Anda di halaman 1dari 41

MOOD STABILIZERS SEBAGAI TERAPI ADJUVAN

PADA SKIZOFRENIA

Oleh

Dr. IGA ENDAH ARDJANA, Sp.KJ (K)

DIBAWAKAN PADA ACARA KONAS PSIKIATRI BIOLOGI MAKASAR


PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN JIWA
FK UNUD/RSUP SANGLAH DENPASAR
2015
DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR ....................................................Error! Bookmark not defined.


DAFTAR ISI ................................................................................................................... i
DAFTAR GAMBAR .................................................................................................... ii
DAFTAR SINGKATAN ............................................................................................. iii
BAB I PENDAHULUAN .............................................................................................4
1.1 Latar Belakang .................................................................................................. 4
1.2 Batasan Pembahasan ........................................................................................ 5
1.3 Tujuan dan Manfaat.......................................................................................... 6
BAB II TINJAUAN PUSTAKA .................................................................................7
2.1 Skizofrenia......................................................................................................... 7
2.1.1 Sejarah Skizofrenia ................................................................................... 7
2.1.2 Kriteria Diagnosis Skizoprenia ............................................................... 8
2.1.3 Epidemiologi Skizofrenia ...................................................................... 10
2.1.4 Etiologi Skizofrenia ................................................................................ 11
2.2 Mood Stabilizers sebagai Terapi Skizofrenia Masa Depan ........................ 21
2.2.1 Mood stabilizers ...................................................................................... 22
2.2.2 Jenis-Jenis Mood Stabilizers.................................................................. 23
2.2.3 Interaksi Mood Stabilizer dan Kontraindikasi ..................................... 35
BAB III RINGKASAN ...............................................................................................37
DAFTAR PUSTAKA .................................................................................................39
DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Dua Tokoh Psikiatri Dunia (Sadock n Sadock, 2013). ..................................... 7


Gambar 2. Peta Alokasi Kerusakan Pada Otak Dan Gejala Yang Ditimbulkan Pada
Skizofrenia (Stahl, 2013). ................................................................................................ 13
Gambar 3. Jalur Glutamat Di Dalam Otak Manusia (Stahl, 2013). .................................. 16
Gambar 4. Hipotesis Disfungsi Glutamat Pada Skizofrenia (Stahl, 2013). ...................... 18
Gambar 5. Hipofungsi NMDA Di Kortek Yang Dihubungkan Dengan Gejala Positif Pada
Skizofrenia (Stahl, 2013). ................................................................................................ 19
Gambar 6. Hipofungsi NMDA Di Hipokampus Dan Gejala Positif Pada Skizofrenia ..... 20
Gambar 7. Hipofungsi Reseptor NMDA Di Ventral Hipokampus Dan Gejala Negatif
Pada Skizofrenia (Stahl, 2013). ........................................................................................ 20
Gambar 8. Skema Tingkatan Tatalaksana Skizofrenia dan Pemberian Mood Stabilizer
Menurut TMAP (Argo et all, 2008). ................................................................................ 22
Gambar 9. Mekanisme Kerja Mood Stabilizers (Stahl, 2013). ......................................... 23
Gambar 10. Mekanisme Kerja Lithium (Stahl, 2013). ..................................................... 24
Gambar 11. Bentuk Molekul Asam Valproat (Stahl, 2013). ............................................ 26
Gambar 12. Mekanisme Kerja Asam Valproat Pada Kanal Voltase Natrium . ................ 27
Gambar 13. Mekanisme Kerja Asam Valproat Dengan GABA. Asam Valproat Memiliki
Kemungkinan Efek Meningkatkan Transmisi Saraf GABA Dengan Menghambat
Reuptake GABA, Peningkatan Produksi Atau Intervensi Metabolisme GABA Melalui
GABA Transaminasi (GABA-T) (Stahl, 2013). ............................................................... 27
Gambar 14. Mekanisme Kerja Asam Valproat (Stahl, 2013). .......................................... 28
Gambar 15. Bentuk Molekul Carbamazepin (Stahl, 2013)............................................... 30
Gambar 16. Mekanisme Kerja Dari Carbamazepin (Stahl, 2013). ................................... 31
Gambar 17. Bentuk Molekul Lamotrigin (Stahl, 2013). ................................................... 33
Gambar 18. Mekanisme Kerja Lamotrogin (Stahl, 2013). ............................................... 34
Gambar 19. Carbamazepin Menginduksi Enzim Sitokrom P-450 tipe 3A4. .................... 36
DAFTAR SINGKATAN

CR : Controlled-Release
DSM-5 : Diagnostic And Statistical Manual Of Mental Disorder, Fifth
Edition
DTNBP1 : Dystrobrevin Binding Protein-1
ECT : Electroconvulsive Therapy
GABA : Gamma Aminobutyric Acid
GSK-3 : Glycogen Syntase Kinase 3
LC : Locus Coeruleus
NMDA : N-Methyl-D-Aspartate
PCP : Phencyclidine
TMAP : Texas Medication Algorithm Project
VSSCs : Voltage Sensitive Sodium Channels
VTA : Ventral Tegmental Area
XR : Extended-Release
AA : Antipsikotik Atipikal
BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Skizofrenia adalah Gangguan jiwa yang berat penyakit dibidang psikiatri. Secara

keseluruhan terdapat 1% dari populasi akan mengalami penyakit skizofrenia. Menurut data

Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2013, prevalensi Skizofrenia di Indonesia mencapai 1,27

permil. Orang yang mengalami skizofrenia tidak mampu mengenali realitas sehingga orang

dengan skizofrenia tidak mampu menjalankan kehidupan sehari-hari layaknya seperti orang

normal. Manifestasi ini menyebabkan orang dengan skizofrenia memerlukan penanganan yang

cepat dan tepat, sehingga prognosis pasien ini bisa menjadi lebih baik dan pasien mampu

menjalankan kehidupan mendekati orang normal dan tidak jatuh ke fase deteorisasi mental

yang menyebabkan kerugian semua pihak, baik itu keluarga maupun negara.

Pengobatan di bidang biologi pada pasien skizofrenia sampai saat ini telah berkembang

dari electroconvulsive therapy (ECT), penggunaan pertama dari chlorpromazine pada tahun

1952 sebagai antipsikotik tipikal dan termasuk juga pengobatan antipsikotik generasi kedua

(atipikal) dan yang terbaru adalah penggunaan mood stabilizers. Perkembangan pengobatan

skizofrenia ini, diharapkan mampu membantu pasien skizofrenia mendapatkan kehidupan yang

lebih baik dan sejahtera (Djimandjaja, 2010). Bagi klinisi ini merupakan tantangan untuk

memutuskan pengobatan apa yang terbaik untuk penanganan skizofrenia, yang disesuaikan

dengan risiko dan benefit pada pasien itu sendiri (Murray et all, 2008).

Obat antipsikotik adalah obat yang paling sering digunakan untuk penanganan

skizofrenia, namun pada beberapa kasus memberikan hasil yang kurang optimal dengan hanya

pemberian antipsikotik saja. Hasil yang kurang optimal ini memberikan dampak bagi klinisi
untuk mencoba memikirkan solusi untuk menemukan obat alternatif bagi pasien skizofrenia

yang tidak optimal dengan pemberian antipsikotik ini.

