Anda di halaman 1dari 18

c 

Aspirin bersifat antipiretik dan analgesik karena merupakan kelompok senyawa glikosida,
aspirin yang merupakan nama lain dari asam asetil salisilat dapat disintesis dari asam salisilat,
yaitu dengan mereaksikannya dengan anhidrida asetat, hal ini dilakukan pertama kali oleh
Felix Hofmann dari perusahaan Bayer, Jerman. Karena saat itu antipiretik dan analgesik yang
ada sangat keras terhadap sistem pencernaan. Pada percobaan ini diperoleh persen rendemen .

Dalam tablet aspirin komersil sering kali masih terdapat asam salisilat didalamnya, juga ada
tablet yang kadar aspirinnya tidak memenuhi standar, karena itu perlu diuji kandungannya
dengan uji FeCl3 dan diuji kadarnya dengan titrasi asam basa. Pada percobaan ini aspirin
komersil masih mengadung asam salisilat sedangkan kandungannya adalah 66,15 % yang
berarti telah memenuhi kadar kelayakan aspirin dalam sediaan farmasi oral menurut standar
FDA.



 

  
Sifat antipiretik dan analgesik yang ditemukan berasal dari senyawa salicin. salicin
merupakan kelompok glikosida. Glikosida adalah senyawa yang memiliki bagian gula terikat
pada non-glikosa L.
Aglikon dalam salian adalah salial alkohol dan tereduksi sempurna menjadi asam salisilat.
Asam salisilat sangat keras terhadap bibir kerongkongan dan perut, sehingga kimiawan felix
Hoffmann yang awalnya terinspirasi oleh sakit artritis yang

diderita ayahnya, mensintesis asam asetil salisilat yang dinamakan aspirin yang ringan
terhadap perut. Dengan senyawa ini Hoffmann dapat mengobati ayahnya tanpa
mengakibatkan iritasi perut yang parah seperti efek samping obat artritis pada masa itu.
Itulah salah satu fungsi aspirin yang dicobakan pada praktikum.

indikasi aspirin adalah untuk meringankan rasa sakit, terutama sakit kepala dan pusing, sakit
gigi, dan nyeri otot serta menurunkan demam.

    
Praktikum ini bertujuan untuk :
1. Mensintesis aspirin dari asam salisilat.
2. menentukan persen rendemen hasil sintesis
3. Menguji keberadaan asam salisilat
4. menentukan kadar aspirin dalam suatu senyawa menggunakan metode asam basa
5. Menentukan titik leleh asam salisilat
6. Menentukan titik leleh kristal aspirin dari hasil praktikum.

Aspirin dibuat dengan mereaksikan asam salisilat dengan anhidrida asam asetat
menggunakan katalis 85% H3PO4 sebagai zat penghidrasi. Asam salisilat adalah asam
bifungsional yang mengandung dua gugus ±OH dan ±COOH. Karenanya asam salisilat ini
dapat mengalami dua jenis reaksi yang berbeda yaitu reaksi asam dan basa. Reaksi dengan
anhidrida asam asetat akan menghasilkan aspirin.

Sedangkan reaksi dengan methanol akan menghasilkan metil salisilat

Uji terhadap asam salisilat, ´my aspirin´, dan aspirin komersil digunakan untuk menguji
kemurnian aspirin, khususnya mendeteksi apakah masih terdapat asam salisilat dalam sampel.
Kemurnian aspirin bisa diuiji dengan menggunakan besi(III) klorida. Besi(III) klorida
bereaksi dengan gugus fenol membentuk kompleks ungu. Asam salisilat (murni) akan
berubah menjadi ungu jika FeCl3 ditambahkan, karena asam salisilat mempunyai gugus
fenol, seperti terlihat pada gambar.

Selain itu kemurnian aspirin juga dapat ditentukan dengan uji titik leleh, dimana seharusnya
titik leleh aspirin murni adalah 136 oC . Persen rendemen dapat dihitung dengan :

Sedangkan untuk kandungan analisis aspirin dapat digunakan titrasi asam basa menggunakan
NaOH setelah Kristal aspirin dilarutkan dalam etanol (pelarut organik)


 

c 
Penangas air, erlenmeyer 125 ml, batang pengaduk, klem, corong buchner, tabung reaksi,
tabung kapiler, melting blok, bunsen, termometer, buret.

