Bioteknologi Dasar
DEPARTEMEN KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2019
KATA PENGANTAR
Dengan menyebut nama Allah SWT yang Maha Pengasih lagi Maha
Panyayang, kami panjatkan puja dan puji syukur atas kehadirat-Nya, yang telah
melimpahkan rahmat, hidayah, dan inayah-Nya kepada kami, sehingga kami dapat
Teknik Informasi”.
Makalah ini telah kami usahakan semaksimal mungkin dan tentunya dengan
bantuan berbagai pihak, sehingga dapat memperlancar pembuatan makalah ini. Untuk
itu kami tidak lupa menyampaikan bayak terima kasih kepada dosen pembimbing.
Namun tidak lepas dari semua itu, kami menyadari sepenuhnya bahwa ada
kekurangan baik dari segi penyusun bahasanya maupun segi lainnya. Oleh karena itu,
dengan lapang dada dan tangan terbuka kami membuka selebar-lebarnya bagi
pembaca yang ingin memberi saran dan kritik kepada kami sehingga kami dapat
Akhirnya kami mengharapkan semoga dari makalah ini dapat diambil hikmah
KATA PENGANTAR
DAFTAR ISI
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
1.2 Rumusan Masalah
1.3 Tujuan
BAB II PEMBAHASAN
2.1 Sejarah Bioinformatika
2.2 Pengertian Bioinformatika
2.3 Pengertian Bioinformatika Klasik
2.4 Pengertian Bioinformatika Baru
2.5 Penerapan Utama Bioinformatika
2.5.1 Basis Data Sekuens Biologis
2.5.2 Penyejajaran Sekuens
2.5.3 Prediksi Struktur Protein
2.5.4 Analisis Ekspresi Gen
2.5.5 Analisis Filogenetika
2.6 Penggunaan Bioinformatika dalam Berbagai Bidang
2.6.1 Bioinformatika dalam Bidang Klinis
2.6.2 Bioinformatika untuk Identifikasi Agent Penyakit Baru
2.6.3 Bioinformatika untuk Diagnosa Penyakit Baru
2.6.4 Bioinformatika untuk Penemuan Obat
2.7 Cabang-cabang yang Terkait dengan Bioinformatika
2.7.1 Biophysics
2.7.2 Computational Biology
2.7.3 Medical Informatics
2.7.4 Cheminformatics
2.7.5 Genomics
2.7.6 Mathematical Biology
2.7.7 Proteomic
2.7.8 Pharmacogenomics
2.7.9 Pharmacogenetics
2.8 Kondisi Bioinformatika di Indonesia
2.9 Penerapan Bioinformatika di Indonesia
2.9.1 Deteksi Kelainan Janin
2.9.2 Pengembangan Vaksin Hepatitis B Rekombinan
2.9.3 Meringankan Kelumpuhan dengan Rekayasa RNA
BAB III PENUTUP
3.1 Kesimpulan
3.2 Saran
DAFTAR PUSTAKA
LAMPIRAN
BAB I
PENDAHULUAN
perkembangan TI itu sendiri dan disiplin ilmu yang didukungnya. Aplikasi TI dalam
bidang biologi molekul telah melahirkan bidang Bioinformatika. Kajian ini semakin
teknologi computer untuk penerapannya dalam ilmu biologi. Bioinformatika ini lebih
ditekankan dalam bidang khusus ilmu biologi, yaitu biomolekuler. Namun bila
penerapannya teknologi computer dalam ilmu biologi lebih dikenal dengan komputasi
biologi.