Adanya bukti-bukti pengananan skizofrenia dengan memakai antipsikotik yang

memakai dasar hipotesis dopamin tidak relevan lagi. Bukti-bukti tersebut menunjukkan dimana

gejala inti skizofrenia, simptom negatif dan defisit kognitif, ternyata tidak berespon baik

terhadap antipsikotik yang bersifat antagonis dopamin. Bukti-bukti ini mengakibatnya timbul

dugaan bahwa gejala-gejala inti tersebut tidak berkaitan dengan aktifitas dopamin saja. Oleh

karena itu, hipotesis dopamin tersebut direvisi kembali dengan memasukkan neurotransmiter

lainnya, misalnya serotonin, glutamat dan Gamma Aminobutyric Acid (GABA) yang saling

berinteraksi menyebabkan orang menderita skizofrenia (Amir, 2008).

Akhir-akhir ini, banyak dilakukan penelitian tentang obat-obat skizofrenia salah

satunya obat golongan mood stabilizers. Mood stabilizers saat ini menjadi salah satu kunci dari

terapi dari pasien skizofrenia yang tidak mampu diatasi hanya dengan pemberian antipsikotik

saja. Secara internasional saat ini banyak dilakukan penambahan terapi termasuk mood

stabilizers pada pasien skizofrenia sebagai terapi adjuvan (Kang Sim, 2011). Obat tambahan

ini bisa digunakan untuk mengurangi gejala dan keluhan seperti agresifitas dan mania pada

skizofrenia (Murray et all, 2008).

Penulis dalam tinjauan puskata ini akan membahas bagaimana peran mood stabilizers

sebagai terapi adjuvan dalam penanganan skizofrenia dan juga akan dipaparkan bagaimana

interaksi dengan obat antipsikotik serta efek sampingnya.

1.2 Batasan Pembahasan

Tinjauan pustaka ini akan membahas bagaimana peran mood stabilizers sebagai terapi adjuvan

dalam penanganan skizofrenia dan efek sampingnya.


1.3 Tujuan dan Manfaat

Tujuan tinjauan pustaka ini adalah untuk membahas bagaimana mood stabilizers digunakan

sebagai terapi adjuvan dalam penanganan skizofrenia dan efek samping apa saja yang akan

ditimbulkannya sehingga hasil dari kajian pustaka ini bisa diaplikasikan kepada pasien yang

berkunjung ke tempat pengobatan kita.


BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Skizofrenia

2.1.1 Sejarah Skizofrenia

Besarnya masalah klinis skizofrenia secara terus menerus telah menarik perhatian tokoh-tokoh

utama psikiatri dan neurologi sepanjang sejarah gangguan ini. Dua tokoh tersebut adalah Emil

Kraepelin (1856-1926) dan Eugen Bleuler (1857-1939). Sebelumnya Benedict Morel (1809-

1873), seorang psikiater Prancis, menggunakan istilah demence precoce untuk pasien dengan

penyakit yang dimulai pada masa remaja yang mengalami perburukan (Sadock & Sadock,

2013).

Gambar 1. Dua tokoh psikiatri dunia (Sadock, 2013).

Pada tahun 1898, Kraepelin menerjemahkan pasien dengan istilah demensia praecox, yang

digambarkan dengan penyakit demensia yang memiliki perjalanan penyakit yang memburuk,

pada usia muda, dalam jangka waktu lama dan gejala klinis umum berupa halusinasi dan

waham. Meski Kraepelin telah mengakui bahwa sekitar 4 % pasiennya sembuh sempurna dan

13 % mengalami remisi yang signifikan, para peneliti dikemudian hari sering kali salah
menyatakan bahwa Kraepelin menganggap demensia precox memiliki perjalan penyakit

dengan perburukan yang yang tak terhindarkan.

Tahun 1908, Bleuler mencetuskan istilah schizophrenia, yang menggantikan istilah

demensia precox dalam literatur. Ia memilih istilah tersebut untuk menunjukkan adanya

schisme (perpecahan) antara pikiran, emosi dan perilaku, namun tidak mengalami deteorisasi.

Setelah Bleuler mencetuskan konsep ini, insidensi skizofrenia di Amerika Serikat meningkat

hingga dua kali dibandingkan insiden di Eropa yang mengikuti prinsip Kraepelin dan setelah

DSM-III diterbitkan, diagnosis skizofrenia di Amerika beralih ke konsep Kraepelin, namun

istilah skizofrenia dari Bleuler diterima secara internasional untuk gangguan seperti ini.

2.1.2 Kriteria Diagnosis Skizofrenia

Kriteria Skizofrenia diambil Menurut Diagnostic And Statistical Manual Of Mental Disorder,

Fifth Edition (DSM-5), yaitu dijelaskan bahwa untuk menegakkan diagnosis skizofrenia harus

memenuhi kriteria :

A. jika ada dua atau lebih gejala dibawah ini, dimana gejala ini tampak secara signifikan

selama period 1 bulan (atau kurang jika dilakuan terapi yang berhasil) dan sedikitnya

satu dari gejala nomor 1,2, atau 3 :

1. Waham

2. Halusinasi

3. Bicara yang kacau

4. Perilaku katatonik atau aneh

5. Simptom negatif (emosi yang hilang, atau penarikan diri)

B. Adanya gangguan secara fungsi satu atau lebih fungsi penting, seperti bekerja,

hubungan interpersonal, atau perawatan diri.

C. Gejalanya berlangsung persisten minimal 6 bulan. Periode 6 bulan ini harus mencakup

sedikitnya 1 bulan dari gejala (atau berkurang karena efek pengobatan) yang dijumpai
pada kriteria A dan juga termasuk gejala prodromal atau gejala sisa. Selama gejala

prodromal atau gejala sisa, keluhan yang nampak berupa gejala negatif atau dua atau

lebih gejala yang ada pada kriteria A.

D. Gangguan skizoafektif dan depresi atau gangguan bipolar dengan psikotik

dikesampingkan jika 1) tidak ada gambaran depresi mayor atau episode manik yang

terjadi pada fase aktif ini, atau 2), jika terjadi episode mood selama fase aktif, yang

menunjukkan gejala minimal atau sebagian besar pada fase aktif atau gejala sisa pada

penyakit saat ini.

E. Gangguan ini tidak diakibatkan oleh efek psikologi dari penggunaan obat seperti

penyalahgunaan obat atau kondisi medis lain.

F. Jika ada riwayat gangguan spektrum autism atau gangguan komunikasi pada masa

anak, diagnosis tambahan skizofrenia dibuat jika ada gejala dominan halusinasi atau

waham minimal 1 bulan (atau kurang jika dengan keberhasilan pengobatan).

Beberapa gejala harus persisten secara berkelanjutan selama periode sedikitnya 6 bulan.

Gejala prodromal sering mendahului pada fase aktif dan diikuti dengan gejala sisa yang

ditandai dengan ringannya atau batas ambang mulai adanya halusinasi atau waham. Penderita

bisa menampilkan kepercayaan disertai ideas of reference atau magis, mereka bisa memiliki

persepsi yang tidak seperti biasanya (merasakan kehadiran seseorang yang tidak bisa dilihat

nyata), kata-katanya mungkin tidak bisa dimengerti dan samar-samar, dan kebiasaan yang aneh

tetapi tidak jelas (seperti : mengomel pada orang orang). Gejala negatif sering pada masa

prodromal ini dan dapat menjadi berat. Individu yang aktif secara sosial dapat menjadi menarik

diri dari kebiasaanya. Gejala-gejala ini sering menjadi petanda awal dari penyakit skizofrenia.

