Anda di halaman 1dari 24

BAB 34

FISIOLOGI HATI DAN ANESTESI


Morgan GE; 2006

KEY CONCEPTS
1. Arteri hepatica memenuhi 45-50% kebutuhan oksigen hati dan vena porta memenuhi
50-55% sisanya.
2. Seluruh faktor koagulasi -kecuali faktor VIII dan faktor von Willebrand- diproduksi
oleh hati. Vitamin K adalah kofaktor yang penting dalam pembentukan protrombin
(faktor II) dan faktor VII, IX, dan X.
3. Tes fungsi hati yang menilai fungsi sintetik hati diantaranya adalah albumin serum,
Protrombin time (PT atau International Normalized Ratio-INR-) kolesterol, dan
psedokholinesterase.
4. Nilai albumin yang kurang dari 2,5g/dl umumnya mengindikasikan adanya penyakit
hati kronis, stres akut, atau malnutrisi berat.
5. PT, dengan nilai normal 11-14 detik (tergantung pada kontrol yang digunakan),
menilai aktivitas fibrinogen, protrombin, dan faktor V, VII, dan X.
6. Pada keadaan volume intravaskular yang adekuat, anestesi spinal dan epidural akan
menurunkan aliran darah hepatik dengan cara menurunkan tekanan darah arteri,
sedangkan anestesi umum biasanya menurunkan aliran darah hepatik dengan
mereduksi tekanan darah dan ’cardiac output’ serta stimulasi simpatis.
7. Respon stres pembedahan ditunjukkan dengan peningkatan kadar katekolamin,
glukagon, dan kortisol. Mobilisasi cadangan karbohidrat dan protein diyakini
menyebabkan keadaan hiperglikemia dan keseimbangan negatif nitrogen
(katabolisme).
8. Belum dilaporkan adanya interaksi antara anestesi dengan pembentukan dan
penyimpanan empedu. Akan tetapi, seluruh golongan opioid dapat secara potensial
menyebabkan spasme sfingter Oddi dan meningkatkan tekanan bilier
(fentanil>morfin>meperidine>butorfanol).
9. Hasil tes fungsi hati yang mengalami peningkatan post pembedahan pada umumnya
disebabkan oleh penyakit hati yang mendasari atau oleh prosedur pembedahan itu
sendiri.
10. Studi epidemiologis telah mengidentifikasi beberapa faktor risiko yang berhubungan
dengan hepatitis terkait halotan, diantaranya usia pertengahan, obesitas, jenis kelamin
perempuan, dan pemakaian halotan yang berulang (umumnya dalam 28 hari).

Hati, dengan berat kurang lebih 1500-1600 g pada dewasa, adalah organ tubuh yang
terbesar. Hati bertanggung jawab atas sejumlah besar fungsi yang kompleks dan saling

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 1 of 24


berhubungan satu dengan yang lainnya. Hati memiliki toleransi yang cukup besar dalam
menjalankan fungsinya, sehingga disfungsi hati yang bermakna secara klinis setelah
tindakan anestesi dan pembedahan jarang terjadi. Disfungsi yang terjadi biasanya terbatas
pada pasien yang telah mengalami gangguan hati sebelumnya atau pada mereka yang
memiliki reaksi idiosinkratis terhadap volatil halogen. Bab ini akan membahas tentang
fisiologi hati normal, pemeriksaan laborat! orium untuk fungsi hati, dan pengaruh
tindakan anestesi terhadap fungsi hati, manajemen pasien dengan penyakit hati akan
dibahas pada bab 35.

ANATOMI FUNGSIONAL
Secara fungsional, anatomi hati dipisahkan oleh ligamentum falsiformis menjadi
lobus kanan dan lobus kiri. Lobus kanan yang lebih besar memiliki dua lobus tambahan
yang lebih kecil di permukaan postero-inferiornya, yaitu lobus kaudatus dan lobus
quadratus. Sedangkan secara anatomi, hati dibagi berdasarkan pembuluh darah yang
mengurusnya. Lobus kanan dan kiri dipisahkan pada titik bifurkasio (pertemuan) antara
arteri hepatika dan vena porta hepatika. Sementara ligamentum falsiformis membagi
lobus kiri menjadi segmen medial dan lateral. Secara keseluruhan menurut anatomi
pembedahan, hati terbagi menjadi delapan segmen.
Hati terdiri atas 50.000-100.000 unit anatomis yang disebut lobulus. Setiap lobulus
dibentuk oleh plate hepatosit yang tersusun silindris mengelilingi sebuah vena sentralis
(gambar 34-1). Setiap lobulus dikelilingi oleh empat hingga lima tract porta, yang terdiri
dari arteriol hepatika, venula porta, kanalikuli biliaris, saluran limfe, dan saraf.
Gambar 34-1. The hepatic lobule.

Berbeda dengan lobulus, unit fungsional hati atau asinus, dibatasi oleh tract porta di
sentral dan vena sentralis di perifer. Sel-sel yang terletak paling dekat dengan tract porta

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 2 of 24


(zona 1) mendapatkan oksigenasi yang baik, sedangkan sel-sel yang terletak paling dekat
dengan vena sentralis (zona 3) menerima oksigen dalam jumlah yang sangat sedikit dan
sangat mudah terkena jejas.
Darah dari ateriol hepatika dan venula porta bergabung di saluran sinusoid, yang
terletak di antara plate seluler dan berperan sebagai kapiler. Terdapat dua tipe sel yang
melapisi sinusoid hati, yaitu sel endotel dan makrofag (sel Kupffer). Ruang Disse terletak
di antara kapiler sinusoid dan hepatosit. Drainase vena dari vena sentralis lobulus
hepatika bergabung membentuk vena hepatika (kanan, tengah, dan kiri), yang bermuara
pada vena cava inferior (gambar 34-2). Lobus kaudatus biasanya memiliki drainase vena
tersendiri.

Gambar 34-2. Hepatic blood flow.

Kanalikuli biliaris berasal di antara hepatosit pada masing-masing plate dan


kemudian bergabung membentuk duktus biliaris. Saluran limfe juga terbentuk di dalam
plate ini dan memiliki hubungan langsung dengan ruang Disse.
Hati dipersarafi oleh serabut saraf simpatis (T6-T11), serabut parasimpatis (vagus
kanan dan kiri), dan serabut dari nervus phrenikus kanan. Beberapa serabut saraf otonom
bersinaps di pleksus siliaka sementara yang lainnya mencapai hati melalui nervus

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 3 of 24


splanknikus dan cabang vagal sebelum membentuk pleksus hepatika. Sebagian besar
serabut sensoris aferent berjalan bersama serabut simpatis.

FUNGSI VASKULAR HATI

Pengaturan Aliran Darah Hepatika


Aliran darah hepatika adalah sekitar 1500 ml/menit pada dewasa, dimana 25-30%
berasal dari arteri hepatika dan 70-75% sisanya berasal dari vena porta (gambar 34-2).
Waktu yang dibutuhkan oleh sel darah merah untuk berpindah dari vena porta menuju
vena sentralis adalah sekitar 8-9 detik, waktu ini cukup untuk mengadakan kontak dengan
hepatosit dan sel Kupffer. Arteri hepatika memenuhi 45-50% kebutuhan oksigen hati dan
vena porta memenuhi 50-55% sisanya. Tekanan pada arteri hepatika sama dengan
tekanan arteri sementara tekanan pada vena porta biasanya kurang dari 10 mmHg.
Normalnya saturasi oksigen di vena porta adalah 85%. Total aliran darah dari dua sumber
ini mewakili 25-30% dari total cardiac output. Aliran arteri hepatika tidak dipengaruhi
oleh kebutuhan metabolisme postprandial (autoregulation), sedangkan aliran di vena
porta dipengaruhi oleh aliran darah ke traktus gastrointestinal dan limpa. Walaupun
autoregulasi aliran arteri hepatika tidak dapat dinilai dalam keadaan puasa, namun
terdapat suatu mekanisme resiprokal yang terbatas, misalnya penurunan aliran di arteri
hepatika yang akan menghasilkan kompensasi peningkatan aliran di vena porta atau
sebaliknya.
Arteri hepatika memiliki reseptor vasokonstriksi α1-adrenergik dan β2-adrenergik,
dopaminergik (D1), dan reseptor vasodilator kolinergik. Vena porta hanya memiliki
reseptor vasokonstriksi α1-adrenergik dan dopaminergik (D1). Aktivasi simpatis
menyebabkan vasokoknstriksi arteri hepatika dan pembuluh darah mesenterika,
menurunkan aliran darah hepatika. Stimulasi reseptor β-Adrenergik menyebabkan
vasodilatasi arteri hepatika. Β Blocker mengurangi aliran darah dan akibatnya
menurunkan tekanan di porta.