Kajian baru Bioinformatika ini tak lepas dari perkembangan biologi molekul
modern yang ditandai dengan kemampuan manusia untuk memahami genom, yaitu
cetak biru informasi genetik yang menentukan sifat setiap makhluk hidup yang disandi
memahami dan memanipulasi kode genetik DNA ini sangat didukung oleh TI melalui
perangkat perangkat keras maupun lunak. Hal ini bisa dilihat pada upaya Celera
dibanding usaha konsorsium lembaga riset publik AS, Eropa, dan lain-lain, yang
berikut:
1.3 Tujuan
PEMBAHASAN
diabetes. Selama ini insulin hanya bisa didapatkan dalam jumlah sangat terbatas dari
produk akhir bertugas menunjang seluruh proses kehidupan, antara lain sebagai katalis
reaksi biokimia dalam tubuh (disebut enzim), berperan serta dalam sistem pertahanan
tubuh melawan virus, parasit dan lain-lain (disebut antibodi), menyusun struktur tubuh
dari ujung kaki (otot terbentuk dari protein actin, myosin, dan sebagainya) sampai
Arus informasi, DNA -> RNA -> Protein, inilah yang disebut sentral dogma
dalam biologi molekul. Sekuen DNA satu organisme, yaitu pada sejenis virus yang
memiliki kurang lebih 5.000 nukleotida/molekul DNA atau sekitar 11 gen, berhasil
dibaca secara menyeluruh pada tahun 1977. Sekuen seluruh DNA manusia terdiri dari
3 milyar nukleotida yang menyusun 100.000 gen dapat dipetakan dalam waktu 3
tahun. Saat ini terdapat milyaran data nukleotida yang tersimpan dalam database DNA,
GenBank di AS yang didirikan tahun 1982. Di Indonesia, ada Lembaga Biologi
Molekul Eijkman yang terletak di Jakarta. Di sini kita bisa membaca sekuen sekitar
500 nukleotida hanya dengan membayar $15. Trend yang sama juga nampak pada
database lain seperti database sekuen asam amino penyusun protein, database struktur
3D protein, dan sebagainya. Inovasi teknologi DNA chip yang dipelopori oleh
menyimpan dan menganalisa data-data biologis dari database DNA, RNA maupun
adalah gabungan antara ilmu biologi dan teknik informasi (TI). Sebagai suatu disiplin
matematika dan teknik informasi (TI). Bidang ini masih tergolong relatif baru
data-data biologis yang terkandung dibalik sistem nyata yang ada disetiap makhluk
hidup. Bioinformatika sekarang ini digolongkan sebagai disiplin ilmu baru yang
mencakup tak hanya ilmu komputer dan biologi sebagai dasar dunia kedokteran,
namun juga matematika dan fisika yang secara bersama-sama di integrasikan pada
suatu aplikasi dalam membuka aspek-aspek yang belum terjelaskan dalam ilmu terapi
yang dikenal sebagai gen, yang meliputi DNA dan RNA sebagai protein yang
sebenarnya tak serumit penjelasan atas namanya. Ada software yang dilahirkan dari
banyak penelitian gabungan untuk mendeteksi bentuk biologis terkecil itu, yang
kemudian diaplikasikan dalam sejumlah software lain untuk mempetakan setiap data
yang tersedia.
melihat atau mengambil data, menganalisa atau memprediksi komposisi atau struktur
dari biomolekul. Ketika kemampuan komputer menjadi semakin tinggi maka proses
Yang termasuk biomolekul diantaranya adalah materi genetik dari manusia --asam
nukleat-- dan produk dari gen manusia, yaitu protein. Hal-hal diataslah yang
menggunakan sekuen DNA dan asam amino dan informasi-informasi yang terkait
dengannya."
Dari sudut pandang Matematika, sebagian besar molekul biologi mempunyai
sifat yang menarik, yaitu molekul-molekul tersebut adalah polymer; rantai-rantai yang
tersusun rapi dari modul-modul molekul yang lebih sederhana, yang disebut monomer.
bagianbagian tersebut berbeda warna dan bentuk, namun semua memiliki ketebalan
yang sama dan cara yang sama untuk dihubungkan antara yang satu dengan yang lain.
Monomer yang dapat dikombinasi dalam satu rantai ada dalam satu kelas
umum yang sama, namun tiap jenis monomer dalam kelas tersebut mempunyai
dalam macromolecule dari DNA dapat diperlakukan secara komputasi sebagai huruf-
huruf dari alfabet, yang diletakkan dalam sebuah aturan yang telah diprogram
sebelumnya untuk membawa pesan atau melakukan kerja di dalam sel. Proses yang
diterangkan di atas terjadi pada tingkat molekul di dalam sel. Salah satu cara untuk
raksasa tersebut menyebabkan bentuk dan prioritas dari riset dan penerapan
Bioinformatika berubah. Secara umum dapat dikatakan bahwa proyek tersebut
membawa perubahan besar pada sistem hidup kita, sehingga sering disebutkan --
terutama oleh ahli biologi-- bahwa kita saat ini berada di masa pascagenom. Selesainya
Bioinformatika, diantaranya Setelah memiliki beberapa genom yang utuh maka kita
dapat mencari perbedaan dan persamaan di antara gen-gen dari spesies yang berbeda.