Bahan
1,4 g asam asetil salisilat, anhidrida asetat, asam phosphat 85%, aqua dm, etanol, FeCl3,
fenolftalein, tablet aspirin, NaOH 0,1 M.



 c
Sebanyak 1,4 g asam salisilat dimasukan kedalam erlenmeyer 125 ml. Lalu ditambahkan 4 ml
anhidrida asetat sambil dibilas. Ditambahkan juga H3PO4 85% sebanyak 5 tetes, setelah itu
dipanaskan. Setelah 5 menit diangkat dan ditambahkan 2 ml aqua dm. Ditunggu selama 3
menit, setelah itu ditambah lagi 20 ml aqua dm. Dibiarkan hingga mengkristal, bila tidak
mengkristal dapat dilakukan penggoresan dinding dengan batang pengaduk. Ditambahkan 50
ml aqua dm dingin. Ditunggu hingga terbentuk kristal bila sudah terbentuk dimasukkan ke
corong buchner lalu dipisahkan. Setelah itu dilakukan rekristalisasi. Ditambah 5 ml etanol
dan 20 ml air hangat. Dipanaskan dan ditunggu hingga semua larut lalu dsaring dengan
corong buchneer. Setelah didapat kristal lalu ditimbang dan dihitung rendemen.

Uji terhadap aspirin


Disiapkan 3 tabung reaksi yang sudah diberi anama asam salisilat, my aspirin, dan komersial
aspirin. Dimasukkan masing ± masing zat seperti yang sudah ada label. Setelah itu ditambah
20 tetes aqua dm sanbil digoyang. Setelah itu ditambah 10 tetes FeCl3 10%, diamati
perubahan warna yang terjadi.

      
Disiapkan 2 tabung kapiler, lalu di issi dengan sampel aspirin dan hasil sintesis. Dipasang
melting blok dan termometer distatif. Dimasukkan juga pipa kapiler yang sudah diisi ke
melting blok. Dipanaskan dengan bunsen. Diamati trayek titik lelehnya.

c  
 
Dimasukkan 2 tablet aspirin ke erlenmeyer 125 ml, sebelumnya dihancurkan hingga terlihat
seperti bubuk terlebih dahulu. Dimasukkan 10 ml etanol dan 3 tetes fenolftalein, serta aqua
dm hingga 50 ml. dititrasi dengan NaOH 0,1 ml hingga berubah warna. Dicatat volumenya
lalu dihitung berapa masa asetil salisilat, menurut literatur kekuatan asam asetil salisilat
minimal 5 grains (1 grains = 0,0648 g).

 

 c
Kristal asam salisilat berwarna putih. Larutan yang dibentuk dari asam salisilat dengan
anhidrida asam asetat dan 5 tetes larutan 85% H3PO4 keruh. Setelah 5 menit dipanaskan,
larutan berubah menjadi bening. Kemudian ditambahkan air ke dalam larutan sehingga
larutan menjadi keruh kembali, namun setelah beberapa lama, terbentuk kristal putih. Kristal
ini dilarutkan dengan etanol dan direkristalisasi.

 

Didapat kristal berwarna putih berbentuk jarum yang bermassa 0.8225 gram.

 

³my aspirin´ aspirin komersil asam salisilat

setelah ditetesi FeCl3 larutan memberikan warna yang berbeda-beda pada tabung. Tabung
³my aspirin´ memberikan warna orange muda, tabung aspirin komersil memberikan warna
orange keunguan, sedangkan asam salisilat memberikan warna ungu.

      
C. C dan titik leleh ³my aspirin´ adalah 120-124 Titik leleh asam salisilat adalah 150-156

c  
 

Pada analisis kadar aspirin menggunakan tritasi asam basa dengan sampel larutan tablet
aspirin 0,2 gram, dan NaOH 0.098 N sebagai peniter, NaOH yang digunakan adalah 7.5 ml.