Fungsi Penyimpanan
Tekanan vena porta normal hanya sekitar 7-10 mmHg, akan tetapi resistensi yang
rendah pada sinusoid memungkinkan adanya aliran darah yang cukup besar pada vena
porta. Perubahan yang kecil pada tonus (dan tekanan) vena porta akan mengakibatkan
perubahan yang besar pada volume darah hepatika, sehingga hati dapat berfungsi sebagai
tempat penyimpanan darah.
Volume darah hepatika normal adalah sekitar 450 ml (hampir 10% dari volume darah
total). Penurunan pada tekanan vena hepatika, seperti pada perdarahan, mengakibatkan
perpindahan darah dari vena hepatika dan sinusoid ke sirkulasi vena sentral dan
menambah volume sirkulasi darah. Kehilangan darah dapat dikurangi selama
operasi hati dengan menurunkan tekanan vena sentral, sehingga
mengurangi tekanan vena hepatik dan volume darah hati.

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 4 of 24


Pada pasien dengan gagal jantung kongestif, peningkatan tekanan pada tekanan
vena ditransmisikan ke vena hepatika dan menyebabkan darah terakumulasi di dalam
hati. Sebanyak 1 liter darah dapat dipindahkan dari sirkulasi dengan cara ini sehingga
dapat menyebabkan bendungan hati.

Fungsi Pembersihan Darah


Sel Kupffer yang melapisi sinusoid adalah bagian dari sistem monosit-makrofag
(retikuloendotelial). Fungsi dari sel-sel ini diantaranya adalah fagositosis, memproses
antigen, dan juga melepaskan berbagai macam protein, enzim, sitokin, dan mediator-
mediator kimia lainnya. Aktivitas fagositik dari sel-sel ini bertanggung jawab dalam
menyingkirkan koloni bakteri dan endotoksin agar tidak memasuki aliran sirkulasi porta
hepatika. Debris seluler, virus, protein, dan materi khusus dalam darah juga akan
difagosit oleh sel ini.

FUNGSI METABOLIK
Banyaknya jalur enzimatik di hati membuat hati memainkan peran penting dalam
metabolisme karobohidrat, lemak, protein, (gambar 34-3), dan substansi-substansi yang
lain (Tabel 34-1).

Table 34–1. Metabolic Functions of the Liver


Creation and secretion of bile
Nutrient metabolism
Amino acids
Monosaccharides (sugars)
Lipids (fatty acids, cholesterol, phospholipids, lipoproteins)
Vitamins
Phase I and II biotransformation
Toxins
Drugs
Hormones (steroids)
Synthesis
Albumin, 1 -antitrypsin, proteases

Clotting factors
Acute phase proteins
Plasma cholinesterase
Immune function
Kupffer cells

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 5 of 24


Gambar 34-3.

Important metabolic pathways in hepatocytes. Although small amounts of ATP are


derived directly from some intermediary reactions, the overwhelming majority of ATP
produced is the result of oxidative phosphorylation of the reduced forms of nicotinamide
adenine dinucleotide (NADH) and nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
(NADPH).

Metabolisme Karbohidrat
Produk akhir dari digesti karbohidrat adalah glukosa, fruktosa, dan galaktosa.
Dengan pengecualian dari besarnya jumlah fruktosa yang dikonversi menjadi laktat oleh
hati, konversi hepatik fruktosa dan galaktosa menjadi glukosa menjadikan metabolisme
glukosa sebagai jalur yang paling umum untuk sebagian besar karbohidrat.
Seluruh sel menggunakan glukosa untuk menghasilkan energi dalam bentuk
adenosin triphosphat (ATP) melalui proses glikolisis (secara anaerob) atau siklus asam
sitrat (secara aerob). Hati (dan jaringan adiposa) juga dapat menggunakan jalur

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 6 of 24


fosfoglukonat yang bukan hanya menghasilkan energi tetapi juga menghasilkan kofaktor
yang penting dalam sintesis asam lemak. Sebagian besar glukosa yang diabsorbsi setelah
makan normalnya akan disimpan sebagai glikogen. Apabila kapasitas penyimpanan
glikogen telah melebih batas, kelebihan glukosa akan diubah menjadi lemak. Glikogen
adalah sumber glukosa yang tersedia dan tidak mempengaruhi osmolalitas intraselular.
Hanya hati dan (sebagian kecil) otot yang mampu menyimpan glikogen dalam jumlah
yang cukup signifikan. Insulin meningkatkan sintesis glikogen dan epinefrin serta
glukagon meningkatkan glikogenolisis. Karena simpanan glikogen hati normal hanya
sekitar 70 g sementara konsumsi glukosa rata-rata mencapai 150 g/ hari, maka simpanan
glikogen akan menurun setelah 24 jam puasa. Setelah itu, sintesis glukosa de novo
(glukoneogenesis) akan dibutuhkan untuk menyediakan suplai glukosa yang cukup untuk
organ-organ yang lain.
Hati dan ginjal memiliki kapasitas yang unik dalam membentuk glukosa dari laktat,
piruvat, asam amino (terutama alanin), dan gliserol (derivat metabolisme lemak).
Glukoneogenesis hati sangat penting dalam mempertahankan konsentrasi glukosa darah
normal. Glukokortikoid, katekolamin, glukagon, dan hormon toroid akan sangat
meningkatkan proses glukoneogenesis, sedangkan insulin justru akan menghambat proses
ini.

Metabolisme Lemak
Ketika penyimpanan karbohidrat mengalami kejenuhan ( berlebih ), hati akan
mengkonversi kelebihan karbohidrat (dan protein) menjadi lemak. Asam lemak yang
terbentuk dapat dengan segera digunakan sebagai bahan bakar atau dapat pula disimpan
di dalam jaringan adiposa atau di dalam hati. Hampir seluruh sel menggunakan asam
lemak yang merupakan derivat lemak yang dicerna atau yang berasal dari hasil
metabolisme karbohidrat dan protein. Hanya sel darah merah dan sel di medula renal
yang hanya dapat menggunakan glukosa. Sel saraf pada keadaan normal hanya
menggunakan glukosa, namun setelah puasa selama beberapa hari, sel saraf akan
menggunakan produk hasil pemecahan asam lemak (badan keton) yang diproduksi oleh
hati sebagai sumber energi.
Dalam proses oksidasi, asam lemak akan dikonversi menjadi asetilkoenzim A
(asetil-KoA), yang kemudian dioksidasi melalui siklus asam sitrat untuk memproduksi
ATP. Hati mampu mengoksidasi asam lemak dalam jumlah yang banyak dan dapat juga
membentuk asam asetoasetat (salah satu dari badan keton) dari kelebihan asetil-KoA.
Asetoasetat yang dilepaskan oleh hepatosit bertindak sebagai bahan bakar alternatif
(setelah direkonversi menjadi asetil-KoA) yang berada di sirkulasi dan siap digunakan
oleh sel-sel yang lain. Pada beberapa keadaan (misalnya rendahnya kadar insulin), kadar
glukagon akan meningkatkan produksi badan keton di hati yang dihambat oleh insulin.
Asetil-KoA juga digunakan oleh hati dalam produksi kolesterol dan fosfolipid, yang
sangat diperlukan dalam sintesis membran sel di seluruh tubuh. Sintesis lipoprotein
hepatik juga sangat penting dalam transportasi lemak di dalam darah.