Dari studi perbandingan antara gen-gen tersebut dapat ditarik kesimpulan tertentu
mengenai spesies-spesies dan secara umum mengenai evolusi. Jenis cabang ilmu ini
Sekarang ada teknologi yang didisain untuk mengukur jumlah relatif dari
kopi/cetakan sebuah pesan genetik (level dari ekspresi genetik) pada beberapa
tingkatan yang berbeda pada perkembangan atau penyakit atau pada jaringan yang
penting. Akibat yang lain, secara langsung, adalah cara dalam skala besar untuk
twohybrid) akan semakin tumbuh secara signifikan dan bersamanya akan mengikuti
genomics).
Akan ada perubahan besar dalam penekanan dari gen itu sendiri ke hasil-hasil
dari gen. Yang pada akhirnya akan menuntun ke: usaha untuk mengkatalogkan semua
aktivitas dan karakteristik interaksi antara semua hasil-hasil dari gen (pada manusia)
struktur dari semua protein (pada manusia) yang disebut structural genomics. Apa
yang disebut orang sebagai research informatics atau medical informatics, manajemen
dari semua data eksperimen biomedik yang berkaitan dengan molekul atau pasien
tertentu --mulai dari spektroskop massal, hingga ke efek samping klinis-- akan berubah
dari semula hanya merupakan kepentingan bagi mereka yang bekerja di perusahaan
obat-obatan dan bagian TI Rumah Sakit akan menjadi jalur utama dari biologi molekul
dan biologi sel, dan berubah jalur dari komersial dan klinikal ke arah akademis. Dari
manusia, terutama untuk mencapai kehidupan yang lebih baik. Penggunaan komputer
yang notabene merupakan salah satu keahlian utama dari orang yang bergerak dalam
komputer untuk memperoleh informasi dari basis data tersebut. Sesuai dengan
jenis informasi biologis yang disimpannya, basis data sekuens biologis dapat
berupa basis data primer untuk menyimpan sekuens primer asam nukleat maupun
protein , basis data sekunder untuk menyimpan motif sekuens protein, dan basis
data struktur untuk menyimpan data struktur protein maupun asam nukleat. Basis
data utama untuk sekuens asam nukleat saat ini adalah GenBank (Amerika
(DNA Data Bank of Japan, Jepang ). Ketiga basis data tersebut bekerja sama dan
basis data. Sumber utama data sekuens asam nukleat adalah submisi langsung
nukleat umumnya mengandung informasi tentang jenis asam nukleat ( DNA atau
RNA ), nama organisme sumber asam nukleat tersebut, dan pustaka yang
berkaitan dengan sekuens asam nukleat tersebut. Sementara itu, contoh beberapa
basis data penting yang menyimpan sekuens primer protein adalah PIR (Protein
(Eropa). Ketiga basis data tersebut telah digabungkan dalam UniProt (yang
yang berkaitan, dan komentar yang umumnya berisi penjelasan mengenai fungsi
protein tersebut.
yang mirip dengan sekuens tertentu yang dimilikinya. Hal ini berguna misalnya
untuk menemukan gen sejenis pada beberapa organisme atau untuk memeriksa
sekuens. PDB (Protein Data Bank) adalah basis data tunggal yang menyimpan
model struktural tiga dimensi protein dan asam nukleat hasil penentuan
sekuens-sekuens tersebut tampak nyata. Hasil dari proses tersebut juga disebut
sebagai sequence alignment atau alignment saja. Baris sekuens dalam suatu
alignment diberi sisipan (umumnya dengan tanda "–") sedemikian rupa sehingga
sekuens pendek DNA yang berbeda, "ccatcaac" dan "caatgggcaac" (tanda "|"
Misalnya, kedua sekuens dalam contoh alignment di atas bisa jadi berevolusi dari
sekuens yang sama "ccatgggcaac". Dalam kaitannya dengan hal ini, alignment
tersebut bisa jadi penting bagi struktur atau fungsi protein tersebut. Selain itu,
sequence alignment juga digunakan untuk mencari sekuens yang mirip atau sama
dalam basis data sekuens. BLAST adalah salah satu metode alignment yang
memakan waktu dan relatif mahal. Sementara itu, metode sekuensing protein
sekuens asam aminonya (dengan kata lain, meramalkan struktur tersier dan
prediksi struktur protein yang ada saat ini dapat dikategorikan ke dalam dua
meramalkan struktur suatu protein berdasarkan struktur protein lain yang sudah
diketahui.
