Facultad de Ciencias Médicas

Escuela de Medicina
Cátedra de Gastroenterología

[SÍNDROME ICTÉRICO]

INTEGRANTES: TEMAS:

Tiffany Luquez  Metabolismo de la Bilirrubina

 Síndrome de Dubin Johnson
Ramón Mora
 Síndrome de Gilbert
Belky Ortega
 Síndrome de Crigler Najjar
Maria Fernanda  Síndrome de Rotor
Luna

GRUPO 10 A
6to Año
___________________________________________________________________SÍNDROME ICTÉRICO

Metabolismo de la Bilirrubina
La bilirrubina procede principalmente (80%) de la destrucción (hemólisis) de los hematíes
viejos (120 días), en el sistema mononuclear fagocítico, en el bazo. Concretamente procede
de la degradación de la hemoglobina y, en particular de su grupo HEMO. Un (20%) de la
formación de bilirrubina se genera por la destrucción de otras hemoproteínas (citocromos,
catalasas) en el hígado y de la eritropoyesis ineficaz en médula ósea.
El proceso consiste en
1- Ruptura de la membrana de los hematíes y la fagocitación de la hemoglobina (Hb)
liberada por parte de los macrófagos.
2- La Hb se degrada en globinas y grupo hemo. Las globinas se descomponen en
aminoácidos que entrarán a formar parte del “pool” de aminoácidos que se
reutilizará para formar nuevasproteínas.
3- Sobre el grupo hemo actúa la hemo-oxigenasa y se descompone en
hierro ferroso (Fe++) y una protoporfirina: la biliverdina..
* La parte proporfirínica de hemo se habrá transformado en biliverdina y se
convertirá en bilirrubina no conjugada (indirecta) por acción de la biliverdin
reductasa.
4- La bilirrubina no conjugada (indirecta) se libera a la sangre desde el
macrófago. Su falta de hidrosolubilidad y toxicidad se soluciona con su unión
reversible a la albúmina
5- En el sinusoíde hepático penetran en el espacio de Dissé y se libera de la albúmina.
A continuación, la bilirrubina se une a un transportador que lo introduce en el
hepatocito por difusión facilitada. Una vez está en el interior se une a unas
proteínas (Ligandinas X y Y) que impiden su reflujo al plasma y la trasportan al
reticuloendoplásmico.
6- En el hepatocito la bilirrubina se conjuga con ácido glucurónido por la acción de
la UDP-glucuronil transferasa (UDP-GT) formándose la bilirrubina
conjugada ( o directa).
Si la glucuronidación se da una vez se genera el monoglucurónido de
bilirrubina (85%) y si vuelve a producirse una segunda vez se forma
el diglucurónido de bilirrubina (15%). Estas bilirribunas conjugadas son
hidrosolubles.
7- La bilirrubina conjugada (directa) llega la parte apical de hepatocito y se excreta
al canalículo biliar por transporte activo – consume energía– por una bomba
ATP-asa: el sistema canalicular trasportador multiespecífico de aniones orgánicos
(cMOAT) o multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2).
8- Desde los canalículos biliares la bilirrubina conjugada pasa a la vesícula
biliar hasta desembocar al duodeno – intestino delgado. En el intestino la
bilirrubina conjugada se deconjuga y reduce por acción de las bacterias intestinales
transformándose en urobilinógeno (o estercobilinógeno).
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 El 80% del urobilinógeno (estercobilinógeno) se oxida en el colon

transformándose en estercobilina y se elimina por las heces dándoles su color
marrón.
 El 20% del urobilinógeno se reabsorbe pasivamente en el colon hacia el
sistema portal:
-El 90% de este porcentaje regresa al hígado y vuelve a excretarse por la
bilis: circulación enterohepática.
-El 10% de ese urobilinógeno llega al riñón y se filtra, oxidándose en la
orina hasta producir urobilina (da el color amarillo) por donde se excreta.