Metabolisme Protein

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 7 of 24


Hati memiliki peran penting dalam metabolisme protein. Jika hati tidak dapat
menjalankan tugasnya dalam metabolisme protein, biasanya akan menimbulkan kematian
dalam waktu beberapa hari. Fungsi yang terlibat adalah (1) deaminasi asam amino, (2)
pembentukan urea (untuk mengeliminasi amonia yang dihasilkan pada proses deaminasi),
(3) interkonversi asam aminonon-esensial, dan (4) pembentukan protein plasma.
Deaminasi diperlukan untuk mengkonversi kelebihan asam amino menjadi
karbohidrat dan lemak. Proses enzimatik (sebagian besar transaminasi) menkonversi
asam amino menjadi asam ketonya masing-masing dan juga menghasilkan amonia
sebagai produk sampingan. Deaminasi alanin memiliki peran utama dalam
glukoneogenesis hepatik. Walaupun proses deaminasi juga terjadi di ginjal (terutama
glutamin, lihat Bab 30), tapi lokasi utama proses deaminasi adalah di hati. Dengan
pengecualian asam amino rantai cabang (leusin, isoleusin, dan valin), secara normal hati
melakukan proses deaminasi pada sebagian besar asam amino yang berasal dari diet
protein. Asam amino rantai cabang dimetabolisme terutama di otot-otot skeletal.
Amonia yang dibentuk pada proses deaminasi (seperti juga amonia yang dihasilkan
oleh koloni bakteri dan amonia yang diabsorbsi dari usus) bersifat sangat toksik bagi
tubuh. Melalui beberapa proses enzimatik, hati mengkombinasikan dua molekul amonia
dengan CO2 untuk membentuk urea. Urea yang dibentuk dapat berdifusi ke luar hati dan
kemudian dieksresikan melalui ginjal.
Transaminasi hepatik dari asam keto yang sesuai, memungkinkan terjadinya
pembentukan asam amino non-esensial dan mengkompensasi kekurangan asupan asam
amino tersebut. Dengan demikian, kekurangan asam amino esensial tidak dapat
dikompensasi melalui proses ini dan hanya dapat dipenuhi dari asupan makanan.
Hampir seluruh protein plasma, kecuali imunoglobulin, diproduksi oleh hepar.
Secara kuantitatif, protein yang paling penting adalah albumin, α1-antitripsin, dan
protease/elastase lainnya. Secara kualitatif, protein yang paling penting adalah faktor
koagulasi. Albumin bertanggung jawab untuk mempertahankan tekanan onkotik plasma,
dan merupakan protein pengikat utama dan protein pembawa untuk asam lemak,
sejumlah besar hormon, dan obat-obatan. Oleh karena itu, perubahan konsentrasi albumin
dapat mempengaruhi konsentrasi fraksi tidak terikat dari obat-obat yang aktif secara
farmakologis.
Seluruh faktor koagulasi – kecuali faktor VIII dan fktor von Willebrand- diproduksi
oleh hati. Vitamin K adalah kofaktor yang penting dalam pembentukan protrombin
(faktor II) dan faktor VII, IX, dan X. Hati juga memproduksi kolinesterase plasma
(pseudokolinesterase), sebuah enzim yang menghidrolisa ester, termasuk juga beberapa
obat anestesi lokal dan suksinil kolin. Protein penting lain yang juga dibentuk oleh hati
adalah inhibitor protease (antitrombin III, antiplasmin- α2, dan antitripsin-α1), protein
transport (transferin, haptoglobin, dan serulplasmin), komplemen, glikoprotein α1-acid,
protein C-reaktif, dan serum amiloid A.

Metabolisme Obat
Banyak unsur exogenous, termasuk kebanyakan obat, mengalami
biotransformation hepatic. Hasil akhir reaksi ini biasanya baik inactivated maupun unsur

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 8 of 24


yang lebih dapat larut dalam air yang dapat siap dikeluarkan melalui empedu atau urin.
Hepatic Biotransformations sering digolongkan menjadi salah satu dari dua jenis reaksi.
Reaksi tahap I memodifikasi kelompok bahan kimia reaktif melalui mixed-function
oxidases atau Sistem Enzim cytochrome P-450, menghasilkan oksidasi, reduction,
deamination, sulfoxidation, dealkylation, atau methylation. Barbiturates dan
benzodiazepines di inaktifasi oleh reaksi tahap I. Reaksi tahap II, yang dapat atau tidak
dapat diikuti reaksi tahap II, melibatkan konjugasi unsur dengan glucuronide, sulfate,
taurine, atau glycine. Hasil konjugasi campuran kemudian siap dikeluarkan melalui air
seni atau empedu.
Beberapa Sistem Enzim, seperti cytochrome P-450, dapat diinduksi oleh beberapa
obat. Ethanol, barbiturates, Ketamine, dan barangkali benzodiazepines ( misalnya,
diazepam) dapat menginduksi enzim, meningkatkan produksi enzim yang metabolize
obat tersebut. Hal ini dapat mengakibatkan peningkatan toleransi kepada efek obat
tersebut. Lebih dari itu, induksi enzim sering mengakibatkan toleransi kepada obat lain
yang di metabolisme oleh enzim yang sama ( cross-tolerance). Dan sebaliknya, beberapa
agen, seperti cimetidine dan chloramphenicol, dapat memperpanjang efek dari obat lain
dengan menghambat enzim ini.
Produk reaksi tahap I boleh dalam beberapa kejadian menjadi lebih aktif
dibanding campuran sebelumnya atau mungkin menjadi cytotoxic. Reaksi seperti itu
bagaimana pun juga penting pada toksisitas acetaminophen, isoniazid, dan mungkin
halothane ( lihat di bawah).
Metabolisme beberapa obat termasuk lidocaine, morfin, verapamil, labetalol, dan
propranolol sangat tergantung pada aliran darah hepatik. Obat ini mempunyai tingkat
pengambilan hepatik yang sangat tinggi dari peredaran darah. Hasilnya, suatu penurunan
pembersihan hasil metabolisme pada umumnya lebih mencerminkan berkurang aliran
darah hepatik dibanding kelainan hepatocellular.

Fungsi Metabolisme Lainnya


Hati mempunyai peran utama di dalam pengaturan hormon, vitamin, dan
metabolisme mineral. Fungsi tyroid normal tergantung pada pembentukan hepatik berupa
triiodothyronine (T3) yang lebih aktif yang berasal dari thyroxine ( T4). Penurunan dari
hormon tyroid terutama diakibatkan kelainan hepatik. Hati juga merupakan tempat utama
untuk pengeluaran hormon insulin, steroid hormon ( estrogen, aldosterone, dan cortisol),
glucagon, dan hormon antidiuretic. Hepatocytes adalah tempat penyimpanan untuk
vitamins A, B12, E, D, dan K. Hati juga memproduksi transferrin dan haptoglobin yang
sangat penting karena protein ini terlibat pada hemostasis besi, sedangkan ceruloplasmin
penting pada pengaturan tembaga.
BILE FORMATION & EXCRETION

Bile (Table 34–2) plays an important role in absorption of fat and in excretion
of bilirubin, cholesterol, and many drugs. Hepatocytes continuously secrete bile
salts, cholesterol, phospholipids, conjugated bilirubin, and other substances into bile

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 9 of 24


canaliculi. Several mechanisms are responsible for bile formation: (1) osmotic
filtration primarily due to secretion of bile salts into canaliculi (bile salt-dependent
fraction), (2) Na+–K+-adenosine triphosphatase–mediated ion transport (bile salt-
independent fraction), and (3) secretin-mediated sodium and bicarbonate transport
by ductules.

Table 34–2. Composition of Bile

97% water

< 1% bile salts


Pigments
Inorganic salts
Lipids
Cholesterol
Fatty acids
Lecithin
Alkaline phosphatase

Bile ducts from hepatic lobules join and eventually form the right and left
hepatic ducts. These ducts, in turn, combine to form the hepatic duct, which
together with the cystic duct from the gallbladder becomes the common bile duct
(Figure 34–4). Biliary flow from the common bile duct into the duodenum is
controlled by the sphincter of Oddi. The gallbladder serves as a reservoir for bile.
Through active sodium transport and passive water reabsorption, the gallbladder
concentrates biliary fluid between meals. Cholecystokinin, a hormone released by
the intestinal mucosa in response to fat and protein, causes contraction of the
gallbladder, relaxation of the sphincter of Oddi, and propulsion of bile into the small
intestine.

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 10 of 24


Gambar 34-4. The biliary system.

Absorbsi Asam Empedu dan Lemak


Asam empedu yang dibentuk dari kolesterol oleh hepatosit sangat penting untuk
mengemulsi komponen empedu yang tidak larut dan untuk memfasilitasi absorbsi lemak
dari usus. Asam empedu juga merupakan rute utama dari eliminasi kolesterol. Garam dari
dua bentuk asam dasar yang dibentuk, asam kolik dan asam kemodeoksikolik, umumnya
terkonjugasi dengan glisin dan taurin sebelum disekresikan ke dalam empedu. Dalam
usus besar, bakteri mengkonversi asam kolik menjadi asam deoksikolik dan asam
kemodeoksikolik menjadi asam empedu sekunder, yaitu asam lithokolik. Defek pada
pembentukan atau sekresi garam-garam empedu mempengaruhi absorbsi lemak dan
vitamin-vitamin uyang larut dalam lemak (A, D, E, dan K). Karena cadangan vitamin K
normal terbatas, maka dapat terjadi defisiensi ! dalam beberapa hari. Defisiensi vitamin K
dimanifestasikan sebagai koagulopati akibat gangguan pembentukan protrombin dan
faktor VII, IX, dan X.