Gangguan mood juga sering terdapat pada skizofrenia dan mungkin bersamaan dengan

fase aktifnya. Diagnosis skizofrenia memerlukan adanya tanda halusinasi atau waham pada
saat tidak adanya episode gangguan mood. Episode gangguan mood secara keseluruhan bisa

terjadi hanya minimal dari fase aktif atau fase residual pada skizofrenia.

2.1.3 Epidemiologi Skizofrenia

Prevalensi dari penyakit skizofrenia ini kira-kira 0,3-0,7%, walaupun dilaporkan adanya

variasi berdasarkan ras dan lintas negara. Di Amerika, angka prevalensi kejadian skizofrenia

berkisar 1%, yang berarti ada satu orang yang menderita skizofrenia dalam 100 orang populasi,

sedangkan menurut data Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2013, prevalensi skizofrenia di

Indonesia mencapai 1,27 permil. Diantara orang dengan skizofrenia tersebut terdapat 14,3%

yang dipasung oleh keluarganya sendiri. Penyakit ini peluang kejadiannya sama antara pria dan

wanita, dan onset umur lebih awal terjadi pada pria dibandingkan dengan yang wanita.

Gambaran psikotik pada skizofrenia biasanya muncul pada masa remaja akhir dan pada

pertengahan umur 30 tahun. Onset pada usia remaja jarang terjadi. Usia puncak sering

munculnya skizofrenia pada episode pertama psikotik adalah awal umur 20-an untuk pria dan

akhir 20-an untuk wanita. Skizofrenia yang muncul pada umur diatas 45 tahun, maka

dikategorikan sebagai skizofrenia dengan onset lambat. Onset skizofrenia dengan umur

dibawah 10 tahun dan diatas 60 tahun sangat jarang terjadi. Onset penyakit ini bisa terjadi

secara tiba-tiba, tetapi sebagian besar terjadi secara perlahan dan gradual. Setengahnya dari

kasus ini menunjukkan gejala depresi (Sadock & Sadock, 2013).

Semakin awal umur terkena penyakit ini, akan diprediksikan prognosis menjadi semakin

buruk. Penyakit ini juga berhubungan dengan jenis kelamin, dimana jenis kelamin laki-laki,

tingkat pendidikan yang rendah, gejala negatif yang dominan, dan gangguan kognitif secara

umum prognosisnya buruk. Penelitian menunjukkan hanya sekitar 20% penderita skizofrenia

dilaporkan bisa menjadi pulih sempurna. Sebagian besar individu dengan skizofrenia masih

membutuhkan dukungan kehidupan sehari-harinya, baik secara formal ataupun informal dan
banyak penyakit kronis dengan eksaserbasi dan remisi dengan gejala yang aktif dan deteorisasi

mental yang progresif (Sadock & Sadock, 2013).

2.1.4 Etiologi Skizofrenia

Menurut model diatesis-stress, skizofrenia terjadi karena gangguan integrasi dari faktor

biologis, psikososial dan lingkungan. Seseorang yang rentan (diatesis), bila diaktifkan oleh

pengaruh yang penuh tekanan antara faktor biologis, psikososial dan lingkungan, akan

memungkinkan timbulnya skizofrenia. Komponen biologis dapat berupa kelainan genetik,

gangguan fungsi atau struktural otak, neurokimia, infeksi, sedangkan psikologis (contohnya

situasi keluarga yang penuh tekanan atau kematian kerabat dekat), dan komponen lingkungan

seperti penyalahgunaan zat, stres psikososial, dan trauma (Amir, 2008 dan Sadock & Sadock,

2012).

1. Genetik

Faktor genetik yang turut menentukan timbulnya skizofrenia dibuktikan dengan penelitian

tentang keluarga penderita skizofrenia. Angka kesakitan bagi saudara kandung adalah 7-15%;

bagi anak dengan orangtua yang skizofrenia 7-16%; bila kedua orang tua menderita skizofrenia

40-68%; bagi kembar dua telur (heterozigot) 2-15%; bagi kembar satu telur (monozigot) 61-

86%. Anak yang lahir langsung dari orang tua yang menderita skizofrenia 10 kali lipat akan

lahir menjadi skizofrenia dibandingkan anak yang lahir dari orangtua normal (Sadock &

Sadock, 2013).

Beberapa data menunjukkan bahwa umur ayah berkorelasi dengan terjadinya skizofrenia.

Pada studi penderita skizofrenia dimana data yang dipakai pada pasien dengan riwayat tidak

ada penyakit skizofrenia pada ayah maupun ibu, dimana didapatkan hasil adanya peningkatan

lahirnya anak yang menderita skizofrenia dari ayah yang berumur diatas 60 tahun. Ini terjadi

dikarenakan adanya gangguan spermatogenesis pada orang yang lebih tua.


Model pengaruh genetik pada penderita skizofrenia ternyata belum jelas diketahui dan

tidak sesederhana hukum Mendel. Skizofrenia diperkirakan bahwa potensi untuk mendapatkan

skizofrenia (bukan penyakit itu sendiri) melalui gen yang resesif. Potensi ini mungkin kuat,

mungkin juga lemah, tetapi selanjutnya tergantung pada lingkungan individu itu, apakah akan

terjadi manifestasi skizofrenia atau tidak (mirip halnya dengan faktor genetik pada penyakit

diabetes). Hasil analisis tahun belakangan ini, mutasi gen Dystrobrevin Binding Protein-1

(DTNBP1) dan neureglin 1 telah diketahui sebagai penyebab timbulnya gejala negatif pada

skizofrenia (Sadock & Sadock, 2013).

2. Hipotesis Perkembangan saraf

Studi autopsi dan studi pencitraan otak memperlihatkan abnormalitas struktur dan

morfologi otak penderita skizofrenia, antara lain berupa berat otak yang rata-rata lebih kecil

6% dari pada otak normal dan ukuran anterior-posterior yang 4% lebih pendek, pembesaran

ventrikel otak yang non spesifik, gangguan metabolisme di daerah frontal dan temporal dan

kelainan susunan seluler pada struktur saraf di beberapa kortek dan subkortek tanpa adanya

gliosis yang menandakan kelainan tersebut terjadi pada saat perkembangan.

Studi neuropsikologis mengungkapkan defisit dibidang atensi, pemilahan konseptual,

fungsi eksekutif dan memori pada skizofrenia. Semua bukti tersebut melahirkan hipotesis

perkembangan saraf yang menyatakan bahwa perubahan patologis gangguan ini terjadi pada

awal kehidupan, mungkin sekali akibat pengaruh genetik dan kemudian dimodifikasi oleh

faktor maturasi dan lingkungan (Sadock & Sadock, 2013).

