Mekanisme Sinyal Dopaminergik Hilir Terkait dengan Reseptor Acetylcholine Nikotin

Konsep bahwa populasi yang berbeda dari neuron proyeksi berduri medium striatal bertanggung jawab
atas aspek kontrol motorik yang berbeda menghasilkan klasifikasi jalur "langsung" dan "tidak langsung"
(Albin et al., 1989; Graybiel et al., 1990; Induk, 1990) (Gambar 3). Sirkuit ini bertindak dengan cara yang
berlawanan dengan jalur langsung, yang mengakibatkan disinhibisi talamus atau inti batang otak,
sedangkan jalur tidak langsung memberikan pengaruh penghambatan. Masukan dopaminergik
nigrostriatal secara berbeda mengatur kedua jalur ini melalui pemisahan reseptor dopamin D1 dan D2
ke neuron berduri sedang dari jalur langsung dan tidak langsung, masing-masing (Gerfen et al., 1990).

Jadi, dalam istilah sederhana, tindakan dopamin melalui reseptor stimulator D1 berfungsi untuk
meningkatkan disinhibisi, sedangkan tindakannya melalui reseptor D2 penghambat menurunkan
hambatan. Efek bersihnya adalah meringankan rem pada drive thalamocortical ke korteks motor,
mendukung inisiasi atau kelancaran pelaksanaan fungsi motorik. Hal ini sesuai dengan karakteristik
bradykinesia dari penyakit Parkinson ketika proyeksi nigrostriatal 'permisif' merosot. Terapi yang
diprediksi akan meningkatkan pelepasan dopamin di striatum, misalnya agonis yang menargetkan α4β2
* atau α6β2 * nAChRs, akan membantu melawan "rem". Oleh karena itu, penting untuk memahami
dampak regulasi nAChR pada mekanisme terkait reseptor dopamine hilir dopamin hilir. dalam neuron
postsynaptic.

Pada neuron spinyum medium striatum merupakan lokasi penting untuk integrasi sinyal yang berpotensi
dimodulasi oleh nAChRs adalah protein DARPP-32. Beberapa jalur pensinyalan berkumpul untuk
mengatur "saklar molekuler" ini, yang diidentifikasi sebagai dopamin dan cAMP yang mengatur
fosfoprotein dengan berat molekul 32 kDa (DARPP-32) (Svenningsson et al., 2004) (Gambar 5). Aktivitas
DARPP-32 dipromosikan atau dikurangi oleh aktivasi dopamin melalui reseptor D1 atau D2. DARPP-32
diekspresikan dalam neuron striatonigral ("langsung") dan striatopallidal ("tidak langsung") dan
penghapusan selektif pada subkumpulan neuron ini menghasilkan fungsi lokomotor yang menurun dan
meningkat. Hal ini sesuai dengan peran yang diusulkan dari jalur langsung dan tidak langsung dan
menetapkan kontribusi sinyal DARPP-32 pada peraturan ini (Bateup et al., 2010).
1. obat berikatan dg reseptor a4 b2 pada jalur dopamine nigrostriatal afferent -> membuka kanal Ca ->
hiperpolarisasi -> mengurangi pelepasan dopamine dari vaskuler ke celah sinaps

2. dopamine yg release dr celah sinaps berikatan dg reseptor D2 melalui mekanisme GPCR-inhibitor

adenilat cyclase. Sehingga menginaktivasi DARPP-32 yang mengandung dopamine oleh calsineurin ->
defosforilasi DARPP 32 -> menghambat PP1 -> dopamine -

3. penghambatan pembukaan kanal Ca -> hiperpolarisasi sel -> mengurangi ketergantungan

Gambar 5.