  

 c 
Massa asam salisilat : 1.4 gram,
Maka, mol asam salisilat =

Persamaan reaksi :

Mol aspirin sama dengan mol asam salisilat


180Ë Mr aspirin = 0.010145 mol ËJadi massa aspirin = mol aspirin
= 1.8261 gram
Persen rendemen dapat dihitung dengan menggunakan persamaan:

Jumlah mol NaOH yang bereaksi = 0,098 M x 7.5 mL = 0.735 mmol


Persamaan reaksi :

0.735 mmol 0.735 mmol


Massa aspirin dalam sampel
180 = 132.3 mgË= 0.735
Massa tablet yang digunakan adalah 0,2 gram, maka kadar aspirin dalam tablet
= (132,3 mg)/(200 mg) x 100 %=66,15 %

   
 c
Pada pembuatan aspirin terjadi reaksi sebagai berikut :

H3PO4 yang ditambahkan, digunakan sebagai katalis, reaksi ini juga dilakukan pada air yang
dipanaskan agar mempercepat tercapainya energi aktivasi. Sedangkan pendinginan
dimaksudkan untuk membentuk kristal, karena ketika suhu dingin, molekul-molekul aspirin
dalam larutan akan bergerak melambat dan pada akhirnya

terkumpul membentuk endapan melalui proses nukleasi (induced nucleation) dan


pertumbuhan partikel

mekanismenya adalah sebagai berikut :

Anhidrida asetat menyerang H+

Anhidrida asam asetat mengalami resonansi

anhidrida asam asetat menyerang gugus fenol dari asam salisilat

H+ terlepas dari ±OH dan berikatan dengan atom O pada anhidrida asam asetat

anhidrida asam asetat terputus menjadi asam asetat dan asam asetilsalisilat (aspirin)

H+ akan lepas dari aspirin

Rendemen hasil praktikum ini , hal ini terjadi karena banyaknya Kristal yang menempel di
alat-alat sintesis seperti corong Buchner, gelas kimia dan sebagainya.

 
c
Fenol yang bereaksi dengan FeCl3 akan memberikan warna ungu, karena asam salisilat
adalah senyawa yang mengandung Fenol maka reaksi FeCl3 dengan asam salisilat juga akan
memberikan warna ungu.
Dari percobaan diproleh bahwa
Asam salisilat + FeCl3 berwarna ungu, terbukti bahwa asam salisilat mengandung fenol
Dari literatur dapat dilihat bahwa asam salisilat memang mempunyai gugus fenol

Reaksi antara ´my aspirin´ dengan FeCl3 memberikan warna orange muda, berarti dalam
aspirin tidak lagi mengandung asam salisilat.
Reaksi antara aspirin komersil dengan FeCl3 memberikan warna orange gelap dengan sedikit
keunguan, berarti hanya mengandung sedikit sekali asam salisilat.

      c  


 c
Berdasarkan literatur, titik leleh asam salisilat adalah 159 oC, dari C, hasil hasil percobaan
diperoleh titik leleh asam salisilat 150-156 ini tergolong sesuai, sedikit berbeda dengan
literatur karena ketidaktelitian pengukuran titik leleh.
C. Berdasarkan Titik leleh ´my aspirin´ hasil percobaan 120-124 literatur, titik leleh aspirin
adalah 136 oC. Berbeda dengan literatur karena masih adanya sedikit pengotor pada kristal
aspirin.

Analisis Kandungan Aspirin dalam Tablet Aspirin Komersial


kadar aspirin dalam tablet = 66,15 %
terdapat reaksi sabagai berikut,
sampai pada akhirnya semua aspirin telah bereaksi dan terdapat NaOH yang memberikan
warna merah muda ketika bereaksi dengan indikator fenolftalein.
Aspirin yang terkandung dalam 0,2 g sample adalah 132,3 mg. Jika dikonversikan ke dalam
0,5 g (standard satu tablet) akan didapatkan massa aspirin sebesar 330 mg. Standar kelayakan
berdasarkan FDA adalah minimal 5 grains asam asetil salisilat dalam 1 tablet (1 grains =
0,0648 g). berarti minimal harus terdapat 0,324 g asam asetil alisilat dalam 1 tablet. Jadi
berdasarkan uji ini, kandungan aspirin dalam tablet memenuhi standar FDA.