3. Neurobiologi

Gejala utama pada skizofrenia dibuatkan ke dalam 5 lokalisasi pada region otak manusia, tidak

hanya gejala positif dan gejala negatif saja, tetapi juga gejala gejala kognitif, gejala agresif dan

gejala afektif yang dikaitkan dengan daerah otak yang mengalami gangguan (Stahl, 2013 dan

Sadock & Sadock 2012).


Gambar 2. Peta alokasi kerusakan pada otak dan gejala yang ditimbulkan pada skizofrenia (Stahl,
2013).

Secara spesifik, gejala positif dari skizofrenia dihipotesiskan oleh karena adanya

malfungsi pada sirkuit mesolimbik, sementara gejala negatif karena adanya malfungsi di area

mesokortek dan juga melibatkan area mesolimbik khususnya yang melibatkan nucleus

acumbens yang diperkirakan menjadi bagian dari sirkuit reward dari otak, sehingga jika ada

masalah dengan reward dan motivasi pada skizofrenia maka kelainannya diduga berasal dari

area ini. Nucleus acumbens juga akan teraktivasi karena penggunaan zat yang tampak pada

pasien skizofrenia. Gejala positif bisa menumpuk dengan gejala negatif yang ditandai dengan

mulai adanya keinginan untuk merokok, penyalahgunaan obat dan alkohol, mungkin di

hubungkan pada area otak ini.

Gejala afektif diasosiasikan dengan area ventromedial prefrontal kortek, sementara gejala

agresif (yang berhubungan dengan kontrol impuls) diasosiasikan dengan proses informasi yang

abnormal dari orbitofrontal kortek dan amigdala. Gejala agresif seperti menyerang, kekerasan,

perilaku berakata kasar dapat terjadi oleh karena gejala positif seperti waham dan halusinasi

sehingga kita sering dibuat bingung. Intervensi perilaku bisa menolong untuk mencegah

terjadinya kekerasan dengan mengurangi faktor pencetus dari lingkungan sekitarnya.


Gejala kognitif pada skizofrenia mencakup berkurangnya perhatian dan berkurangnya

proses informasi di otak yang bermanifestasi pada berkurangnya kelancaran berbicara

(kemampuan berbicara spontan), bermasalah dengan pembelajaran secara serial, dan

berkurangnya kewaspadaan untuk fungsi eksekutif (mempertahankan dan fokus perhatian,

konsentrasi, prioritas dan perilaku sosial, kesulitan untuk memecahkan masalah). Fungsi-

fungsi ini tidak mencakup gejala demensia dan gangguan memori yang dimiliki oleh penyakit

alzheimer. Gejala kognitif pada skizofrenia sangat penting untuk ditegakkan karena dia sangat

kuat berhubungan dengan fungsi nyata di dunia, lebih kuat dibandingkan gejala negatif.

Sangat sulit juga kita membedakan gejala disfungsi kognitif dari gejala afektif dan gejala

negatif, tetapi peneliti mencoba untuk melokalisasi area yang spesifik dari disfungsi otak yang

terkena untuk setiap gejala utama pada pasien skizofrenia ini dengan harapan hasil pengobatan

pasien yang lebih baik.

Model ini sangat jelas dan sederhana karena setiap area otak memiliki beberapa fungsi dan

setiap fungsi akan berpengaruh pada lebih dari satu area otak. Secara spesifik, pasien memiliki

gejala yang unik dan respon yang berbeda terhadap pengobatan. Model ini dengan mengacu

pada gejala yang tampak pada pasien dimana kita bisa menghubungkan dengan malfungsi

kerusakan pada otak. Setiap area otak memiliki neurotransmiter yang berbeda-beda, reseptor,

enzim, dan gen yang mengatur bisa dipakai pedoman para klinisi untuk mengobati pasien

secara lebih maksimal (Stahl, 2013).

a. Hipotesis Dopamin

Hipotesis dopamin ini menyatakan bahwa skizofrenia disebabkan oleh adanya

hiperaktifitas pada jaras dopamin pada otak manusia. Hipotesis ini didukung oleh hasil

penelitian bahwa amphetamin, yang kerjanya meningkatkan pelepasan dopamin, dapat

menginduksi psikosis yang mirip dengan skizofrenia dan obat antipsikotik bekerja dengan

memblok reseptor dopamin, terutama reseptor Dopamin D2. Teori dasar ini tidak menjelaskan
apakah hiperaktivitas neuron dopamin mengakibatkan banyaknya pengeluaran dopamin?

Lebih banyak reseptor dopamin? Hipersensitifitas reseptor dopamin dengan neurotransmiter

dopamin? Atau kombinasi dari semua mekanisme tersebut yang menyebabkan orang menjadi

skizofrenia?. Keterlibatan neurotransmiter lain seperti serotonin, noradrenalin, GABA dan

glutamat serta neuropeptida lain masih terus diteliti.

b. Hipotesis Abnormalitas Reseptor NMDA

Beberapa tahun terakhir di era 2000-an, adanya kerusakan reseptor N-Methyl-D-Aspartate

(NMDA) yang mempengaruhi produksi neurotransmiter glutamat, yang dihipotesiskan sebagai

kunci terjadinya patofisiologi dari skizofrenia. Hipotesis ini akan menjadi target pengobatan

masa depan skizofrenia. Hipotesis ini menjelaskan bagaimana abnormalitas dari reseptor

NMDA mempengaruhi hiperaktifas glutamat yang menyebabkan timbulnya gejala skizofrenia.

Glutamat menjadi neurotransmiter mayor untuk eksitasi pada sistem saraf sentral dan sering

menjadi kunci penting dalam pengaturan sistem eksitasi dalam otak.

Glutamat adalah neurotransmiter eksitasi yang mengeksitasi neuron di dalam otak (master

swicth). Ada 6 jalur glutamat dalam otak manusia, diantaranya :

a) Jalur Cortico-brainstem

Jalur glutamat yang paling penting dari neuron kortek piramidal menuju neurotransmiter

batang otak, mencakup jalur serotonin, Ventral Tegmental Area (VTA) dan substansia

nigra untuk dopamin dan locus coeruleus (LC) untuk norepineprin. Ini merupakan jalur

kunci regulasi pengeluaran dari neurotransmiter di otak. Inervasi langsung dari neuron

monoamin ini pada batang otak akan merangsang pengeluaran neurotransmiter dari neuron

glutamat. Jika diinervasi secara tidak langsung dari neuron monoamin oleh GABA maka

akan terjadi blok pengeluaran neurotransmiter glutamat.