Peran penting DARPP-32 dalam signynaptic signaling pada neuron berduri sedang, menggambarkan
potensi modulasi nikotinik. DARPP-32 mengintegrasikan input dari beberapa sistem untuk mengatur PP-
1; hanya reseptor dopamin dan glutamat yang ditunjukkan untuk kejelasan. Reseptor Posthaptic
dopamine D1 dan D2 sebagian besar dipisahkan ke jalur proyeksi "langsung" (striatonigral) dan "tidak
langsung" (striatopallidal). Komponen lain yang ditunjukkan dianggap umum pada semua neuron
berduri sedang. DARPP-32 melalui PP-1 mempengaruhi aktivitas sejumlah protein target, termasuk
reseptor, saluran ion dan faktor transkripsi. nAChR yang memodulasi pelepasan dopamin, terutama
subtipe α4β2 * dan α6β2 * (ditunjukkan di sini pada terminal nigrostriatal tetapi juga hadir pada tubuh
sel dopaminergik di SN) juga dapat mempengaruhi rangsangan postsynaptic dan plastisitas sinapsis
melalui mekanisme ini.
DARPP-32 adalah penentu utama eksitasi kelenjar neuron menengah berdasar kemampuannya untuk
mengatur status fosforilasi dari berbagai target (termasuk reseptor, saluran ion, dan faktor transkripsi)
melalui penghambatan multifungsi protein fosfatase 1 (PP-1) . Rangsangan reseptor D1 dilaporkan dapat
meningkatkan arus melalui reseptor asam α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazazolepropionat dan
saluran tipe-Ca2 + pada neuron striatal, dan ini bergantung pada penghambatan DARPP-32 PP-1
(Surmeier et al., 1995; Yan et al., 1999). Tikus KO-DARPP-32 kekurangan kemampuan untuk
menghasilkan potensiasi dimediasi reseptor D1 dari arus yang diinduksi oleh NMDA (Flores-Hernández
et al., 2002). Selective deletion DARPP-32 pada neuron striatonigral atau striatopallidal menghasilkan
defisit fungsional dalam potensiasi jangka panjang pada populasi neuron (Bateup et al.,
2010).Rangsangan nAChR diprediksi akan mempengaruhi rangsangan neuron striatal postsynaptic
melalui peningkatan pelepasan dopamin (Gambar 5). Memang, pemberian stimulan psikomotor in vivo,
termasuk nikotin, yang mempromosikan pelepasan dopamin telah terbukti meningkatkan fosforilasi
DARPP-32 dan pengaktifan kinase pengatur sinyal ekstraselular dalam subset neuron spinyate medium
striatal (Valjent et al., 2005). Nikotin meningkatkan fosforilasi DARPP-32 striatal di beberapa lokasi pada
tikus yang diberi injeksi nikotin sistemik (Zhu et al., 2005). Dalam irisan striatal tikus secara in vitro,
nikotin telah dilaporkan untuk memodifikasi fosforilasi DARPP-32 dengan cara konsentrasi dan
tergantung waktu, dengan bertindak pada β2 * dan α7 nAChRs (Hamada et al., 2004; Hamada et al.,
2005) . Sensitivitas terhadap antagonis reseptor dopamin mendukung pandangan bahwa perubahan
fosforilasi DARPP-32 bergantung pada pelepasan dopamin. Tidak jelas apakah perubahan yang sama
atau berbeda terjadi pada neuron striatonigral dan striatopallidal, walaupun pengamatan respons
mediator Dopamin D1 dan D2 yang berbeda dimediasi dengan segregasi mereka.

Efikasi terapeutik l-DOPA pada penyakit Parkinson bergantung pada pelestarian mekanisme sinyal
postsynaptic normal. Bukti dari model penyakit hewan, serta penilaian neurokimia jaringan otak
manusia post mortem dari pasien, menunjukkan bahwa kadar DARPP-32 tidak berubah setelah
denervasi nigrostriatal (Raisman-Vozari et al., 1990; Nishino et al., 1990) 1993). Namun, perubahan
fungsional dalam DARPP-32 mungkin masih terjadi; misalnya, peningkatan fosforilasi DARPP-32 di lokasi
penghambatan Thr75 (tanpa perubahan fosforilasi situs Thr34 yang mengaktifkan, dibandingkan dengan
kontrol sehat) telah dilaporkan (Brown et al., 2005). DARPP-32 signaling juga terlibat dalam
pengembangan l-DOPA-induced dyskinesia (Santini et al., 2007) (lihat bagian VIII.A di bawah).

Singkatnya, kontrol fungsi motorik melalui keseimbangan aktivitas di jalur langsung dan tidak langsung
yang diproyeksikan dari striatum dipengaruhi oleh dopamin yang bekerja pada reseptor dopamin D1 dan
D2. Kemampuan dopamin untuk memodifikasi aktivitas di dalam neuron berduri medium dicapai,
setidaknya sebagian, melalui pergeseran keseimbangan fosforilasi dan dephosphorylation yang
dimanipulasi oleh protein pengatur utama DARPP-32, penghambat PP-1. DARPP-32 mengintegrasikan
sinyal dari nigrostriatal dan masukan lainnya (terutama aorten kortikostriatal yang melepaskan glutamat
ke neuron berduri sedang) untuk mengatur fungsi rangsangan dan tahan lama, termasuk plastisitas
sinaptik pada neuron proyeksi. Stimulasi nikotin (penelitian sampai saat ini sebagian besar berfokus
pada nikotin) dapat mempengaruhi sinyal DARPP-32, terutama dengan mempromosikan pelepasan
dopamin melalui α4β2 * dan α6β2 * nAChRs, meskipun pelepasan glutamat yang dimediasi dengan α7
nAChR juga telah terlibat secara in vitro, pada konsentrasi nikotin yang lebih tinggi. (Hamada et al.,
2004). Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menguraikan efek aktivasi nAChR selektif pada
mekanisme molekular postsynaptic. Kemampuan nAChR untuk mempengaruhi sinyal dalam jalur
langsung dan tidak langsung kompatibel dengan potensi terapeutik mereka untuk mengobati penyakit
Parkinson.