SÍNDROME ÍCTERÍCO
HIPERBILIRRUBINEMIAS son todos los procesos capaces de producir ICTERICIA

Ictericia es un signo clínico donde existe un exceso de bilirrubina la cual se deposita en los
tejidos que se traduce como la coloración amarillenta de piel, mucosas y fluidos corporales.

 Clínicamente es detectable si la bilirrubinemia es superior a 2-3 mg/dL

 Se aprecia sobre todo en la esclerótica, en razón de que es muy rica en fibras
elásticas y éstas tienen especial apentencia por el pigmento.
 La ictericia subclínica es cuando existen elevaciones mínimas de bilirrubina pero
la coloración amarillenta de piel y mucosas, no es evidente.
 Existen otras causas de coloración amarillenta de piel y mucosas: uremia (IRC),
ingesta de grandes cantidades de carotenos (tomates, zanahorias, melocotón,
zapallo,...) o tras la administración de colorantes (fluoresceína) o medicamentos.

La aparición de este SÍNDROME ICTÉRICO generalmente es consecutiva a

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA.

CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA

 ANATÓMICA
- Prehepática (hemolítica): su causa es un aumento de la producción de bilirrubina
indirecta (BI).
- Hepática (hepatocelular): su causa es un trastorno de la captación, conjugación y
transporte celular de bilirrubina.
- Posthepática (obstructiva): su causa es un trastorno de la excreción y conducción
por las vías biliares.
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 FISIOPATOLÓGICA

HÍPERBÍLÍRRUBÍNEMÍA NO CONJUGADA
MAYOR PRODUCCIÓN DE BILIRRUBINA
 HEMÓLISIS
El incremento de la destrucción de hematíes dará resultado al aumento en el recambio de
bilirrubina y por ende hiperbilirrubinemia no conjugada, en condiciones normales signo
suele ser moderado, sin embargo no solo la hemólisis es la encargada de producir la
hiperbilirrubinemia sino también el incremento mantenido de producción de eritrocitos por
medio de la médula ósea ante un factor hemolítico, cabe destacar que ante cifras más altas
se denota una disfunción hepática concomitante.
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Un hecho importante en relación a la hemólisis

prolongada es que puede provocar la precipitación
de sales de bilirrubina en la vesícula o el árbol
biliar, logrando así la formación de cálculos que
poseen como principal componente la bilirrubina.
Estos cálculos pigmentarios pueden producir
colecistitis aguda o crónica, obstrucción biliar o
cualquier otra consecuencia sobre el árbol biliar de
la enfermedad calculosa.

 ERITROPOYESIS INEFICAZ
Fisiológicamente durante la maduración de los eritrocitos se pueden perder cantidades
pequeñas de hemoglobina y una fracción de los eritrocitos en desarrollo se destruye en el
interior de la médula. Esto en condiciones normales generan una pequeña proporción de la
bilirrubina producida sin llegar a las hiperbilirrubinemias. Sin embargo en ciertos
trastornos, como talasemia mayor, anemias megaloblásticas, porfiria congénita
eritropoyética e intoxicación por plomo la fracción de bilirrubina total producida
procedente de la eritropoyesis ineficaz se incrementa y alcanza hasta 70% del total, lo que
puede ser suficiente para producir grados leves de hiperbilirrubinemia no conjugada.

DISMINUCIÓN DE LA DEPURACIÓN HEPÁTICA DE BILIRRUBINA

 MENOR CAPTACIÓN HEPÁTICA
Entre las condiciones que podrían producir una hiperbilirrubinemia no conjugada por
menor captación hepática tenemos:

 Sx Gilbert
 Fármacos (rifampicina, novobiocina)
 Medios de contraste
En cuanto a la hiperbilirrubinemia no conjugada resultante de la administración de
fármacos, ésta cede cuando se interrumpe el medicamento.