Eksresi Bilirubin
Bilirubin adalah produk akhir primer dari metabolisme hemoglobin. Bilirubin
dibentuk dari degradasi cincin heme di sel Kupffer. Jumlah yang lebih kecil dibentuk
sebagai hasil pemecahan mioglobin dan enzim sitokrom. Oksigenasi heme pada awalnya
memecah hemoglobin menjadi biliverdin, karbon monoksida, dan besi. Biliverdin
reduktase lalu mengkonversi biliverdin menjadi bilirubin. Bilirubin kemudian dilepaskan

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 11 of 24


ke darah, dan langsung berikatan dengan albumin. Uptake hepatik terhadap bilirubin dari
sikulasi bersifat pasif, namun bilirubin yang terikat dalam protein intraseluler akan
terperangkap dalam hepatosit. Di dalam hepatosit, bilirubin dikonjugasikan (secara
primer dengan glukoronid) dan dieksresikan secara aktif ke dalam ka! nalikuli bilier.
Fraksi kecil dari bilirubin terkonjugasi ini direabsorbsi ke dalam aliran darah. Separuh
bilirubin yang disekresikan ke dalam usus kemudian dikonversi oleh koloni bakteri
menjadi urobilinogen. Normalnya, sejumlah kecil dari substansi ini akan direabsorbsi
oleh usus untuk kemudian diekresikan kembali ke dalam empedu (resirkulasi
enterohepatik). Urobilinogen juga diekresikan dalam jumlah kecil melaui ginjal.

TES FUNGSI HATI


Sangat disayangkan, tes fungsi hati yang umum dilakukan tidak sensitif dan juga
tidak spesifik. Banyak pemeriksaan seperti pengukuran transaminase serum lebih
merefleksikan integritas hepatoselular dibandingkan fungsi hati. Tes fungsi hati yang
menilai fungsi sintetik hati diantaranya adalah albumin serum, protrombin time (PT atau
International Normalized Ratio-INR-) kolesterol, dan psedokholinesterase. Bahkan,
karena hati memiliki toleransi fungsional, sirosis dapat terjadi dengan hanya sedikit atau
tanpa kelainan laboratorium sama sekali.
Tidak ada satu pemeriksaan pun yang menggambarkan fungsi hati secara
keseluruhan. Masing-masing pemeriksaan pada umumnya hanya menggambarkan satu
fungsi hati dan harus diinterpretasikan bersama hasil pemeriksaan yang lain dan juga
dengan penilaian terhadap keadaan klinis pasien yang diperiksa.
Abnormalitas hati dapat dibedakan menjadi gangguan parenkim atau gangguan
obstruktif berdasarkan pemeriksaan laboratorium (Tabel 34-3). Gangguan obstruktif
mempengaruhi eksresi bilier secara primer, sedangkan gangguan parenkim berakibat pada
disfungsi hepatoseluler secara umum.

Eksresi & Formasi Empedu

Empedu (Tabel 34–2) mempunyai peran penting di dalam penyerapan lemak dan
di dalam eksresi bilirubin, cholesterol, dan banyak obat. Hepatocytes secara terus-
menerus mengeluarkan garam empedu, cholesterol, phospholipids, bilirubin terkonjugasi,
dan unsur lain ke dalam saluran empedu. Beberapa mekanisme bertanggung jawab dalam
formasi empedu: (1) osmotic filtration terutama pada pengeluaran garam empedu ke
dalam saluran (bile salt-dependent fraction), (2) Na+–K+- adenosine triphosphatase–
mediated ion transport (bile salt-independent fraction) dan (3) secretin-mediated sodium
and bicarbonate transport oleh ductules.

Saluran Empedu dari lobus hepatik bergabung dan akhirnya terbentuk saluran
hepatic kanan dan kiri. Saluran ini, pada gilirannya, berkombinasi untuk membentuk

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 12 of 24


saluran hepatic, yang bersama-sama dengan saluran cystic dari gallbladder menjadi
saluran empedu yang umum (Gambar 34–4). Empedu mengalir dari saluran empedu yang
umum ke dalam duodenum dikendalikan oleh sphincter Oddi. Gallbladder bertindak
sebagai suatu reservoir untuk empedu. Melalui active sodium transport dan passive water
reabsorption, gallbladder mengalirkan cairan empedu diantara makanan. Cholecystokinin,
suatu hormon yang dilepaskan oleh mucosa usus yang merespon pada lemak dan protein,
akan menyebabkan kontraksi gallbladder, relaksasi sphincter Oddi, dan dorongan empedu
ke dalam usus halus.
Table 34–3. Abnormalities in Liver Tests.1,2

Parenchymal Biliary Obstruction or


(Hepatocellular) Cholestasis
Dysfunction
3
AST (SGOT) to
ALT (SGPT) to
Albumin 0 to 0
4
Prothrombin time 0t 0 to
Bilirubin 0 to 0 to
Alkaline phosphatase to
5'-Nucleotidase 0 to to
-Glutamyl
to
transpeptidase
1
Adapted from Wilson JD et al (editors): Harrison's Principles of Internal Medicine, 12th
ed. McGraw-Hill, 1991.
2
AST, aspartate aminotransferase; SGOT, serum glutamic-oxaloacetic transaminase; ALT,
alanine aminotransferase; SGPT, serum glutamic pyruvictransferase.
3
, increases; 0, no change; , decreases.
4
Usually corrects with vitamin K.

Serum Bilirubin
Konsentrasi bilirubin total normal (conjugated [direct] dan unconjugated
[indirect]) kurang dari 1.5 mg/dL(< 25 mmol/L) dan mencerminkan keseimbangan antara
produksi dan eksresi biliary. Penyakit kuning pada umumnya secara klinis jelas nyata
ketika bilirubin total melebihi 3 mg/dL. Suatu hyperbilirubinemia terkonjugasi (> 50%)
dihubungkan dengan peningkatan urobilinogen urine dan dapat mencerminkan kelainan
hepatocellular, intrahepatic cholestasis, atau obstruksi biliary extrahepatic.
Hyperbilirubinemia tidak terkonjugasi biasanya terjadi pada hemolysis atau kerusakan
pada konjugasi bilirubin kongenital atau didapat. Berlawanan dengan bentuk bilirubin
yang terkonjugasi, bilirubin tidak terkonjugasi tidak beracun ke sel.

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 13 of 24


Serum Aminotransferases ( Transaminases)
Enzim ini dilepaskan ke dalam peredaran darah sebagai hasil kerusakan atau
kematian hepatocellular. Dua aminotransferases paling umum diukur : serum aspartate
aminotransferase ( AST), juga dikenal sebagai glutamic-oxaloacetic transaminase
(SGOT), dan serum alanine aminotransferase ( ALT), juga disebut glutamic pyruvic-
transferase (SGPT). AST terdapat didalam banyak jaringan, antara lain di hati, jantung,
otot skeletal, dan ginjal. ALT terutama terutama terdapat di hati sehingga lebih spesifik
untuk kelainan fungsi heti. Tingkatan AST dan ALT normal di bawah 35–45 U/L.Waktu
paruh enzim ini berturut-turut di peredararan darah adalah sekitar 18 dan 36 jam.
Peningkatan ringan (< 300 U/L) dapat terjadi pada cholestasis atau penyakit hati
metastatic. Peningkatan absolut kurang berhubungan dengan derajat tingkat kerusakan
pada kondisi kronis tetapi mempunyai penilaian yang baik pada penyakit hati akut
(sebagai contoh: overdosis obat, iskemik injury dan hepatitis fulminant).

Serum Alkali Phosphatase


Alkali phosphatase diproduksi oleh hati, tulang, usus halus, ginjal, dan plasenta
dan dikeluarkan ke dalam empedu. Serum normal Alkali phosphatase biasanya 25–85
IU/L di kebanyakan laboratorium; anak-anak dan anak remaja mempunyai tingkatan yang
lebih tinggi yang mencerminkan pertumbuhan aktif. Kebanyakan dari enzim yang
terdapat di peredaran darah secara normal diperoleh dari tulang, tetapi pada obstruksi
biliary makin banyak alkali phosphatase yang di sintesa dan dikeluarkan ke peredaran
darah. Waktu paruh enzim di peredaran darah adalah sekitar 7 hari. Walaupun
peningkatan ringan ( sampai dua kali nilai normal) dapat terlihat pada kerusakan
hepatocellular atau penyakit metastatik hepatik, peningkatan yang lebih tinggi
menandakan intrahepatic cholestasis atau obstruksi biliary.
Peningkatan serum alkali phosphatase juga dapat ditemui pada kehamilan ( lihat
Bab 40) atau penyakit tulang (Penyakit Paget's atau metastasis tulang). Pemisahan
Electrophoretic dapat membedakan hepatobiliary dari isoenzymes lainnya. Mungkin saja
lebih praktis untuk mengukur 5'-nucleotidase (5'-NT), leucine aminopeptidase (LAP),
atau serum - glutamyl transpeptidase untuk membantu mengeluarkan sumber extrahepatic
dari peningkatan alkali phosphatase. Kombinasi dari peningkatan level glutamyl
transpeptidase bersama-sama dengan peningkatan level alkali phosphatase betul-betul
menyarankan penyakit hepatobiliary. Sesungguhnya, peningkatan aktifitas serum -
glutamyl transpeptidase lebih sensitif sebagai indikator penyakit hepatobiliary.
Pengukuran 5'-NT atau LAP dapat juga digunakan pada pasien yang tidak hamil; tidak
seperti - glutamyl transpeptidase, dua enzim yang belakangan secara normal meningkat
pada kehamilan.