Gambar 3. Jalur glutamat di dalam otak manusia (Stahl, 2013)..

b) Jalur Cortico-striatal

Jalur ini merupakan jalur glutamatergik yang kedua dari kortek piramidal menuju komplek

striatum. Jalur ini diketahui sebagai jalur glutamat cortico-striatal menuju ke dorsal

striatum atau jalur glutamat cortico-accumbens saat menuju ke area ventral striatum yang

dikenal dengan nucleus accumbens. Jalur glutamat ini memutuskan neuron GABA

dibagian lain dari komplek striatal yang disebut dengan globus pallidus.

c) Jalur Hippocampal-accumbens

Jalur glutamat yang lain, yang menjalar dari hipocampus menuju nucleus accumbens dan

ini diketahui dengan jalur glutamat hippocampal-accumbens. Sama seperti glutamat pada

jalur cortico-striatal dan cortico-accumbens, hippocampal-accumbens ini menuju nucleus

accumbens dengan menghentikan neuron GABA yang berhubungan dengan globus

Pallidus.

d) Jalur Thalamo-cortical

Jalur ini membawa informasi dari talamus kembali ke kortek, yang sering memproses

informasi sensoris.
e) Jalur Cortico-thalamic

Jalur Glutamat yang ke-5 yang dikenal sebagai jalur glutamat cortico-thalamic, yang

mengantar signal kembali ke talamus, sebagai respon reaksi dari informasi sensoris.

f) Jalur Cortico-cortical (direct)

Komplek dari berbagai jalur glutamat cortico-cortical memperlihatkan kortek dengan satu

kesatuan, neuron piramidal bisa mengeksitasi sesama yang lainnya yang ada di kortek

cerebral melalui sinaps langsung dari neurotransmiter glutamat itu sendiri.

g) Jalur Cortico-cortical (indirect)

Di lain pihak, neuron piramidal yang satu bisa menghambat yang lainnya secara tidak

langsung, melalui interneuron yang mengeluarkan GABA.

Pada Gambar 4, memperlihatkan bagaimana disfungsi glutamat sebagai hipotesis

terjadinya skizofrenia. Tampak dari dekat neuron kortek pyramidal yang berhubungan dengan

interneuron GABAergik dan hipofungsi reseptor NMDA ini. (1) Glutamat yang dikeluarkan

dari neuron intrakortikal, akan tetapi reseptor NMDA yang akan mengikat glutamat itu sendiri

mengalami hipofungsi, sehingga tidak terjadi efek maksimal oleh reseptor NMDA. (2) Hal ini

menyebabkan berkurangnya pengeluaran GABA dari interneuron, sehingga stimulasi dari α2

GABA reseptor pada akson neuron glutamat lainnya tidak terjadi. (3) Saat GABA tidak

berikatan dengan α2 GABA reseptor pada aksonnya, neuron pyramidal tidak akan dihambat,

maka dari itu akan terjadinya hiperaktif pengeluaran glutamat.


Gambar 4. Hipotesis disfungsi glutamat pada skizofrenia (Stahl, 2013).

Hipofungsi reseptor NMDA menyebabkan abnormalitas pembentukan glutamat yang akan

menyebabkan gejala psikotik pada seseorang yang menunjukkan gejala sama pada skizofrenia.

Amfetamin yang merangsang pengeluaran dopamin, juga mengakibatkan gejala psikotik

dengan ditandai adanya halusinasi dan waham yang dimasukan dengan gejala positif dari

skizofrenia. Perbedaan dengan amfetamin yang hanya menyebabkan gejala positif,

Phencyclidine (PCP) dan ketamin juga menyebabkan gejala kognitif, negatif, afektif, penarikan

diri, dan gangguan fungsi eksekutif pada skizofrenia.

Teori ini kemungkinan disebabkan oleh abnormalitas perkembangan neuron yang

membentuk sinaps glutamat dan interneuron GABA pada kortek serebral (Gambar 3 dan 4).
Telah terjadi kesalahan program genetik pada semua interneuron GABA yang dapat

diidentifikasi dimana pada prefrontal kortek yang interneuron GABA ini banyak berikatan

dengan kalsium yang berikatan dengan protein yang disebut degan parvalbumin. Ikatan

parvalbumin dengan GABA interneuron ini yang merusak reseptor NMDA sehingga terjadi

hipofungsi (Stahl 2013).

Gambar 5. Hipofungsi NMDA di kortek yang dihubungkan dengan gejala positif pada skizofrenia
(Stahl, 2013).

Hipofungsi dari reseptor NMDA ini akan menyebabkan hiperaktifitas dari glutamat pada

jalur cortico-brainstem neuron glutamat yang menginervasi neuron dopamin pada VTA

menuju nucleus acumbens (area mesolimbik). Akibat dari hiperaktifitas glutamat ini, maka di

VTA akan terjadi penurunan dopamin, sehingga akan terjadinya hiperaktifitas dopamin sebagai

kompensasinya. Ini adalah dasar biologi terjadinya hiperaktifitas dopamin pada mesolimbik

yang diasosiasikan dengan munculnya gejala positif pada skizofrenia.

Kemungkinan juga terjadi peningkatan glutamat di daerah ventral hippocampus, yang

menyebabkan terjadinya penurunan dopamin di mesolimbik, sehinga disini juga akan terjadi

hiperaktifitas dopamin di area ini. Ini juga adalah dasar biologi terjadinya hiperaktifitas

dopamin pada mesolimbik yang diasosiasikan dengan munculnya gejala positif pada

skizofrenia.
Gambar 6. Hipofungsi NMDA di hipokampus dan gejala positif pada skizofrenia
(Stahl, 2013).

Ini tampak berbeda dengan apa yang terjadi pada jalur glutamat cortico-brainstem. Jalur

glutamat cortico-brainstem secara tidak langsung menginervasi sistem GABA interneuron,

yang menginervasi neuron dopamin di mesokortek. Bisa kita bayangkan apa yang terjadi, jika

neuron glutamat sangat aktif di VTA? maka akan terjadi hipoaktif dopamin di mesokortek. Ini

sangat jelas apa yang dihipotesiskan untuk terjadinya skizofrenia. Hipoaktif dopamin pada

mesokortek diasosiasikan sebagai munculnya gejala negatif pada skizofrenia. Patofisiologi

jalur glutamat dan GABA ini nantinya akan menjadi dasar pengobatan skizofrenia masa depan

(Stahl, 2013).

Gambar 7. Hipofungsi reseptor NMDA di ventral hipokampus dan gejala negatif pada skizofrenia
(Stahl, 2013).
Mekanisme kerja ‒ Memblok kanal natriun dan beberapa reaksi tambahan dari
sinaps sel menyebabkan pengurangan eksitasi glutamat
Sediaan ‒ 25 mg, 100 mg, 150 mg dan 200 mg tablet
Dosis ‒ 200 mg per hari
Efek samping ‒ Paling sering adalah pusing, ataxia, somnolence,
pandangan kabur, mual, namun ringan, penurunan
kognitif dan nyeri sendi dan punggung
‒ Efek lainnya dari obat ini bisa menyebabkan Sindrom
Steven Johnson, tetapi sangat jarang.
Keunggulan ‒ Tidak menyebabkan mengantuk, penambahan berat
badan dan efek metabolik lainnya
Interaksi ‒ Lamotrigin menurunkan plasma level 25% obat asam
valproat
‒ Lamotrigin jika dikombinasi dengan carbamazepin,
konsentasinya berkurang 40-50%

2.2.3 Interaksi Mood Stabilizer dan Kontraindikasi

Pasien yang mendapatkan tambahan mood stabilizers rata-rata berusia muda, karena

kemungkinan pasien muda lebih banyak gejala positif dan meningkatnya agresifitas atau

perilaku impulsif. Pada pasien geriatri, banyak studi menunjukkan adanya efek samping yang

lebih banyak seperti jatuh, infeksi, gangguan gastrointestinal (Horowitz, 2014). Selama

kehamilan, sebagian besar mood stabilizers yang juga bekerja sebagai antikonvulsan (asam

valproat dan carbamazepine) dan lithium memiliki risiko tinggi untuk toxisitas terhadap fetus.