 MENOR CONJUGACIÓN

ICTERICIA NEONATAL FISIOLÓGICA

Una vez nacido el neonato se encargará de la
depuración y eliminación de la bilirrubina a través
de su hígado que previamente estaba a cargo de la
placenta y el hígado materno, sin embargo muchos
procesos hepáticos todavía no están totalmente
desarrollados, cómo por ejemplo los valores de
glucoronil transferasa son bajos y otras vías de
excreción permiten el paso de la bilirrubina indirecta
al intestino. Dado que la microflora intestinal que convierte la bilirrubina en urobilinógeno
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tampoco está todavía bien desarrollada, se produce una circulación enterohepática de

bilirrubina indirecta por lo cual la mayoría de los recién nacidos experimenta una
hiperbilirrubinemia no conjugada leve entre los días dos a cinco después del nacimiento
que luego disminuyen hasta llegar a las concentraciones normales en el transcurso de dos
semanas a medida que maduran los mecanismos de eliminación de la bilirrubina.
Un rápido aumento de la concentración de bilirrubina
no conjugada por encima de 20 mg/dl, colocan al
lactante en riesgo de kernícterus. En esta condición la
bilirrubina cruza la barrera hematoencefálica
inmadura y se precipita en los ganglios basales y en
otras áreas del encéfalo. Las consecuencias van desde
daño neurológico grave hasta la muerte.

DEFECTOS ADQUIRIDOS DE LA CONJUGACIÓN

En la hepatitis avanzada o la cirrosis se puede observar un decremento leve de la capacidad
de conjugación de la bilirrubina.
Diversos fármacos, como pregnanediol, novobiocina, cloranfenicol y gentamicina, pueden
producir hiperbilirrubinemia no conjugada debido a su capacidad para inhibir la actividad
de UGT1A1.
La conjugación de bilirrubina puede inhibirse con algunos ácidos grasos presentes en la
leche materna. La patogenia de la ictericia por leche materna parece ser diferente de la de
la hiperbilirrubinemia neonatal familiar transitoria (síndrome de Lu-cey-Driscoll), en la que
hay un inhibidor de UGT1A1 en el suero materno.

DEFECTOS HEREDITARIOS EN LA CONJUGACION

SINDROME DE CRIGLER-NAJJAR
El síndrome de Crigler-Najjar es una forma de ictericia familiar,
de transmisión autosómica recesiva, producida por un déficit
congénito de la bilirrubina-uridinadifosfato
glucuronosiltransferasa (B-UGT)
Esta rara enfermedad, descrita por Crigler y Najjar1 en 1952, se
produce por un trastorno de la conjugación de la bilirrubina
debido a mutaciones en el gen UGT1A1, situado en el cromosoma
2 y que codifica la B-UGT. Afecta a uno de cada millón de recién
nacidos.
Existen 2 tipos con diferente pronóstico: el síndrome de Crigler-Najjar tipo I, debido a una
mutación homocigota del gen UGT1A1, en el que se produce una ausencia total de B-UGT
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y que tiene muy mal pronóstico, y el tipo II, debido a una mutación distinta de ambos alelos
del gen UGT1A1 (heterocigotos compuestos), en el que existe un déficit casi absoluto de B-
UGT y que goza de mejor pronóstico.

1. SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR TIPO I

Se caracteriza por una gran elevación de la bilirrubina no conjugada del suero, hasta
concentraciones superiores a 20 mg/dl, que aparece en el período neonatal y que persiste de
por vida. Otras pruebas bioquímicas hepáticas como las transaminasas y las fosfatasas
alcalinas son normales y no existe evidencia de hemólisis. No se acompaña de coluria.
La biopsia hepática muestra una histología
esencialmente normal. No se detecta actividad
enzimática B-UGT en el tejido hepático. La falta
de respuesta a inductores enzimáticos como el
fenobarbital o la difenilhidantoína hace que la
bilirrubina se acumule en el plasma. Sin
tratamiento se origina kecnicterus y el
fallecimiento en el primer año de vida.

2. SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR TIPO II

También se manifiesta por una ictericia secundaria a hiperbilirrubinemia no conjugada, de
inicio neonatal, sin otras alteraciones bioquímicas. La ictericia es de menor intensidad que
en el tipo I, con cifras de bilirrubina que oscilan entre 10 y 25 mg/dl. Suele ser poco
sintomática y la mayoría de pacientes alcanza la edad adulta5, pero la ictericia persistente
puede ocasionarles problemas en sus relaciones sociales.

Es infrecuente que se produzca kecnicterus, aunque se han descrito episodios de

encefalopatía reversibles o reagudizaciones hiperbilirrubinémicas coincidiendo con
enfermedades intercurrentes. En ocasiones, pacientes con síndrome de Crigler-Najjar tipo II
leves son clínicamente difíciles de distinguir de casos de síndrome de Gilbert6.

 Diagnóstico
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El diagnóstico de síndrome de Crigler-Najjar debe sospecharse en todo paciente que

presente cifras elevadas de bilirrubina, superiores a 4 mg/dl, con predominio de la fracción
no conjugada, una vez que se haya descartado la existencia de hemólisis mediante la
determinación de reticulocitos, lactatodeshidrogenasa y haptoglobina, de una hepatopatía
crónica a partir de la exploración clínica y ecográfica, y también cuando el resto de pruebas
hepáticas, incluidas transaminasas y enzimas de colestasis, sean normales.
Los pacientes con síndrome de Gilbert mantienen cifras de bilirrubina no conjugada que no
suelen superar los 4 mg/dl. Cuando un paciente presenta de forma aislada cifras elevadas de
bilirrubina no conjugada en la edad adulta, en ausencia de hemólisis, hemos de sospechar
que se trata de un síndrome de Crigler-Najjar tipo II, ya que los que presentan el tipo I
suelen fallecer en la infancia si no reciben un trasplante.
El diagnóstico de seguridad del síndrome de Crigler-Najjar debería establecerse mediante la
detección de las mutaciones del gen UGT1A1, que codifica la B-UGT, por aislamiento de
ADN7-9 de leucocitos del paciente, pero esta prueba está sólo al alcance de centros
especializados. En la práctica se utilizan criterios clínicos.

 Tratamiento

Síndrome de Crigler-Najjar tipo I

El tratamiento está orientado a conseguir concentraciones de bilirrubina indirecta o no

conjugada por debajo de 20 mg/dl y a evitar la muerte por querníctero o las secuelas
permanentes de éste.

La fototerapia, preferentemente con luz azul, que tiene una longitud de onda entre 420 y
460 nm, durante 12 h diarias es efectiva porque rompe los enlaces internos de hidrógeno de
la bilirrubina no conjugada convirtiéndola en un fotoisómero hidrosoluble que se excreta en
la bilis

No obstante, una vez dentro del intestino se

vuelven a recomponer los enlaces y la bilirrubina
convertida de nuevo en bilirrubina no conjugada
puede ser reabsorbida por el intestino mediante
difusión pasiva. Para prevenir esta reabsorción de
bilirrubina se ha propuesto la utilización de
quelantes que se unen a ella, como el fosfato de
calcio, con el objetivo de incrementar la eficacia
de la fototerapia.