primer protein. Pemodelan homologi didasarkan pada teori bahwa dua protein
yang homolog memiliki struktur yang sangat mirip satu sama lain. Pada metode
ini, struktur suatu protein (disebut protein target) ditentukan berdasarkan struktur
protein lain (protein templat) yang sudah diketahui dan memiliki kemiripan
sekuens dengan protein target tersebut. Selain itu, penerapan lain pemodelan
tanpa kemiripan sekuens primer. Latar belakang protein threading adalah bahwa
dipilih dari semua jenis struktur tiga dimensi protein yang ada. Metodemetode
kompatibilitas tersebut.
komputasi yang intens, sehingga saat ini hanya digunakan dalam menentukan
(dalam bentuk urutan basa pada DNA atau RNA) menjadi protein, dan lebih jauh
lagi fenotipe. Informasi yang dibawa bahan genetik tidak bermakna apa pun bagi
dapat ditentukan dengan mengukur kadar mRNA dengan berbagai macam teknik
diterapkan pada analisis ekspresi gen skala besar yang mengukur ekspresi
banyak gen (bahkan genom ) dan menghasilkan data skala besar. Metode-metode
penggalian data (data mining) diterapkan pada data tersebut untuk memperoleh
sekuen DNA dalam penelitian filogenetika telah meningkat pesat dan telah
dilakukan pada semua tingkatan taksonomi, misalnya famili, marga, dan species.
bahwa terjadi perubahan basa nukleotida menurut waktu, sehingga akan dapat
hubungan evolusi antara satu kelompok organisme dengan yang lainnya. Ada
DNA atau protein ke analisis, diantaranya yaitu (1) sekuen berasal dari sumber
yang spesifik, apakah dari inti, kloroplas atau mitokondria; (2) sekuen bersifat
homolog (diturunkan dari satu nenek moyang); (3) sekuen memiliki sejarah
evolusi yang sama (misalnya bukan dari campuran DNA inti dan mitokondria);
dan (4) setiap sekuen berkembang secara bebas. Analisis filogenetika molekuler
merupakan proses bertahap untuk mengolah data sikuen DNA atau protein
sehingga diperoleh suatu hasil yang menggambarkan estimasi mengenai
hubungan evolusi suatu kelompok organisme. Paling sedikit, ada tiga tahap
statistik.
EMR pada 33 orang pasien penyakit gula (diabetes). Sekarang EMR ini telah
diaplikasikan pada berbagai penyakit. Data yang disimpan meliputi data analisa
diagnosa laboratorium, hasil konsultasi dan saran, foto rontgen, ukuran detak
Dengan data ini dokter akan bias menentukan obat yang sesuai dengan
kondisi pasien tertentu dan lebih jauh lagi, dengan dibacanya genom manusia,
adalah SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome). Pada awalnya, penyakit ini
Akan tetapi ternyata dugaan ini salah karena virus influenza tidak terisolasi
dari pasien. Perkirakan lain penyakit ini disebabkan oleh bakteri Candida karena
bakteri ini terisolasi dari beberapa pasien. Tapi perkiraan ini juga salah. Akhirnya
ditemukan bahwa dari sebagian besar pasien SARS terisolasi virus Corona jika
dilihat dari morfologinya. Sekuen genom virus ini kemudian dibaca dan dari
hasil analisa dikonfirmasikan bahwa penyebab SARS adalah virus Corona yang
telah berubah (mutasi) dari virus Corona yang ada selama ini.