(Stahl, 2013).

Mood stabilizers golongan lithium, asam valproat, carbamazepin, lamotrigin juga

memberikan efek positif terhadap peningkatan prepulse inhibition (PPI) pada mencit, dimana

keadaan ini kemungkinan bisa memperbaiki defisit PPI yang terjadi pada penderita skizofrenia

(Dorothy, 2009). Percobaan pada mencit juga didapatkan mood stabilizers golongan lithium

dan valproat efektif bekerja memperbaiki metabolism sel khususnya memperbaiki fosforilasi
mitokondria, sehingga adanya defek mitokondria pada penderita skizofrenia bisa diperbaiki

dan akhirnya bisa mengurangi gejala skizofrenia itu sendiri (Corena M et all, 2013).

Penggunaan kombinasi aripiprazol dengan lithium atau asam valproat mampu mengurangi

relaps gangguan mood pada kasus mania bipolar I yang bisa diaplikasikan juga untuk

mengurangi relaps skizofrenia jangka panjang (Marcus, 2011).

Pemberian carbamazepin harus diperhatikan apabila dikombinasi dengan obat antipsikotik

seperti haloperidol, fluphenazin, clozapin, olanzapin, quetiapin dan aripriprazol. Obat ini jika

diberikan bersamaan dengan carbamazepin maka akan terjadi hiperaktivasi oleh enzim

sitokrom P-450 tipe 3A4, yang menyebabkan peningkatkan metabolisme obat antipsikotik

tersebut, sehingga obat tersebut akan menjadi cepat dibuang keluar oleh tubuh. Pemberian

carbamazepin dengan obat-obatan tersebut, baik antipsikotik tipikal dan atipikal tidak

direkomendasi (Amir, 2008, Stahl, 2013 & Sadock, 2013). Interaksi obat carbamazepin dengan

dapat menurunkan kadar haloperidol sebanyak 50-60% (Monaco & Cicolin, 1999).

Gambar 19. Carbamazepin Menginduksi Enzim Sitokrom P-450 tipe 3A4 (Stahl, 2013).

Obat antidepresan golongan SSRI juga tidak disarankan dikombinasi dengan asam

valproat dan carbamazepin karena SSRI ini menghambat sitokrom P-450 yang akan

meningkatkan kadar asam valproat dan carbamazepin dalam plasma (Widyawati, 2011).
Gejala klinis, resiko genetik, epidemiologi dan patofisiologi neurotransmiter yang tampak

pada skizofrenia, sering overlapping dengan gangguan bipolar, maka dari itu untuk penanganan

skizofrenia dengan bipolar penatalaksanaanya juga hampir sama. Sekitar 60% pasien bipolar

yang overlapping dengan skizofrenia, menurut Kraepelin, ini merupakan proses yang

berkelanjutan dari bipolar untuk menjadi skizoafektif dan terakhir jatuh menjadi skizofrenia

(Bambole, 2013).

Berikut ini beberapa rekomendasi terapi kombinasi pemberian antipsikotik dan mood

stabilizer yang ideal untuk penanganan skizofrenia yang tidak optimal dengan pemberian

antipsikotik saja. Jika pasien menunjukkan gejala positif yang tumpang tindih dengan gejala

mania pada bipolar maka first line terapinya adalah dengan pemberian Antipsikotik Atipikal

(AA) atau kombinasi valproat/lithium dengan antipsikotik atipikal (risperidon, quetiapin,

olanzapin, atau aripiprazol). Tidak di rekomendasi pemberian kombinasi carbamazepin dengan

antipsikotik atipikal (risperidon, olanzapin quetiapin ataupun aripiprazol).

Jika yang menonjol gejala negatif, yang tumpang tindih dengan gejala depresi pada

bipolar, maka dapat diberikan first line terapi dengan kombinasi quetiapin/ Olanzapin dengan

SRRI dan jika tidak berespon optimal bisa diberikan kombinasi

valproat/lithium dengan lurasidone (second line) atau valproat/lithium dengan tricyclic

antidepresan dan quetiapine dikombinasi dengan lamotrigine (third line

BAB III

RINGKASAN

Patofisiologi Skizofrenia belum jelas diketahui penyebabnya. Para peneliti terus

berupaya meningkatkan pengetahuan untuk memahami bagaimana patofisiologi penyebab dari

skizofrenia ini sehingga penanganan skizofrenia ini khususnya yang tidak optimal dengan

pemberian antipsikotik bisa lebih optimal.


Patofisiologi yang terbaru telah diketahui bahwa adanya abnormalitas reseptor NMDA

yang mempengaruhi jalur glutamat, secara tidak langsung menyebabkan terjadinya skizofrenia.

Teori ini mampu menjelaskan terjadinya gejala positif dan negatif pada skizofrenia.

Berdasarkan hipotesis reseptor NMDA tersebut maka makin banyak dikembangkan

penelitian obat-obatan yang bekerja pada jalur tersebut. Beberapa hasil penelitian ternyata

didapatkan bahwa pemberian terapi adjuvan mood stabilizer berefek bagus pada pasien

skizofrenia khususnya skizofrenia yang tidak maksimal dengan pengobatan antipsikotik saja.

Diperlukan lebih banyak lagi penelitian yang menunjukkan efikasi mood stabilizers

dapat menyembuhkan pasien skizofrenia sebagai monoterapi saja, sehingga saat ini obat mood

stabilizers hanya digunakan sebagai terapi adjuvan dalam penanganan skizofrenia khususnya

skizofrenia yang tidak berespon dengan antipskikotik.


DAFTAR PUSTAKA

1. Amir, Nurmiati. 2009, ‘Interaksi Neurotransmiter pada skizofrenia dan implikasi


terapeutiknya’, Perjalanan panjang skizofrenia, Yayasan Kesehatan Jiwa Dharmawangsa,
Jakarta dan dibawakan pada kongres internasional WPA regional meeting ‘Mental Health
Disaster : Beyond Emergency Respone’, Nusa Dua, Bali, Indonesia
2. Argo, T., Crismon, M., Miller, A. & Moore, T., 2008. Texas Medication Algorithm Project
Procedural Manual: Schizophrenia Algorithm. Texas Department of State Health Services.