 
Berdasarkan pemaparan di atas, dapat disimpulkan :
Persentase rendemen hasil sintesis aspirin adalah 66,15 %
´my aspirin´ tidak mengandung asam salisilat, sedangkan dalam aspirin komersil masih
terdapat sedikit asam salisilat
Aspirin adalah kristal putih berbentuk jarum dengan trayek titik leleh 120-124
C Asam salisilat berbentuk kristal putih serbuk dengan trayek titik leleh 150-156
kadar aspirin dalam tablet = 66,15 %, kadar ini memenuhi standar FDA

 
Furniss, Brian S., et al., Vogel¶s Textbook of Practical Organic Chemistry 5th Edition-
Revised. 1989. Longman Scientific & Technical, Essex, England. (page 135 -151, 236-240).

Gusdinar, Dr. Tutus, slide kuliah analisis gravimetri.2008. Sekolah Farmasi Institut
Teknologi Bandung, Bandung (page 20-21)

http://farmasi.unlam.ac.id/pendidikan/GBPP/Kimia%20organik%202%20GBPP.pdf (diakses
tanggal 16 Desember 2008)

Dr. Ritmaleni, mengenal lebih dekat


prekursor narkoba.2008. Fakultas
Farmasi UGM, Jogjakarta
(halaman : 6
c atau     (asetosal) adalah sejenis obat turunan dari salisilat yang
sering digunakan sebagai senyawa analgesik (penahan rasa sakit atau nyeri minor), antipiretik
(terhadap demam), dan anti-inflamasi (peradangan). Aspirin juga memiliki efek antikoagulan
dan dapat digunakan dalam dosis rendah dalam tempo lama untuk mencegah serangan
jantung. Kepopuleran penggunaan aspirin sebagai obat dimulai pada tahun 1918 ketika terjadi
pandemik flu di berbagai wilayah dunia.[1]

Awal mula penggunaan aspirin sebagai obat diprakarsai oleh Hippocrates yang menggunakan
ekstrak tumbuhan willow untuk menyembuhkan berbagai penyakit. Kemudian senyawa ini
dikembangkan oleh perusahaan Bayer menjadi senyawa asam asetilsalisilat yang dikenal saat
ini.

Aspirin adalah obat pertama yang dipasarkan dalam bentuk tablet. Sebelumnya, obat
diperdagangkan dalam bentuk bubuk (puyer). Dalam menyambut Piala Dunia FIFA 2006 di
Jerman, replika tablet aspirin raksasa dipajang di Berlin sebagai bagian dari pameran terbuka
Deutschland, Land der Ideen ("Jerman, negeri berbagai ide").

      

Senyawa alami dari tumbuhan yang digunakan sebagai obat telah ada sejak awal mula
peradaban manusia. Di mulai pada peradaban Mesir kuno, bangsa tersebut telah
menggunakan suatu senyawa yang berasal dari daun willow untuk menekan rasa sakit. Pada
era yang sama, bangsa Sumeria juga telah menggunakan senyawa yang serupa untuk
mengatasi berbagai jenis penyakit. Hal ini tercatat dalam ukiran-ukiran pada bebatuan di
daerah tersebut. Barulah pada tahun 400 SM, filsafat Hippocrates menggunakannya sebagai
tanaman obat yang kemudian segera tersebar luas.[2]

    


 

Reverend Edward Stone dari Chipping Norton, Inggris, merupakan orang pertama yang
mempublikasikan penggunaan medis dari aspirin. Pada tahun 1763, ia telah berhasil
melakukan pengobatan terhadap berbagai jenis penyakit dengan menggunakan senyawa
tersebut.[3] Pada tahun 1826, peneliti berkebangsaan Italia, Brugnatelli dan Fontana,
melakukan uji coba terhadap penggunaan suatu senyawa dari daun willow sebagai agen
medis.[4] Dua tahun berselang, pada tahun 1828, seorang ahli farmasi Jerman, Buchner,
berhasil mengisolasi senyawa tersebut dan diberi nama   yang berasal dari bahasa latin
willow, yaitu  . Senyawa ini memiliki aktivitas antipiretik yang mampu menyembuhkan
demam. Penelitian mengenai senyawa ini berlanjut hingga pada tahun 1830 ketika seorang
ilmuwan Perancis bernama Leroux berhasil mengkristalkan salicin. Penelitian ini kemudian
dilanjutkan oleh ahli farmasi Jerman bernama Merck pada tahun 1833. Sebagai hasil
penelitiannya, ia berhasil mendapatkan kristal senyawa salicin dalam kondisi yang sangat
murni.[5] Senyawa asam salisilat sendiri baru ditemukan pada tahun 1839 oleh Raffaele Piria
dengan rumus empiris C7H6O3.

