compuesto de éxito. En este nivel de selección, los
compuestos con buena absorción, solubilidad óptima, no hepatotoxicidad, diferentes
niveles de BBB y BBP fueron identificados y considerados más adelante.

Los compuestos predichos para los inhibidores de CYP2D6 o no inhibidores se


seleccionaron para un estudio adicional. 2013 compuestos con buenas propiedades
ADMET superaron la predicción ADMET.
***** un ligando es una sustancia que forma un complejo con una biomolécula para
cumplir un propósito biológico. En la unión proteína-ligando, el ligando es generalmente
una molécula que produce una señal al unirse a un sitio en una proteína diana.

**** PI (4) K (fosfatidilinositol-4-OH quinasa)

*** gen CYP2D6 (citocromo P450, familia 2, subfamilia D, polipéptido 6) está implicada
en la biotransformación de un número importante de drogas comúnmente

prescriptas.

** barrera hematoencefálica ( BBB ) es un borde semipermeable altamente selectivo que


separa la sangre circulante del cerebro y el líquido extracelular en el sistema nervioso
central (SNC).

* se refiere al grado en que los medicamentos se adhieren a las proteínas dentro de la


sangre