Sifat kolinergic muskarinic blocking dari antipsikotik konvensional

Selain memblokir reseptor D2 di semua jalur dopamin (Gambar 5-3 hingga 5-8), antipsikotik
konvensional memiliki sifat farmakologis penting lainnya (Gambar 5-9). Salah satu bentuk
farmakologis yang paling penting dari beberapa antipsikotik konvensional adalah
kemampuannya untuk memblokir reseptor muskarinik M1-kolinergik (Gambar 5-9 hingga 5-
11). Hal Ini dapat menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan seperti mulut kering,
penglihatan kabur, konstipasi, dan gangguan kognitif (Gambar 5-10). Perbedaan tingkat
blokade kolinergik muskarinik juga dapat menjelaskan mengapa beberapa antipsikotik
konvensional memiliki kecenderungan yang lebih rendah untuk menghasilkan efek samping
ekstrapiramidal (EPS) daripada yang lain. Yaitu, antipsikotik konvensional yang
menyebabkan lebih banyak EPS adalah agen yang hanya memiliki sifat antikolinergik yang
lemah, sedangkan antipsikotik konvensional yang menyebabkan lebih sedikit EPS adalah
agen yang memiliki sifat antikolinergik yang lebih kuat.

Gambar5-8.
Jalur dopamin Tuberoinfundibular dan antagonis D2. Jalur dopamin tuberoinfundibular, yang diproyeksikan dari
hipotalamus ke kelenjar hipofisis, secara teori "normal" pada skizofrenia yang tidak diobati. Antagonis D2
mengurangi aktivitas di jalur ini dengan mencegah dopamin dari mengikat ke reseptor D2. Ini menyebabkan
kadar prolaktin meningkat, yang berhubungan dengan efek samping seperti galaktorea (sekresi payudara) dan
amenorea (periode menstruasi tidak teratur).

Bagaimana blokade reseptor kolinergik muskarinik mengurangi EPS yang disebabkan oleh
blokade reseptor dopamin D2 pada jalur nigrostriatal? Alasannya tampaknya didasarkan pada
fakta bahwa dopamin dan asetilkolin memiliki hubungan timbal balik satu sama lain dalam
jalur nigrostriatal (Gambar 5-11). Neuron dopamin dalam jalur dopamin nigrostriatal
membuat koneksi pascasinaps dengan neuron kolinergik (Gambar 5-11A). Dopamin
normalnya menghambat pelepasan asetilkolin dari neuron kolinergik nigrostriatal
postsinaptik, sehingga menekan aktivitas asetilkolin di sana (Gambar 5-11A). Jika dopamin
tidak lagi dapat menekan pelepasan asetilkolin karena reseptor dopamin diblokir oleh obat
antipsikotik konvensional, maka asetilkolin menjadi terlalu aktif (Gambar 5-11B).

Salah satu kompensasi untuk aktivitas asetilkolin berlebih ini adalah dengan membloknya
dengan agen antikolinergik (Gambar 5-11C). Dengan demikian, obat-obatan dengan aksi
antikolinergik akan mengurangi aktivitas asetilkolin berlebih yang disebabkan oleh
penghilangan penghambatan dopamin ketika reseptor dopamin diblokir (Gambar 5-10 dan 5-
11C). Jika sifat antikolinergik ada dalam obat yang sama dengan sifat memblokir reseptor
D2, mereka akan cenderung mengurangi efek blokade D2 dalam jalur dopamin nigrostriatal.
Jadi, antipsikotik konvensional dengan sifat antikolinergik yang kuat memiliki EPS lebih
rendah daripada antipsikotik konvensional dengan sifat antikolinergik yang lemah.
Selanjutnya, efek blokade D2 dalam sistem nigrostriatal dapat dikurangi dengan bersama
agen yang bersifat antikolinergik. Hal ini telah mengarah pada strategi umum dari pemberian
agen antikolinergik bersama dengan antipsikotik konvensional untuk mengurangi EPS.
Sayangnya, penggunaan agen antikolinergik secara bersamaan ini tidak mengurangi
kemampuan antipsikotik konvensional untuk menyebabkan tardive dyskinesia. Ini juga
menyebabkan efek samping yang diketahui terkait dengan agen antikolinergik, seperti mulut
kering, penglihatan kabur, konstipasi, retensi urin, dan disfungsi kognitif (Gambar 5-10).

Sifat farmakologis lainnya dari obat antipsikotik konvensional

Masih ada aksi farmakologis lainnya yang terkait dengan obat antipsikotik konvensional. Ini
termasuk blokade reseptor histamin H1 yang umumnya tidak diinginkan (Gambar 5-9) yang
menyebabkan kenaikan berat badan dan kantuk, serta blokade reseptor α1-adrenergik yang
menyebabkan efek samping kardiovaskular seperti hipotensi ortostatik dan kantuk. Agen
antipsikotik konvensional berbeda dalam hal kemampuan mereka untuk memblokir berbagai
reseptor lain dalam Gambar 5-9. Sebagai contoh, antipsikotik konvensional yang populer
seperti haloperidol memiliki aktivitas pengikatan antikolinergik atau antihistamin yang relatif
sedikit, sedangkan antipsikotik konvensional klasik seperti klorpromazin memiliki
pengikatan antikolinergik dan antihistamin yang kuat/poten. Karena itu, antipsikotik
konvensional agak berbeda dalam profil efek sampingnya, bahkan jika mereka tidak berbeda
secara keseluruhan dalam profil terapi mereka. Artinya, beberapa antipsikotik konvensional
lebih bersifat sedasi daripada yang lain, beberapa memiliki kemampuan lebih untuk
menyebabkan efek samping kardiovaskular daripada yang lain, beberapa memiliki
kemampuan lebih untuk menyebabkan EPS daripada yang lain.

Cara lama untuk mensubklasifikasikan antipsikotik konvensional adalah “potensi rendah”

versus “potensi tinggi” (Tabel 5-1). Secara umum, seperti namanya, agen dengan potensi
rendah memerlukan dosis yang lebih tinggi daripada agen dengan potensi tinggi, tetapi, di
samping itu, agen dengan potensi rendah cenderung memiliki lebih banyak sifat tambahan
yang dibahas di sini daripada apa yang disebut agen dengan potensi tinggi: yaitu , agen
dengan potensi rendah memiliki sifat anticholinergic, antihistaminic, dan antagonis α1 yang
lebih besar daripada agen dengan potensi tinggi, dan mungkin lebih bersifat sedasi pada
umumnya. Sejumlah antipsikotik konvensional tersedia dalam formulasi untuk jangka
panjang

(Tabel 5-1).