EFEK ANESTESI TERHADAP FUNGSI HATI

Aliran Darah Hepatik

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 14 of 24


Aliran darah hepatik umumnya akan menurun selama anestesi regional maupun
anestesi umum. Hal ini disebabkan oleh beberapa faktor, termasuk efek direk dan indirek
dari obat-obat anestesi, jenis volatil yang digunakan, dan jenis pembedahan yang
dilakukan.
Seluruh volatil anestesi menurunkan aliran darah hepatik. Penurunan yang paling
besar disebabkan oleh halotan, dan penurunan paling minimal disebabkan oleh isofluran.
Bahkan isofluran adalah satu-satunya volatil yang menyebabkan vasodilatasi arteri yang
signifikan secara langsung. Walaupun demikian, bahkan dengan penggunaan isofluran,
aliran darah hepatik total akan tetap berkurang karena penurunan aliran darah porta
umumnya menyeimbangkan setiap peningkatan aliran arteri hepatik. Seluruh obat
anestesi secara tidak langsung menurunkan aliran darah hepatik seiring dengan
penurunan tekanan darah arteri rata-rata (MABP) atau penurunan cardiac output.
Penurunan cardiac output menurunkan! aliran darah hepatik melalui aktivasi refleks
simpatis yang menyebabkan vasokonstriksi arteri dan vena splanchnic vasculature. Pada
keadaan volume intravaskular yang adekuat, anestesi spinal dan epidural akan
menurunkan aliran darah hepatik dengan cara menurunkan tekanan darah arteri,
sedangkan anestesi umum biasanya menurunkan aliran darah hepatik dengan mereduksi
tekanan darah dan cardiac output serta stimulasi simpatis.
Efek hemodinamik pada ventilasi juga memiliki pengaruh bermakna pada aliran
darah hepatik. Ventilasi positif terkontrol (controlled positive ventilation) dengan tekanan
jalan nafas rata-rata (mean airway pressures) yang tinggi akan mengurangi venous return
ke jantung dan menurunkan cardiac output. Kedua mekanisme ini akan mempengaruhi
aliran darah hepatik. Yang pertama meningkatkan tekanan vena hepatika dan yang
berikutnya menurunkan tekanan darah dan meningkatkan tonus simpatis. Tekanan positif
akhir ekspirasi (Positive End-Expiration Pressure) akan mempe! rkuat efek ini. Oleh
karena itu, ventilasi spontan akan lebih menguntungan untuk mempertahankan aliran
darah hepatika. Hipoksemia menurunkan aliran darah hepatik melalui aktivasi simpatis.
Hipokapnia, hiperkapnia, asidosis, dan alkalosis menyebabkan efek yang beragam akibat
interaksi kompleks antara efek langsung (peningkatan aliran pada hiperkapnia dan
asidosis, penurunan aliran pada hipokapnia dan alkalosis), efek sekunder pada sistem
simpais (aktivasi oleh hiperkapnia dan asidosis), mode ventilasi (ventilasi spontan atau
terkontrol), dan obat anestesi yang digunakan.
Prosedur pembedahan di lokasi yang berdekatan dengan hati dapat menurunkan
aliran darah hepatik hingga 60%. Walaupun mekanismenya belum jelas, akan tetapi
diperkirakan melibatkan aktivasi simpatis, refleks lokal, dan kompresi langsung pada
pembuluh darah portal dan sirkulasi hepatik.
Penghambat β-Adrenergik, agonis α1-adrenergik, penghambat reseptor H2, dan
vasopresin mengurangi aliran darah hepatik. Infus dopamin dosis rendah dapat
meningkatkan aliran darah hati.

Fungsi Metabolik
Efek berbagai obat anestesi pada metabolisme hepatik (karbohidrat, lemak, dan
protein) belum dapat diterangkan dengan jelas. Pengamatan terhadap respon stres

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 15 of 24


sekunder endokrin terhadap keadaan puasa dan trauma pembedahan masih dilakukan.
Respon stres pembedahan ditunjukkan dengan peningkatan kadar katekolamin, glukagon,
dan kortisol. Mobilisasi cadangan karbohidrat dan protein diyakini menyebabkan keadaan
hiperglikemia dan keseimbangan negatif nitrogen (katabolisme). Respon stres endokrin
dapat setidaknya dikurangi secara parsial oleh tindakan anestesi regional, anestesi umum
yang dalam, atau oleh blokade farmakologis pada sistem simpatis, dimana anestesi
regional paling memiliki efek pada katabolisme.

Metabolisme Obat
Walaupun halotan telah dikatakan menginhibisi metabolisme dari beberapa obat
(fenitoin, warfarin, dan ketamin) secara langsung, penurunan aliran darah hepatik yang
disebabkan oleh halotan dan obat-obat anestesi lain dapat menjadi penyebab perubahan
farmakokinetik dari obat-obat yang lain (fentanil, verapamil, dan propanolol).

Fungsi Bilier
Belum dilaporkan adanya interaksi antara anestesi dengan pembentukan dan
penyimpanan empedu. Akan tetapi, seluruh golongan opioid dapat secara potensial
menyebabkan spasme sfingter Oddi dan meningkatkan tekanan bilier
(fentanil>morfin>meperidine>butorfanol). Alfentanil memiliki efek yang mirip dengan
fentanil namun dengan masa hidup yang lebih pendek. Pemakaian opioid intravena dapat
menyebabkan kolik bilier atau menimbulkan false-positive pada kolangiogram. Spasme
sfingter lebih jarang terjadi apabila opioid diberikan secara perlahan. Halotan dan
enfluran dapat mengurangi peningkatan tekanan bilier setelah pemakaian opioid.
Nalokson dan glukogon (1-3 mg) juga dilaporkan dapat meringankan spasme yang
diinduksi oleh ! opioid.

Pemeriksaan Hati
Disfungsi hati post-operatif ringan pada orang yang sehat tidak jarang ditemukan
saat dilakukan pemeriksaan yang cukup sensitif. Hal ini mungkin disebabkan oleh
kombinasi dari beberapa faktor, diantaranya penurunan aliran darah yang disebabkan oleh
obat-obat anestesi, stimulasi simpatis, dan prosedur pembedahan yang dilakukan. Selain
karena pengaruh obat anestesi dan teknik pembedahan yang dilakukan, tindakan yang
dilakukan di lokasi yang berdekatan dengan hati juga seringkali menyebabkan sedikit
peningkatan pada konsentrasi laktat dehidrogenase dan transaminase.
Hasil tes fungsi hati yang mengalami peningkatan post pembedahan pada umumnya
disebabkan oleh penyakit hati yang mendasari atau oleh prosedur pembedahan itu
sendiri. Abnormalitas yang persisten dapat mengindikasikan adanya hepatitis viral
(umumnya akibat transfusi), sepsis, reaksi obat idiosinkratis, atau komplikasi
pembedahan. Ikterik post-operatif dapat disebabkan oleh beberapa faktor (Tabel 34-4),
tetapi penyebab yang paling sering adalah produksi bilirubin yang berlebihan akibat
resorpsi dari hematoma yang besar atau akibat pemecahan sel darah merah setelah
transfusi. Walaupun demikian, penyebab lainnya masih tetap harus dipikirkan. Diagnosis

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 16 of 24


yang tepat bisa didapat melalui pengamatan yang baik terhadap fungsi hati preop! eratif,
juga terhadap tindakan atau kejadian selama intra operatif, dan postoperatif seperti
transfusi, hipotensi berkelanjutan, atau hipoksemia, dan pemakaian obat-obatan.