La fototerapia no es un tratamiento exento de problemas. Son necesarias 12 h diarias (por lo

que se ha propuesto su administración nocturna), el tratamiento pierde su eficacia con el
tiempo al disminuir el cociente superficie corporal/peso, es incómoda de soportar y con la
edad también disminuye su cumplimiento.
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La intensidad del tratamiento favorece la aparición de efectos secundarios. La piel es

frágil, se lesiona fácilmente y está muy pigmentada. La fototerapia prolongada puede
producir asimismo daño en el ADN de las células expuestas y este efecto se incrementa por
la bilirrubina. En el tipo I el tratamiento definitivo en la actualidad es el trasplante hepático,
que debe realizarse antes de que exista lesión neurológica, particularmente en aquellas
circunstancias en que no puede garantizarse un tratamiento bien hecho de fototerapia. Se ha
descrito de forma aislada el trasplante de hepatocitos, pero el efecto de esta técnica puede
ser limitado

Se han utilizado otros quelantes de la bilirrubina como la colestiramina, que también reduce
su circulación enterohepática, pero debido a su mal sabor, junto con problemas de
malabsorción, no se ha generalizado su uso. En el período neonatal también se ha
combinado la fototerapia y la exanguinotransfusión. Pasado el primer año de vida, y
durante los episodios de gran elevación de la bilirrubina, se han utilizado conjuntamente
fototerapia y plasmaféresis, o únicamente ésta11, para conseguir descensos rápidos de las
cifras de bilirrubina.

Síndrome de Crigler-Najjar tipo II

Se utiliza la fototerapia en los primeros meses de vida, de 6 a 12 h diarias, especialmente

cuando la bilirrubinemia es elevada (cercana a 15 mg/dl). También puede emplearse, con
las limitaciones e inconvenientes citados, en la edad adulta. Sin embargo, en el tipo II el
tratamiento de elección es la administración de fenobarbital a dosis de 1-2 mg/kg/día, lo
que equivale a dosis entre 50 y 150 mg/día en niños y adultos, respectivamente.

En lactantes puede utilizarse la dosis inicial de 4-6 mg/kg/día. Con este tratamiento, que
debe ajustarse según la respuesta, se pueden reducir los valores de bilirrubina en un 25-
30%. Se indica incluso, por motivos cosméticos, en pacientes con concentraciones poco
elevadas de bilirrubina.

En el tipo II es infrecuente que se produzca querníctero, aunque se han descrito episodios

de encefalopatía reversibles coincidiendo a menudo con otras enfermedades intercurrentes,
ayuno u otros factores que temporalmente eleven la concentración de bilirrubina y reduzcan
la albúmina sérica. El fenobarbital es un inductor enzimático, incrementa la actividad de la
B-UGT favoreciendo la conjugación de la bilirrubina y mejora también el flujo biliar18.
Este fármaco es totalmente ineficaz en el síndrome de Crigler-Najjar tipo I. En el tipo II
debe intentar administrarse a la mínima dosis que sea capaz de mejorar los síntomas del
paciente.

SÍNDROME DE GILBERT
El más frecuente de estos trastornos es el síndrome de Gilbert, cuya prevalencia se estima
entre el 3% en unas series3,4 y el 8%, ha ido en aumento la frecuencia con que se identifica
este trastorno, benigno pero crónico, caracterizado por hiperbilirrubinemia no conjugada
persistente, que debemos tener presente en el diagnóstico diferencial de la ictericia y ante el
hallazgo analítico casual de hiperbilirrubinemia indirecta
___________________________________________________________________SÍNDROME ICTÉRICO

 Características
Se caracteriza por una hiperbilirrubinemia no conjugada leve, valores normales del resto de
las pruebas hepáticas e histología hepática normal. Las concentraciones de bilirrubina
sérica suelen ser menores de 3 mg/dl, aunque son frecuentes valores más elevados o
también más bajos
La diferenciaentre los casos leves de síndrome de Gilbert y un estado normal con
frecuencia son difíciles de determinar.

La concentración de bilirrubina puede fluctuar mucho en un mismo individuo, y al menos

el 25% de los pacientes presenta valores temporalmente normales durante un seguimiento
prolongado. Los valores más elevados se observan en situaciones de estrés, fatiga, consumo
de alcohol, reducción de la ingesta calórica y enfermedades intercurrentes, mientras que los
más bajos se producen con el aumento de la ingesta calórica o la administración de
inductores enzimáticos

 Diagnóstico
En general, el diagnóstico de este trastorno, benigno pero no infrecuente, se realiza por
exclusión. La mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos y con frecuencia se
diagnostican tras el hallazgo de una hiperbilirrubinemia no conjugada en un análisis de
rutina.