== Bayer ==

Bayer meupakan perusahaan pertama yang berhasil menciptakan senyawa aspirin (asam
asetilsalisilat). Ide untuk memodifikasi senyawa asam salisilat dilatarbelakangi oleh banyaknya efek
negatif dari senyawa ini. Pada tahun [[1945]], Arthur Eichengrun dari perusahaan Bayer
mengemukakan idenya untuk menambahkan gugus [[asetil]] dari senyawa asam salisilat untuk
mengurangi efek negatif sekaligus meningkatkan efisiensi dan toleransinya.<ref
name=ref5>Eichengruun A. 1949. 50 Jahre Aspirin. ''Die Pharmazie'' 4:582ʹ584.</ref> Pada tahun
[[1897]], [[Felix Hoffman]] berhasil melanjutkan gagasan tersebut dan menciptakan senyawa asam
asetilsalisilat yang kemudian umum dikenal dengan istilah ''aspirin''.

Aspirin adalah [[zat sintetik]] pertama di dunia dan penyebab utama perkembangan [[industri
farmateutikal]]. Bayer mendaftarkan aspirin sebagai [[merek dagang]] pada [[6 Maret]] [[1899]].
Felix Hoffmann bukanlah orang pertama yang berusaha untuk menciptakan senyawa aspirin ini.
Sebelumnya pada tahun [[1853]], seorang ilmuwan Perancis bernama Frederick Gerhardt telah
mencoba untuk menciptakan suatu senyawa baru dari gabungan [[asetil klorida]] dan [[sodium
salisilat]].<ref name=ref6>Gerhardt CF. 1855. ''Lehrbuch der Organischen Chemie''. Leipzig: Verlag
Otto Wigand.</ref>

Bayer kehilangan hak merek dagang setelah [[pasukan sekutu]] merampas dan menjual aset luar
perusahaan tersebut setelah [[Perang Dunia I|Perang Dunia Pertama]]. Di [[Amerika Serikat]] (AS),
hak penggunaan nama aspirin telah dibeli oleh AS melalui [[Sterling Drug Inc.]], pada [[1918]].
Walaupun masa [[paten]]nya belum berakhir, Bayer tidak berhasil menghalangi saingannya dari
peniruan [[rumus kimia]] dan menggunakan nama aspirin. Akibatnya, Sterling gagal untuk
menghalangi "Aspirin" dari penggunaan sebagai kata generik. Di negara lain seperti [[Kanada]],
"Aspirin" masih dianggap merek dagang yang dilindungi.

Bayer meupakan perusahaan pertama yang berhasil menciptakan senyawa aspirin (asam
asetilsalisilat). Ide untuk memodifikasi senyawa asam salisilat dilatarbelakangi oleh
banyaknya efek negatif dari senyawa ini. Pada tahun 1945, Arthur Eichengrun dari
perusahaan Bayer mengemukakan idenya untuk menambahkan gugus asetil dari senyawa
asam salisilat untuk mengurangi efek negatif sekaligus meningkatkan efisiensi dan
toleransinya.[6] Pada tahun 1897, Felix Hoffman berhasil melanjutkan gagasan tersebut dan
menciptakan senyawa asam asetilsalisilat yang kemudian umum dikenal dengan istilah
. Aspirin merupakan akronim dari:
c? ?s? se ?

? ???e se? 


? s?  ?

e? ?s?? ?y?se  ?


? ?

? ??? ?s?e se?

c i i l t i t ti t i i  t
 
 i ti

t ti l B
 t  ii  i
     Mtli 

 l t
   t 
it   iiii
l
 t   il
i 
 i  ttl

 t 
it  t    i    til li    i

li ilt !"

B il  


     tl   t 

  
j l tl 
 t  t tl # it
#ic
i i t$c% 
 
 iitl ililc
ll itli # & 
'l  
 tl
 iBti   il
 l i i  i
i 
 i
i 
  
 iic ittli   l t 

 l i"c ii" i   i t i #i li ti( 
"c ii"
 i i 
      ili  i

Ë 
 


e ?325??s  ?


es?