3. Bambole V., Johnston M., Shah N., Sonavane S., Desouza A., Shrivastava A., 2013,
Symptom overlap between schizophrenia and bipolar mood disorder: Diagnostic issues.
Open journal of Psychiatry, Mumbai, India page 8-15.
4. Corena M, Walss-Bass C, Oliveros A, Villegas A.G. Ceballos C. Charlesworth C.M.
20013. New Model of action for mood stabilizers: Phosphoproteome from rat Pre-Frontal
Cortex Synaptoneurosomal Preparations. Plos one Journal. www.plosone.org.
5. Diagnostic and statistical manual ofmental disorders fifth edition (DSM-5). 2013.
American Psychiatris Assosiacion. Washington DC, USA
6. Dorothy, Choinski M, Mhicael J, Gasior. 2009. Mood stabilizer increase prepulse
inhibition in DBA/ 2NCrl mice. Psychopharmacology. Springer Journal. USA. Page 369-
377
7. Gabbard G., 2015. Treatment of Psychiatric disorder DSM-5 edition. New York University.
Washington DC. USA
8. Horowitz E, Bergman L.C., Ashkenazy C, Moscona I, Grinvald H, Magnezi R, 2014, ‘Off
label use of Sodium Valproate for Skizoprenia’, Plos One Journal, Volum 9, Israel.
9. Kang Sim, Kian Hui Yioung, et all. 2011. Adjunctive mood stabilizer treatment for
hopspitalized schizophrenia patients: Asia psychotropic prescription study (2001-2008).
International journal of Neuropshicopharmacology. Page 1157-1164.
10. Leishout R.J. and MacQueen M. 2010, Efficacy and acceptability of mood stabilizers in the
treatment of acute bipolar depression : systematic review. BJPsych Journal. p266-273.
11. Marcus R., Khan A., Rollin L, Morris B, Timko K, Carson W, et all. 2011, Efficay of
Aripiprazole adjunctive to lithium or valproat in the long term treatment of patient with
bipolar I disorder with an inadequate response to lithium and valproate monotherapy:
multicenter, double-blind, randomize study. Bipolar disorder journal page 133-144. USA.
12. Murray, R.M. et all, 2008. Essential Psychiatry fourth edition. Cambride University Press,
United States of America, p. 586.
13. Rapat kerja consensus nasional terapi gangguan bipolar, 2010. Panduan Tatalaksana
Gangguan bipolar Pokja SPM dan Seksi Bipolar PDSKJI. Jakarta
14. Sadock, B.J. and Sadock, V.A. 2003. Kaplan and Sadock’s Synopsis of Psychiatry ninth
edition. Philadelphia, USA. Pippincot Williams and Wilikins p.623-631
15. Semple D. dan Smyth R., 2010. Oxford Handbook of Psychiatry second edition. Oxford
University Press. USA
16. Stahl, Stephen M. 2013. Stahl’s Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and
Practical Application fourth edition. New York. Cambrige Medicine Press.

17. Triananda K., Di Indonesia terdapat 1,27 permil orang dengan skizofrenia. www.berita
satu.com, akses 23 November 2013.
18. Versayanti S., 2010, Berbagai tantangan pada pengobatan skizofrenia. Kepatuhan dan
Rehabilitasi Kognitif sebagai penentu keberhasilan terapi skizofrenia dalam Majalah Jiwa
Psikiatri. Yayasan Kesehatan Jiwa Dharmawangsa, tahun XLIII no.3 September 2010.
Jakarta hal 1-24.
19. Widyawati Ika, 2011, Penatalaksanaan Skizoprenia Masa Anak dan Gangguan Bipolar
Masa Kanak, Pertemuan Nasional Akeswari II, 5-7 Mei 2011, Hotel Inna Garuda,
Yogyakarta.
Wiguna Thjin, 2011, Aspek Mental Pada Anak dengan Epilepsi, Pertemuan
Mekanisme kerja ‒ Memblok kanal natriun dan beberapa reaksi tambahan dari
sinaps sel menyebabkan pengurangan eksitasi glutamat
Sediaan ‒ 25 mg, 100 mg, 150 mg dan 200 mg tablet
Dosis ‒ 200 mg per hari
Efek samping ‒ Paling sering adalah pusing, ataxia, somnolence,
pandangan kabur, mual, namun ringan, penurunan
kognitif dan nyeri sendi dan punggung
‒ Efek lainnya dari obat ini bisa menyebabkan Sindrom
Steven Johnson, tetapi sangat jarang.
Keunggulan ‒ Tidak menyebabkan mengantuk, penambahan berat
badan dan efek metabolik lainnya
Interaksi ‒ Lamotrigin menurunkan plasma level 25% obat asam
valproat
‒ Lamotrigin jika dikombinasi dengan carbamazepin,
konsentasinya berkurang 40-50%

2.2.3 Interaksi Mood Stabilizer dan Kontraindikasi

Pasien yang mendapatkan tambahan mood stabilizers rata-rata berusia muda, karena

kemungkinan pasien muda lebih banyak gejala positif dan meningkatnya agresifitas atau

perilaku impulsif. Pada pasien geriatri, banyak studi menunjukkan adanya efek samping yang

lebih banyak seperti jatuh, infeksi, gangguan gastrointestinal (Horowitz, 2014). Selama

kehamilan, sebagian besar mood stabilizers yang juga bekerja sebagai antikonvulsan (asam

valproat dan carbamazepine) dan lithium memiliki risiko tinggi untuk toxisitas terhadap fetus.

(Stahl, 2013).

Mood stabilizers golongan lithium, asam valproat, carbamazepin, lamotrigin juga

memberikan efek positif terhadap peningkatan prepulse inhibition (PPI) pada mencit, dimana

keadaan ini kemungkinan bisa memperbaiki defisit PPI yang terjadi pada penderita skizofrenia

(Dorothy, 2009). Percobaan pada mencit juga didapatkan mood stabilizers golongan lithium

dan valproat efektif bekerja memperbaiki metabolism sel khususnya memperbaiki fosforilasi
mitokondria, sehingga adanya defek mitokondria pada penderita skizofrenia bisa diperbaiki

dan akhirnya bisa mengurangi gejala skizofrenia itu sendiri (Corena M et all, 2013).

Penggunaan kombinasi aripiprazol dengan lithium atau asam valproat mampu mengurangi

relaps gangguan mood pada kasus mania bipolar I yang bisa diaplikasikan juga untuk

mengurangi relaps skizofrenia jangka panjang (Marcus, 2011).

Pemberian carbamazepin harus diperhatikan apabila dikombinasi dengan obat antipsikotik

seperti haloperidol, fluphenazin, clozapin, olanzapin, quetiapin dan aripriprazol. Obat ini jika

diberikan bersamaan dengan carbamazepin maka akan terjadi hiperaktivasi oleh enzim

sitokrom P-450 tipe 3A4, yang menyebabkan peningkatkan metabolisme obat antipsikotik

tersebut, sehingga obat tersebut akan menjadi cepat dibuang keluar oleh tubuh. Pemberian

carbamazepin dengan obat-obatan tersebut, baik antipsikotik tipikal dan atipikal tidak

direkomendasi (Amir, 2008, Stahl, 2013 & Sadock, 2013). Interaksi obat carbamazepin dengan

dapat menurunkan kadar haloperidol sebanyak 50-60% (Monaco & Cicolin, 1999).

Gambar 19. Carbamazepin Menginduksi Enzim Sitokrom P-450 tipe 3A4 (Stahl, 2013).

Obat antidepresan golongan SSRI juga tidak disarankan dikombinasi dengan asam

valproat dan carbamazepin karena SSRI ini menghambat sitokrom P-450 yang akan

meningkatkan kadar asam valproat dan carbamazepin dalam plasma (Widyawati, 2011).
Gejala klinis, resiko genetik, epidemiologi dan patofisiologi neurotransmiter yang tampak

pada skizofrenia, sering overlapping dengan gangguan bipolar, maka dari itu untuk penanganan

skizofrenia dengan bipolar penatalaksanaanya juga hampir sama. Sekitar 60% pasien bipolar

yang overlapping dengan skizofrenia, menurut Kraepelin, ini merupakan proses yang

berkelanjutan dari bipolar untuk menjadi skizoafektif dan terakhir jatuh menjadi skizofrenia

(Bambole, 2013).