Pertama pada proses pembacaan genom virus Corona. Karena di database seperti
Data Bank of Japan) sudah tersedia data sekuen beberapa virus Corona, yang
bisa digunakan untuk mendisain primer yang digunakan untuk amplifikasi DNA
virus SARS ini. Software untuk mendisain primer juga tersedia, baik yang gratis
maupun yang komersial. Contoh yang gratis adalah Webprimer yang disediakan
Untuk yang komersial ada Primer Disainer yang dikembangkan oleh Scientific
& Education Software, dan software-software untuk analisa DNA lainnya seperti
yang didapatkan dengan virus lainnya. Dari hasil analisa virus SARS diketahui
bahwa genom virus Corona penyebab SARS berbeda dengan virus Corona
dapat dibedakan dengan penyakit lain. Diagnosa yang akurat ini sangat
diperlukan untuk pemberian obat dan perawatan yang tepat bagi pasien. Ada
beberapa cara untuk mendiagnosa suatu penyakit, antara lain: isolasi agent
(ELISA), dan deteksi gen dari agent pembawa penyakit tersebut dengan
Teknik yang banyak dan lazim dipakai saat ini adalah teknik PCR. Teknik
ini sederhana, praktis dan cepat. Yang penting dalam teknik PCR adalah disain
primer untuk amplifikasi DNA, yang memerlukan data sekuen dari genom agent
yang bersangkutan dan software seperti yang telah diuraikan di atas. Disinilah
RNA, harus dilakukan reverse transcription (proses sintesa DNA dari RNA)
diperoleh baru dilakukan PCR. Reverse transcription dan PCR ini bisa dilakukan
sekaligus dan biasanya dinamakan RT-PCR. Teknik PCR ini bersifat kualitatif,
oleh sebab itu sejak beberapa tahun yang lalu dikembangkan teknik lain, yaitu
Real Time PCR yang bersifat kuantitatif. Dari hasil Real Time PCR ini bisa
dievaluasi tingkat emergensinya. Pada Real Time PCR ini selain primer
diperlukan probe yang harus didisain sesuai dengan sekuen agent yang
yang harus dilakukan adalah analisa struktur dan fungsi enzim-enzim tersebut.
Kemudian mencari atau mensintesa zat/senyawa yang dapat menekan fungsi dari
enzim-enzim tersebut.
Analisa struktur dan fungsi enzim ini dilakukan dengan cara mengganti
asam amino tertentu dan menguji efeknya. Analisa penggantian asam amino ini
bebas diakses oleh siapapun, baik data sekuen asam amino-nya seperti yang ada
database yang tersedia ini, enzim yang baru ditemukan dapat dibandingkan
sekuen asam amino-nya, sehingga bisa diperkirakan asam amino yang berperan
untuk aktivitas (active site) dan kestabilan enzim tersebut. Setelah asam amino
yang berperan sebagai active site dan kestabilan enzim tersebut ditemukan,
kemudian dicari atau disintesa senyawa yang dapat berinteraksi dengan asam
amino tersebut. Dengan data yang ada di PDB, maka dapat dilihat struktur 3D
berinteraksi, sehingga obat terhadap suatu penyakit akan jauh lebih cepat
ditemukan. Cara ini dinamakan “docking” dan telah banyak digunakan oleh
ini bisa dilakukan lebih cepat sehingga lebih efisien baik dari segi waktu maupun
finansial.
Dari pengertian Bioinformatika baik yang klasik maupun baru, terlihat banyak
2.7.1 Biophysics
bidang ini merupakan suatu bidang yang luas. Namun secara langsung disiplin
yang paling luas) yang paling dekat dengan bidang Biologi umum klasik. Fokus
dari computational biology adalah gerak evolusi, populasi, dan biologi teoritis
daripada biomedis dalam molekul dan sel. Tak dapat dielakkan bahwa Biologi
Molekul cukup penting dalam computational biology, namun itu bukanlah inti
Dalam beberapa hal cara tersebut cukup baik mengingat pada kasus tertentu
eksperimen langsung pada fenomena biologi cukup sulit. Tidak semua dari
informatics adalah "sebuah disiplin ilmu yang baru yang didefinisikan sebagai
pengolahan data medis, dibandingkan dengan data itu sendiri. Disiplin ilmu ini,
didapatkan pada level biologi yang lebih "rumit" --yaitu informasi dari sistem-
sistem superselular, tepat pada level populasi—di mana sebagian besar dari
2.7.4 Cheminformatics
lebih merupakan identifikasi dari salah satu aktivitas yang paling populer
bidang ini.