DISFUNGSI HATI TERKAIT PEMAKAIAN ANESTESI HALOGEN


Halotan adalah volatil halogen pertama yang diperkenalkan pada tahun 1956, dan
tidak lama kemudian diikuti dengan dilaporkannya kasus ”hepatitis halotan” yang
pertama. Sejak saat itu, kelainan ini semakin dikenal dengan luas, dan ditemukan juga
kasus-kasus yang terkait dengan pemakaian metoksifluran, enfluran, dan isofluran.
Belum ditemukan hepatitis yang terkait dengan pemakaian desfluran dan sevofluran.
Beberapa mekanisme telah diajukan untuk menjelaskan hepatitis yang terkait
halotan, termasuk pembentukan produk metabolik yang hepatotoksik dan
hipersensitivitas imun. Antibodi terhadap komponen hepatosit telah ditemukan pada
beberapa pasien. Kecenderungan adanya pengaruh genetik telah ditemukan pada tikus
dan mungkin juga dapat terjadi pada manusia. Metabolisme reduktif dalam keadaan
hipoksia dapat membentuk produk hepatotoksik pada percobaan pada beberapa strain
binatang. Sebaliknya, metabolisme oksidatif, yang menghasilkan asam trifluoroasetik,
memiliki akibat yang lain. Trifluoroasetilasi dari protein jaringan dapat menyebabkan
hepatotoksisitas.
Diagnosis hepatitis terkait halotan dibuat setelah menyingkirkan kemungkinan
diagnosis yang lain. Hepatitis viral -termasuk yang disebabkan oleh virus hepatitis (tipe
A, B, dan C), sitomegalovirus, virus Eipstein-Barr, dan virus herpes- harus sudah
disingkirkan. Keparahan dari sindrom ini bervariasi mulai dari elevasi transaminase
serum yang asimptomatik hingga nekrosis hati yang fulminan. Walaupun insidensi bentuk
ringan dari sindrom ini dilaporkan hingga 20% pada dewasa setelah paparan halotan yang
kedua, namun insidensi nekrosis hati yang fatal diperkirakan hanya 1:35.000. Studi
epidemiologis telah mengidentifikasi beberapa faktor risiko yang berhubungan dengan
hepatitis terkai! t halotan, diantaranya usia pertengahan, obesitas, jenis kelamin
perempuan, dan pemakaian halotan yang berulang (umumnya dalam 28 hari). Anak-anak
usia prepubertas tampaknya lebih resisten terhadap kondisi ini, dengan insidensi 1:80.000
– 1:200.000.
Hepatitis akibat pemakaian isofluran atau enfluran sangat jarang (diperkirakan
sekitar 1:300.000 – 1:500.000), bahkan hubungan antara kejadian hepatitis dengan kedua
obat ini -terutama isofluran- masih dipertanyakan oleh beberapa peneliti.

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 17 of 24


DISKUSI KASUS:
KOAGULOPATI PADA PASIEN DENGAN PENYAKIT HATI
Laki-laki, 52 tahun, dengan riwayat mengkonsumsi alkohol datang untuk
splenorenal shunt setelah mengalami tiga episode perdarahan saluran cerna bagian atas
akibat varises esofagus. Pemeriksaan koagulasi menunjukkan hasil protrombin time 17
detik (kontrol: 12 detik), INR 1.7, dan partial protrombin time 43 detik (kontrol: 29
detik). Hitung platelet 75.000/μL.

Faktor apa yang mungkin menyebabkan perdarahan masif selama dan setelah
pembedahan?
Hemostasis setelah trauma atau pembedahan dipengaruhi oleh tiga proses utama:
(1) spame vaskular, (2) pembentukan platelet plug (hemostasis primer), dan (3) koagulasi
darah (hemostasis sekunder). Dua proses yang pertama terjadi sangat cepat (dalam
hitungan detik), sementara proses yang terakhir terjadi lebih lambat (dalam hitungan
menit). Defek pada salah satu dari ketiga proses ini akan menyebabkan diatesis
perdarahan dan meningkatkan jumlah darah yang hilang.

Mekanisme yang terlibat dalam hemostasis primer.

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 18 of 24


Jejas pada pembuluh darah normalnya akan menyebabkan spasme yang terlokalisir
sebagai akibat dari pelepasan faktor humoral (dari platelet) dan juga akibat refleks
miogenik lokal. Vasokonstriksi akibat stimulasi simpatis juga mungkin terjadi pada
pembuluh darah ukuran sedang. Paparan permukaan endotel oleh platelet di sirkulasi
menyebabkan terjadinya perubahan-perubahan yang berujung pada pembentukan platelet
plug. Apabila jejas pada pembuluh darah tersebut cukup kecil, maka plug akan dapat
menghentikan perdarahan. Apabila jejas pembuluh darah tersebut besar maka diperlukan
proses koagulasi untuk menghentikan perdarahan.
Pembentukan platelet plug dapat dibagi menjadi tiga tingkatan: (1) adhesi, (2)
pelepasan granula platelet, dan (3) aggregasi. Setelah terjadi jejas, platelet di sirkulasi
menempel pada kolagen subendotel melalui reseptor glikoprotein (GP) spesifik yang
terletak pada membran. Interaksi ini kemudian distabilisasi oleh GP sirkulasi yang
disebut faktor von Willebrand (vWF) yang akan membentuk jembatan antara kolagen
subendotel dengan platelet melalui GPlb. Kolagen (seperti juga efineprin dan trombin)
mengaktivasi fosfolipase A dan C yang terikat pada platelet, yang masing-masing
akhirnya akan menyebabkan pembentukan tromboksan A2 (TXA2) dan degranulasi. TXA2
adalah vasokonstriktor yang poten yang! juga merangsang aggregasi platelet. Aggregasi
platelet melibatkan banyak substansi, diantaranya adenosin difosfat (ADP), faktor V,
vWF, fibrinogen, dan fibronektin. Faktor-faktor ini menarik dan mengaktivasi platelet
tambahan. ADP mempengaruhi membran platelet Gpllb/llla, yang memfasilitasi ikatan
fibrinogen dengan platelet yang teraktivasi.

Jelaskan mekanisme yang terlibat dalam koagulasi normal.


Koagulasi, sering dikatakan sebagai hemostasis sekunder, melibatkan fibrin clot
yang biasanya terikat dan memperkuat platelet plug. Fibrin dapat dibentuk melalui satu
atau dua mekanisme (jalur) yang melibatkan aktivasi protein prekursor koagulasi yang
larut dalam darah (Tabel 34-5). Terlepas dari jalur mana yang dilalui, kaskade koagulasi
dipacu oleh pelepasan lipoprotein jaringan (tromboplastin) dari membran sel yang
terluka, yang merupakan mekanisme yang paling penting pada manusia. Jalur intrinsik
(gambar 34-5) dapat dipacu oleh interaksi antara kolagen subendotel dengan faktor
Hageman (XII) yang beredar di sirkulasi, kininogen dengan berat molekul yang tinggi,
dan prekalikrein. ! Dua substansi terakhir juga terlibat dalam pembentukan bradikinin.
Trombin memiliki peran utam dalam koagulasi karena trombin tidak hanya
mengaktivasi platelet tapi juga mengakselerasi konversi faktor V, VIII, dan XIII ke dalam
bentuk aktifnya. Konversi protrombin menjadi trombin diakselerasi oleh platelet yang
teraktivasi. Trombin kemudian mengonversi fibrinogen menjadi monomer fibrin yang
solubel yang menyebabkan polimerasi platelet plug. Ikatan polimer fibrinogen dengan
faktor XIII sangat penting untuk membentuk bekuan fibrin yang kuat dan tidak mudah
larut. Terakhir, retraksi dari bekuan (yang membutuhkan platelet) mengeluarkan cairan
dari bekuan dan membantu menarik dan menyatukan dinding pembuluh darah yang
rusak.

Apa yang mencegah koagulasi darah pada jaringan normal?

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 19 of 24


Proses koagulasi terbatas pada area luka karena lokalisasi platelet pada area luka
dan pemeliharan aliran darah yang normal di area yang tidak terluka. Endotelium normal
memproduksi prostasiklin (prostaglandin I2 [PGI2]) yang merupakan vasodialtor poten
yang juga menginhibisi aktivasi platelet dan membantu membatasi proses hemostasi
primer di area luka. Aliran darah normal penting untuk membersihakn faktor koagulasi
yang teraktivasi, yang ditangkap oleh sistem monosit-makrofag. Umumnya terdapat
inhibitor multipel dalam plasma, termasuk antitrombin III dan protein C dan S, dan
inhibitor jalur faktor jaringan. Antitrombin membentuk kompleks dan menginaktivasi
faktor koagulasi yang beredar di sirkulasi (kecuali faktor VII), sedangkan protein C seca!
ra spesifik menginaktivasi faktor V dan VIII. Heparin menjalankan aktivitas
antikoagulasinya dengan memperkuat aktivitas antitrombin III. Protein S memperkuat
aktivitas protein C. Defisiensi kedua protein ini dapat mengakibatkan hiperkoagulabilitas.
Inhibitor jalur faktor jaringan menjadi antagonis dalam aktivasi faktor VII.