 Tratamiento
No requiere tratamiento.

HÍPERBÍLÍRRUBÍNEMÍA MÍXTA O
PREDOMÍNANTEMENTE CONJUGADA
Hepatopatía Adquirida Suele haber incrementos de las concentraciones séricas
tanto de bilirrubina conjugada como no conjugada.

Obstrucción del árbol biliar Predominantemente conjugada

Lesión colestásica hepatocelular

DEFECTOS FAMILIARES DE LA FUNCION EXCRETORA HEPATICA

Las concentraciones séricas de bilirrubina son fluctuantes.

 Síndrome de Dubin-Johnson
 Síndrome de Rotor
 Colestasis intrahepática recurrente benigna
 Colestasis intrahepática familiar progresiva
 SINDROME DE DUBIN-JOHNSON SINDROME DE ROTOR
TIPO BENIGNO FAMILIAR
HIPERBILIRRUBINEMIA FLUCTUANTE pero, se caracteriza por una Incremento de la bilirrubina serica total
hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada de debido a un aumento predominante de la
baja intensidad. bilirrubina conjugada.
FRECUENCIA POCO FRECUENTE INFRECUENTE
EXACERBACIONES  Enfermedades intercurrentes NO
 Anticonceptivos orales
 Embarazo
COPRORFIRINA ≥80% <70%
FUNCIÓN HEPÁTICA NORMAL
CUADRO CLÍNICO Hepatoesplenomegalia, con síntomas generales vagos bilirrubinuria. La mayoría asintomáticos ó
subclínico
PIGMENTO MELÁNICO SI, porque los lisosomas de los hepatocitos ASPECTO NORMAL
EN LOS HEPATOCITOS centrolobulillares se acumula un pigmento granular
muy negro. Se cree que este pigmento procede de los
metabolitos de la adrenalina que no se excretan en
forma normal
GEN AUTOSÓMICO RECESIVO AUTOSÓMICO RECESIVO
Expresiones defectuosas de MRP2, un transportador de Deficiencia simultanea de los
membrana canalicular dependiente de ATP. transportadores de membrana plasmatica
OATP1B1 y OATP13
ANOMALÍAS Esta afectada la excreción biliar de una serie de Depuración de la BSP del plasma, se retrasa;
compuestos aniónicos, como varias sustancias pero no hay reflujo de BSP conjugada hacia
colecistográficas y la sulfobromoftaleina BSP la circulación
Vesicula biliar No visible Visible por colecistogrfía
 COLESTASIS COLESTASIS
INTRAHEPATICA INTRAHEPATICA
RECURRENTE FAMILIAR
BENIGNA PROGRESIVA
TIPO BENIGNO MALIGNO
HIPERBILIRRUBINEMIA Bilirrubina conjugada, SI
con resolución clínica y
bioquímica completa.

FRECUENCIA POCO FRECUENTE INFRECUENTE

HEPATOPATÍA NO SI
TERMINAL
FUNCIÓN HEPÁTICA Aminotransferases y Glutamiltransferasa γ
fosfatasa alcalina aumentada en TIPO 3
elevadas
CUADRO CLÍNICO Se caracteriza por crisis Se presenta en la lactancia
recurrentes de prurito e temprana en forma de
ictericia, cuadro colestasis que en un
debilitante y prolongado principio puede ser
episódica y progresa a
desnutrición, retraso del
crecimiento

GEN AFECTO FIC1 TIPO 1: FIC1

TIPO 2: proteína excretora
de sales biliares.
TIPO 3: MDR3
TRATAMIENTO Sintomático