2.7.5 Genomics
Genomics adalah bidang ilmu yang ada sebelum selesainya sekuen genom,
kecuali dalam bentuk yang paling kasar. Genomics adalah setiap usaha untuk
atau lebih. Secara logis tentu saja mungkin untuk membandingkan genom-
genom dengan membandingkan kurang lebih suatu himpunan bagian dari gen di
menangani masalah tersebut tidak perlu secara numerik dan tidak perlu
hanya menyatakan bahwa suatu masalah biologi berada pada kelas umum
tertentu.
2.7.7 Proteomics
himpunan dari protein-protein yang tersusun (encoded) oleh genom. Ilmu yang
mempelajari proteome, yang disebut proteomics, pada saat ini tidak hanya
memperhatikan semua protein di dalam sel yang diberikan, tetapi juga himpunan
dari semua bentuk isoform dan modifikasi dari semua protein, interaksi
orde tingkat tinggi dari protein, dan mengenai masalah tersebut hampir semua
pasca genom.
2.7.8 Pharmacogenomics
baik patogen maupun induk selama terjadinya infeksi, atau maupun dengan
2.7.9 Pharmacogenetics
pengaruh obat; sebagian ada yang positif, sebagian ada yang sedikit perubahan
yang tampak pada kondisi mereka dan ada juga yang mendapatkan efek samping
atau reaksi alergi. Sebagian dari reaksi-reaksi ini diketahui mempunyai dasar
dianggap tidak efektif, namun ternyata diketahui manjur pada sekelompok pasien
tertentu. Disiplin ilmu ini juga dapat digunakan untuk mengoptimalkan dosis
ini dapat dimaklumi karena penggunaan komputer sebagai alat bantu belum
merupakan budaya. Bahkan di kalangan peneliti sendiri, barangkali hanya para peneliti
Database genom manusia sudah disepakati akan bersifat terbuka untuk seluruh
memahami makna biologis data tersebut dengan praktisi TI seperti programmer, dan
Sebagai kajian yang masih baru, Indonesia seharusnya berperan aktif dalam
mengembangkan Bioinformatika ini. Paling tidak, sebagai tempat tinggal lebih dari
300 suku bangsa yang berbeda akan menjadi sumber genom, karena besarnya variasi
genetiknya. Belum lagi variasi species flora maupun fauna yang berlimpah.
Bioinformatika ini, misalnya para peneliti dalam Lembaga Biologi Molekul Eijkman.
lembaga ini telah memberikan beberapa sumbangan cukup berarti, antara lain:
talasemia dan sindroma down. Kelainan ini bisa diperiksa sejak janin masih
zat pembentuk hemoglobin (Hb) sehingga mengalami anemia berat dan perlu
pasangan yang salah satunya membawa kelainan kromosom, atau pasangan yang
kromosom yang sedang hamil, atau ibu yang hamil di usia tua bisa
memeriksakan diri dan janin untuk memastikan apakah janin yang dikandung
rekayasa genetika. Selain itu Lembaga Eijkman juga bekerja sama dengan PT
sehingga hanya diderita anak laki-laki. Diperkirakan satu dari 3.500 pria di dunia
paling sering disebabkan oleh delesi atau hilangnya beberapa ekson pada gen
besar dalam gen distrofinnya. Kasus kelumpuhan ini dimulai pada otot prosima
lainnya hingga ke leher. Karena itu dalam kasus kelumpuhan yang berlanjut
mutasi DMD. Bila bagian ekson yang masih ada disambung atau disusun ulang,
terjadi perubahan asam amino yang membentuk protein. Molekul RNA mampu
PENUTUP
3.1 Kesimpulan
bioinformatika baru dan klasik, bioinformatika klasik masih focus pada sekuens DNA,
sedangkan bioinformatika baru pemetaan genom manusia sudah selesai. Di sini kita
sudah bisa melakukan perbandingan genom dari berbagai spesies yang berbeda,
mengukur jumlah relatif dari kopi atau cetakan dari sebuah pesan genetik, menemukan
fungsi dan keterkaitan dari gen, dan melihat kerja fungsi genom.
Bioinformatika juga tidak bisa berdiri sendiri dan harus didukung oleh disiplin ilmu
lain yang mengakibatkan saling bantu dan saling menunjang sehingga bermanfaat
3.2 Saran
Diharapkan makalah ini berguna dan dapat menjadi sarana pembelajaran oleh