Berikut ini beberapa rekomendasi terapi kombinasi pemberian antipsikotik dan mood

stabilizer yang ideal untuk penanganan skizofrenia yang tidak optimal dengan pemberian

antipsikotik saja. Jika pasien menunjukkan gejala positif yang tumpang tindih dengan gejala

mania pada bipolar maka first line terapinya adalah dengan pemberian Antipsikotik Atipikal

(AA) atau kombinasi valproat/lithium dengan antipsikotik atipikal (risperidon, quetiapin,

olanzapin, atau aripiprazol). Tidak di rekomendasi pemberian kombinasi carbamazepin dengan

antipsikotik atipikal (risperidon, olanzapin quetiapin ataupun aripiprazol).

Jika yang menonjol gejala negatif, yang tumpang tindih dengan gejala depresi pada

bipolar, maka dapat diberikan first line terapi dengan kombinasi quetiapin/ Olanzapin dengan

SRRI dan jika tidak berespon optimal bisa diberikan kombinasi

valproat/lithium dengan lurasidone (second line) atau valproat/lithium dengan tricyclic

antidepresan dan quetiapine dikombinasi dengan lamotrigine (third line

BAB III

RINGKASAN

Patofisiologi Skizofrenia belum jelas diketahui penyebabnya. Para peneliti terus

berupaya meningkatkan pengetahuan untuk memahami bagaimana patofisiologi penyebab dari

skizofrenia ini sehingga penanganan skizofrenia ini khususnya yang tidak optimal dengan

pemberian antipsikotik bisa lebih optimal.


Patofisiologi yang terbaru telah diketahui bahwa adanya abnormalitas reseptor NMDA

yang mempengaruhi jalur glutamat, secara tidak langsung menyebabkan terjadinya skizofrenia.

Teori ini mampu menjelaskan terjadinya gejala positif dan negatif pada skizofrenia.

Berdasarkan hipotesis reseptor NMDA tersebut maka makin banyak dikembangkan

penelitian obat-obatan yang bekerja pada jalur tersebut. Beberapa hasil penelitian ternyata

didapatkan bahwa pemberian terapi adjuvan mood stabilizer berefek bagus pada pasien

skizofrenia khususnya skizofrenia yang tidak maksimal dengan pengobatan antipsikotik saja.

Diperlukan lebih banyak lagi penelitian yang menunjukkan efikasi mood stabilizers

dapat menyembuhkan pasien skizofrenia sebagai monoterapi saja, sehingga saat ini obat mood

stabilizers hanya digunakan sebagai terapi adjuvan dalam penanganan skizofrenia khususnya

skizofrenia yang tidak berespon dengan antipskikotik.


DAFTAR PUSTAKA

1. Amir, Nurmiati. 2009, ‘Interaksi Neurotransmiter pada skizofrenia dan implikasi


terapeutiknya’, Perjalanan panjang skizofrenia, Yayasan Kesehatan Jiwa Dharmawangsa,
Jakarta dan dibawakan pada kongres internasional WPA regional meeting ‘Mental Health
Disaster : Beyond Emergency Respone’, Nusa Dua, Bali, Indonesia
2. Argo, T., Crismon, M., Miller, A. & Moore, T., 2008. Texas Medication Algorithm Project
Procedural Manual: Schizophrenia Algorithm. Texas Department of State Health Services.

3. Bambole V., Johnston M., Shah N., Sonavane S., Desouza A., Shrivastava A., 2013,
Symptom overlap between schizophrenia and bipolar mood disorder: Diagnostic issues.
Open journal of Psychiatry, Mumbai, India page 8-15.
4. Corena M, Walss-Bass C, Oliveros A, Villegas A.G. Ceballos C. Charlesworth C.M.
20013. New Model of action for mood stabilizers: Phosphoproteome from rat Pre-Frontal
Cortex Synaptoneurosomal Preparations. Plos one Journal. www.plosone.org.
5. Diagnostic and statistical manual ofmental disorders fifth edition (DSM-5). 2013.
American Psychiatris Assosiacion. Washington DC, USA
6. Dorothy, Choinski M, Mhicael J, Gasior. 2009. Mood stabilizer increase prepulse
inhibition in DBA/ 2NCrl mice. Psychopharmacology. Springer Journal. USA. Page 369-
377
7. Gabbard G., 2015. Treatment of Psychiatric disorder DSM-5 edition. New York University.
Washington DC. USA
8. Horowitz E, Bergman L.C., Ashkenazy C, Moscona I, Grinvald H, Magnezi R, 2014, ‘Off
label use of Sodium Valproate for Skizoprenia’, Plos One Journal, Volum 9, Israel.
9. Kang Sim, Kian Hui Yioung, et all. 2011. Adjunctive mood stabilizer treatment for
hopspitalized schizophrenia patients: Asia psychotropic prescription study (2001-2008).
International journal of Neuropshicopharmacology. Page 1157-1164.
10. Leishout R.J. and MacQueen M. 2010, Efficacy and acceptability of mood stabilizers in the
treatment of acute bipolar depression : systematic review. BJPsych Journal. p266-273.
11. Marcus R., Khan A., Rollin L, Morris B, Timko K, Carson W, et all. 2011, Efficay of
Aripiprazole adjunctive to lithium or valproat in the long term treatment of patient with
bipolar I disorder with an inadequate response to lithium and valproate monotherapy:
multicenter, double-blind, randomize study. Bipolar disorder journal page 133-144. USA.
12. Murray, R.M. et all, 2008. Essential Psychiatry fourth edition. Cambride University Press,
United States of America, p. 586.
13. Rapat kerja consensus nasional terapi gangguan bipolar, 2010. Panduan Tatalaksana
Gangguan bipolar Pokja SPM dan Seksi Bipolar PDSKJI. Jakarta
14. Sadock, B.J. and Sadock, V.A. 2003. Kaplan and Sadock’s Synopsis of Psychiatry ninth
edition. Philadelphia, USA. Pippincot Williams and Wilikins p.623-631
15. Semple D. dan Smyth R., 2010. Oxford Handbook of Psychiatry second edition. Oxford
University Press. USA
16. Stahl, Stephen M. 2013. Stahl’s Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and
Practical Application fourth edition. New York. Cambrige Medicine Press.

17. Triananda K., Di Indonesia terdapat 1,27 permil orang dengan skizofrenia. www.berita
satu.com, akses 23 November 2013.
18. Versayanti S., 2010, Berbagai tantangan pada pengobatan skizofrenia. Kepatuhan dan
Rehabilitasi Kognitif sebagai penentu keberhasilan terapi skizofrenia dalam Majalah Jiwa
Psikiatri. Yayasan Kesehatan Jiwa Dharmawangsa, tahun XLIII no.3 September 2010.
Jakarta hal 1-24.
19. Widyawati Ika, 2011, Penatalaksanaan Skizoprenia Masa Anak dan Gangguan Bipolar
Masa Kanak, Pertemuan Nasional Akeswari II, 5-7 Mei 2011, Hotel Inna Garuda,
Yogyakarta.
Wiguna Thjin, 2011, Aspek Mental Pada Anak dengan Epilepsi, Pertemuan