Apa peran sistem fibrinolitik pada hemostasis normal?


Sistem fibrinolitik secara normal diaktivasi secara simultan dengan kskade
koagulasi dan berfungsi untuk mempertahankan fluiditas darah selama proses koagulasi.
Sistem ini juga bertanggung jawab untuk melisiskan bekuan saat perbaikan jaringan telah
dimulai. Ketika bekuan dibentuk, dihasilkan sejumlah besar plasminogen protein.
plasminogen kemudian di aktivasi baik oleh aktivator plasminogen jaringan (tissue
plasminogen activator, tPA), yang umumnya dilepaskan oleh sel endotel sebagai respon
terhadap trombin dan fragmentasi faktor Hageman. Formasi plasmin yang dihasilkan
mendegradasi fibrin dan fibrinogen, juga faktor-faktor koagualsi yang lain. Urokinase
(terdapat pada urin) dan streptokinase (produk bakteri) juga merupakan ! aktivator
plasminogen yang poten. tPA memiliki efek terlokalisir karena (1) tPA di absorbsi ke
dalam bekuan fibrin, (2) tPA mengaktivasi plasminogen dengan lebih efektif di dalam
bekuan, (3) plasmin yang bebas akan dinetralisasi dengan cepat oleh antiplasmin-α2 yang
beredar di sirkulasi, dan (4) tPA yang berada di sirkulasi akan dibersihkan oleh hati.
Plasmin mendegradasi fibrin dan fibrinogen menjadi fragmen-fragmen kecil. Produk
degradasi fibrin ini memiliki aktivitas antikoagulan karena berkompetisi dengan
fibrinogen untuk berikatan dengan trombin. Produk ini normalnya dibersihkan oleh
sistem monosit-makrofag. Obat asam ε aminokaproik (ε aminocaproic acid [EACA]) dan
asam traneksamat menghambat konversi plasminogen menjadi plasmin. Secara normal,
endotelium juga mensekresi penghambat aktivator plasminogen (plasminogen actoivator
inhibitor [PAI-1]) yang bersifat sebagai ant! agonnis tPA.

Defek hemostastik apa yang mungkin terjadi pada psien ini?


Koagulopati multifaktorial sering terjadi pada pasien dengan penyakit hati lanjut.
Tiga penyebab utama yang biasanya menjadi penyebab adalah: (1) defisiensi vitamin K
(gangguan penyimpanan atau absorbsi), (2) gangguan sintesis faktor koagulasi oleh hati,
dan (3) sekuestrasi platelet limpa yang diakibatkan oleh hipersplenisme. Pada keadaan
yang lebih rumit, pasien dengan sirosis umumnya memiliki situs perdarahan
yangpotensial (varises esofagus, gastritis, ulkus peptikus, dan hemoroid) dan
membutuhkan transfusi darah secara berulang. Dengan penyakit hati yang berat, pasien

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 20 of 24


juga mengalami penurunan sintesis penghambat koagulasi dan gagal untuk
membersihkan faktor koagulasi yang teraktivasi dan produk pemecahan fibrin (gangguan
fungsi sel Kupffer). Defek koagulasi akanmu! ncul danmenjadi tidak dapat dibedakan
dari koagulasi intravaskular diseminata (disseminated intravascular coagulation, DIC).

Apakah yang dimaksud dengan DIC?


Pada DIC, kaskade koagulsi diaktivasi oleh pelepasan tromboplastin jaringan
endogen atau substansi yang menyerupai tromboplastin, atau oleh aktivasi faktor XII
langsung oleh endotoksin permukaan asing. Deposisi fibrin yang tersebar luas pada
mikrosirkulasi menyebabkan komsumsi faktor koagulasi, fibrinolisis sekunder,
trombositopenia, dan anemia hemolitik mikroangiopati. Perdarahan yang difus dan
fenomena tromboemboli biasanya terjadi pada beberapa kasus. Penatalaksanaan biasanya
lebih ditujukan kepada penyebab primer yang mendasarinya. Tindakan suportif bisa
dilakukan misalnya transfusi faktor koagulasi dan platelet. Terapi heparin masih
kontroversial tapi mungkin dapat menguntungkan bagi pasien dengan fenomena
tromboemboli.

Apakah yang dimaksud dengan fibrinolisis?


Gangguan perdarahan disebabkan oleh fibrinolisis yang tidak terkontrol. Pasien
mungkin memiliki defisiensi antiplasmin-α2 atau gangguan pembersihan tPA. Gangguan
pembersihan tPA sering didapatkan pada pasien dengan penyakit hati yang berat dan
selama fase anhepatik pada transplantasi hati. Gangguan ini terkadang ditemukan pada
pasien dengan keganasan prostat (lihat Bab 33). Diagnosis seringkali sulit untuk
ditegakkan tapi biasanya dibantu dengan diatesis perdarahan dengan tingkat fibronogen
yang rendah namun pemeriksaan koagulasi dan hitung platelet yang relatif normal. Terapi
yang mungkin dilakukan diantaranya fresh frozen plasma atau kriopresipitat, dan
mungkin juga diberikan EACE atau asam traneksamat.

Bagaimana pemeriksaan koagulasi bermanfaat pada evaluasi hemostasis?


Diagnosis kelainan koagulasi dapat difasilitasi dengan menilai activated partial
protrombin time (aPTT), protrombin time (PT), trombin time (TT), dan level fibrinogen
(Tabel 34-6). aPTT menilai jalur intrinsik (faktor I, II, VIII, IX, X, XI, dan XIII). Waktu
pembekuan darah dan activated clotting time (ACT) juga menilai jalur intrinsik.
Sementara PT menilai jalur intrinsic (factor I, II, V, dan VII). TT menilai konversi
fibrinogen menjadi fibrin secara spesifik (faktor I dan II). Level fibrinogen plasma
normal adalah 200-400 mg/dl (5.9 – 11.7 μm! ol/L). Karena terapi heparin secara primer
mempengaruhi jalur intrinsik, maka pada dosis rendah biasanya hanya memperpanjang
aPTT saja. Dalam dosis tinggi, heparin juga memperpanjang PT. Sebaliknya, warfarin
mempengaruhi faktor koagulasi yang tergantung vitamin K (II, VII, IX, dan X), maka PT
akan menjadi lebih panjang pada pemberian dosis biasa sementara aPTT baru akan
diperpanjang pada dosis tinggi. Aktivitas plasmin in vivo dapat dievaluasi dengan menilai
level pemecahan peptida dari fibrin dan fibrinogen yang beredar di sirkulasi oleh
plasmin, yang disebut sebagai produk degradasi fibrin (fibrin degradation products,

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 21 of 24


FDP) dan D-dimer. Pasien dengan fibrinolisis primer umumnya menunjukkan
peningkatan FDP namun level D-dimer normal.

Pemeriksaan apa yang paling bermanfaat dalam menilai hemostasis primer?


Pemeriksaan yang paling sering dilakukan yaitu hitung platelet dan waktu
perdarahan. Waktu perdarahan biasanya tidak terpengaruh oleh hasil hitung platelet yang
lebih dari 100.000/μL. Hitung platelet yang normal adalah 150.000-450.000/μL. Pasien
dengan fungsi platelet normal dan hitung platelet diatas 100.000/μL umumnya memiliki
hemostasis primer yang normal. Jika hitung platelet 50.000-100.000/μL, perdarahan yang
banyak biasanya hanya akan terjadi pada trauma yang berat atau pembedahan yang
sangat lama. Sementara itu, pada pasien dengan hitung platelet dibawah 50.000/μL akan
mengalami perdarahan berat hanya dengan trauma minor. Apabila hitung platelet
mencapai kurang dari 20.000/μL, tidak jarang terjadi perdarahan spontan.
Trombositopenia biasanya disebabkan o! leh satu dari tiga mekanisme: (1) penurunan
produksi platelet, (2) sekuestrasi platelet limpa, atau (3) peningkatan destruksi platelet.
Destruksi platelet dapat terjadi secara imun atau non-imun. Destruksi non-imun
diantaranya adalah vaskulitis atau DIC.
Waktu perdarahan yang diperpanjang dengan hitung platelet yang normal
menunjukkan defek platelet secara kualitatif. Walaupun waktu perdarahan tergantung dari
teknih pemeriksaan yang digunakan, namun hasil lebih dari 10 menit umumnya dikatakan
abnormal. Perdarahan bermakna intra-operatif dan post-operatif dapat diperkirakan bila
waktu peradarahan lebih dari 15 menit. Dibutuhkan pemeriksaan yang lebih spesifik
untuk mendiagnosis defek fungsi platelet spesifik.

Apa penyebab defek kualitatif platelet yang paling sering?


Penyebab defek platelet yang paling sering adalah inhibisi TXA2 oleh aspirin atau
obat anti inflamasi non streoid (OAINS). Berbeda dengan aspirin, yang menyebabkan
asetilasi ireversibel dan menginaktivasi siklooksigenase untuk kehidupan platelet
(bertahan hingga 8 hari), inhibisi enzim oleh OAINS bersifat reversibel dan hanya
bertahan selama 24 jam.

Apakah yang dimaksud dengan penyakit von Willebrand?


Gangguan perdarah yang paling sering diwariskan (1:800-1000 pasien) adalah
penyakit von Willebrand. Pasien dengan kelainan ini membentuk vWF yang tidak
normal, atau membentuk vWF normal dalam jumlah sedikit (normal: 5-10 mg/L).
Sebagian besar pasien adalah heterogen dan memiliki defek hemostatis relatif ringan
yang akan terlihat secara klinis saat mereka mengalami trauma atau pembedahan yang
berat atau setelah mereka mengguanak aspirin atau OAINS. Dalam membantu aktivitas
platelet, vWF bertindak sebagai karier atau pembawa faktor koagulasi VIII. Sebagai
akibatnya, pasien biasanya mengalami pemanjangan waktu perdarahan, penurunan
konsentrasi vWF plasma, dan penurunan aktivitas faktor VIII. Bentuk penyakit von
Willebrand yang didapat mungkin bisa ditemukan pada pasien ! dengan kelainan sistem

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 22 of 24


imun dan pada mereka dengan tumor yang menyerap faktor vWF. Kurang lebih ada tiga
bentuk penyakit ini yang telah dikenal, bervariasi dalam tingkat severitasnya mulai dari
ringan sampai berat.
Terapi dengan desmopresin (DDAVP) dapat meningkatkan level vWF pada
beberapa pasien dengan penyakit von Willebrand yang ringan (seperti pada individu
normal). Obat ini biasanya digunakan dengan dosis 0.3 μg/kg 30 menit sebelum
pembedahan. Pasien yang tidak memiliki respon terhadap DDAVP harus mendapatkan
kriopresipitat atau konsentrat faktor VIII, yang banyak mengandung vWF. Infus
profilaksis umumnya direkomendasikan sebelum dan sesudah pembedahan, dua kali
sehari selama 2-4 hari untuk menjamin hemostasis selama pembedahan. Resiko
penularan penyakit virus dapat ditekan dengan penggunaan konsentrat faktor VIII yang
telah dipurifikasi dan heat-treated (lihat Bab 29).

Apakah defek hemostasis herediter lain yang dapat berpengaruh pada tindakan
anestesi?
Defek heriditer yang paling sering ditemukan pada hemostasis sekunder adalah
defisiensi faktor VIII (hemofilia A). Kelainan X-linked ini diperkirakan terjadi pada
1:10.000 laki-laki. Tingkat keparahan penyakit ini umumnya berbanding terbalik dengan
aktivitas faktor VIII. Sebagian besar pasien dengan gejala mengalami hemartosis,
perdarahan hingga ke jaringan dalam, dan hematuria. Pasien yang menunjukkan gejala
biasanya hanya memiliki aktivitas faktor VIII normal kurang dari 5%. Secara klasik,
pasien akan mengalami perpanjangan aPTT namun PT dan waktu perdarahan yang tetap
normal. Diagnosis ditegakkan dengan menilai aktivitas faktor VIII di dalam darah. Pasien
biasanya tidak akan mengalami perdarahan yang berlebihan selama pem! bedahan apabila
level faktor diatas 30%, akan tetapi sebagian besar klinisi merekomendasikan
peningkatan level faktor VIII hingga 50% sebelum dilakukan pembedahan. Plasma (fresh
frozen) normal diperkirakan mengandung 1 U aktivitas faktor VIII per milimeter.
Sementara kriopresipitat mengandung 5-10 U/L, dan konsentrat faktor VIII mengandung
kuranglebih 40 U/mL. Masing-masing unit faktor VIII yang ditransfusikan diperkirakan
dapat meningkatkan level faktor VIII sebanyak 2% per kg berat badan. Kekhawatiran
yang meningkat akan transmisi penyakit virus menyebabkan peningkatan penggunaan
faktor VIII rekombinan atau faktor VIII monoklonal yang tlah dipurifikasi. Transfusi dua
kali sehari umumnya direkomendasikan setelah pembedahan karena waktu hidup faktor
VIII yang singkat (8-12 jam). Pemakaian DDAVP dapat meningkatkan faktor VIII hingga
2-3 kali lipat. EACA atau asam traneksamat jga dapat digunakan sebagai tambahan.
Hemofilia B (juga dikenal sebagai penyakit Christmas) adalah kelainan akibat
defisiensi herediter faktor IX secara X-linked. Penyakit ini sangat mirip dengan hemofili
A namun lebih jarang terjadi (1:100.000 laki-laki). Penilaian terhadap level faktor IX
dapat dipakai untuk menegakkan diagnosis. Pemberian fresh frozen plasma sebelum
pembedahan biasanya direkomendasikan untuk mempertahankan aktivitas faktor IX
diatas 30% dari nilai normal. Faktor IX rekombinan atau monoklonal yang telah
dipurifikasi lebih dipilih apabila tersedia.
Defisiensi faktor XIII sangat jarang terjadi dan yang menarik adalah nilai aPTT, PT,
TT, dan waktu perdarahan pada pasien dengan defisiensi faktor XIII biasanya normal.

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 23 of 24


Untuk menegakkan diagnosis diperlukan pemeriksaan level faktor XIII. Karena biasanya
hanya diperlukan 1% aktivitas faktor XIII, maka pasien cukup diberikan satu transfusi
fresh frozen plasma.

Apakah nilai pemeriksaan laboratorium yang normal menyingkirkan defek


hemostasis?
Diatesis perdarahan mungkin terjadi bahkan tanpa hasil abnormal yang ditemukan
pada pemeriksaan laboratorium rutin. Beberapa defek hemostasis seringkali tidak
terdeteksi oleh pemeriksaan rutin dan memerlukan pemeriksaan lanjut yang lebih
spesifik. Riwayat perdarahan hebat setelah pencabutan gigi, melahirkan, pembedahan
minor, atau bahkan pada saat menstruasi dapat menunjukkan adanya defek hemostasis.
Riwayat anggota keluarga dengan diatesis perdarahan juga memungkinkan adanya defek
koagulasi yang diwariskan namun seringkali tidak muncul karena peningktan perdarahan
biasanya sedikit dan tidak terperhatikan.
Defek hemostasis seringkali dapat dibedakan dari manifestasinya secara klinis.
Perdarahan pada pasien dengan defek hemostasis primer biasanya terjadi segera setelah
pembedahan minor dan terjadi pada lokasi superfisial (kulit atau permukaan mukosa),
dan umumnya dapat diatasi dengan kompresi lokal. Perdarahan kecil di kapiler dermis
(petekie) biasanya dapat ditemukan dalam pemeriksaan. Perdarahan hingga ke jaringan
subkutan (ekimosis) dari arteriol atau venula juga sering ditemukan pada pasien dengan
gangguan platelet. Sementara, perdarahan karena defek hemostasis sekunder biasanya
muncul lebih lambat, dan biasanya terjadi pada jaringan yang lebih dalam (jaringan
subkutan, persendian, kavitas tubuh, atau otot), dan biasanya sulit diatasi bahkan dengan
kompresi. Perdara! han dapat diraba sebagai hematoma atau dapat juga tidak terdeteksi
sama sekali karena letaknya yang lebih dalam (retroperitoneal). Koagulasi dapat
terganggu oleh hipotermi sistemik atau suhu yang subnormal pada lokasi perdarahan
walaupun pemeriksaan koagulasi (PT, aPTT teraktivasi, waktu perdarahan) menunjukkan
hasil yang normal dan tidak terdapat riwayat defek hemostasis.

Punya : dr.Dwi Satriyanto (Anestesi Padjadjaran) Page 24 of 24