M  t ji)* ii


 
t
t 
 l
t   
i l  iV i l i   ji +i
 tlit l


t V  t
 ttit li il ii
  til
+i
t  t

 il
  i il  i l
t   

 i l i
i l
t  t
    t    it t  
 lt
t
 ttitl
,
  lt  j l
   tltlt
 jt   i  l
l      it
 j  t 
-lit   
l      itii i   
i ii
      i it i i  i  i  t
Namun, efeknya darah lambat membeku menyebabkan pendarahan berlebihan bisa Terjadi.
Oleh itu, mereka yang akan menjalani pembedahan atau mempunyai masalah pendarahan
tidak diperbolahkan mengonsumsi aspirin.

?
?

m  m ?

 m

   m m m m  m m    m 
mm    m m    mm m   

  m     m  
 mm
 
  mmm 
 m mm m
   m
m m
     m    m m  

      m  m   m m    m
m   m  m  mm
    m m mm m    
m  m  m   
 m   
mm m m   

!  m
 
m m  m 
 
  m  "
  m 
m  mm m   m
#  mm m      m m m
     m   $ m    m m 
%   $ m    m%
 m  m  

   m    m &'( mm$ m)m
     m
  *
 m m  m m m   
m  m m  m 

!  m
  m 

  m     m m   m 
  m 
  m m  m
 
  m  m m
m m  
 +m 
  m 
   mm       m    mm m 
      mm 
 
  m 
%
 m  m
   m m    
  m
, m,  m     m m    
 m$  m      
  m %
  m 
 m  m m  m m%         m%

 m
m
  m    m  m m m  

!  m%

%
%
 m m     m-
  m%
m m m   
%
m  
m m  m
   m m  
%
    m
m  m m   )m   $ m    m


.  m
 m m  m  mm
     m m   m $   m  m %

m  m     
 m mm$
  / mm
  m
 m  m m m     m  mm
 mm  m  m$m m
m m     m
 
 m   m 
 m  "  m0 m
  m    m  m1 m
    m  m  m m 
mmm     m  $ mm  m
.
 mmm     m  $.
$ m
 m      mm  mmmm$ m
 m m    mm )m  
      m   $ m 
 .)m m    m   m
mm m   m m     m$  m mm 
 
%
  m m  m m m m  m    
   mm  mm%
    m m   $
m  m m " m  m  m m  m.)m
%
  m  %
 m 
   mm  m 
m m$m m
   m   
 
  ( $ m m 
 m 
   
  m      m$  m  
 m m      m
   m  
   $ 
  m   m  mmm    


m$m mm  m
 m     m1 m  
   m     m m  m   
    m m m  $$  m m$  m 
m m$  m    m mm  m m m  m  
   m   mm m     m$$
 m     * m       m
mm  mm  
Ä  
 
mm   2&-2''& 345673'883 

O $ 

O $ m 

O $
O  
    
     
      
  
   
    

 
 
 
  

 
                 
 
           
   

   
    
   
 
     

    
          
            
   
      
   
 
  O
      


      
    
     
      
  
  
 
            
 
   
   
 

þ

    
  
 þ
   

           ?!" 
      ?#"þ


  
            
 $    
%    

  &   '            %          

    &   (    
 

   
 



  
          

      ')((((
  ((((((((

        
  %    
  

  *   
 
    
 
  
  

       
  O         
   
     

     
   

 

+
            %    
  

 
   
            
% 

  
   O 

     
      
  
   
 
O         

%   



     
    '

, 
   
       

 
   

  

   

  

 
   -
  
 

 
  .*/   
 
    
 

%  
  .*/ O' % 
   
   




   

 
        %  
     

 0
 

     

    *1 */ 

*               



 
      2
  
    
      
%   34   23  34 

 

 .*/

 .*/3' *1 %  
 
%  */     

   

  
  -
      

   .*/3'

  $2 ' $2'       
             

  

      $ #3 '2# 3       
    
 
2'  
  
   % 
   5

3'24$2'ëë$#3 '2#42'

'*1ëë*/4

/   2 '    


     
 
 
 
+ 
 2 '
       
   

 
 
*1 +    
 2'   

  0  
      

    

  
 
  

   2
  
     
% 
  
       
 1  
      
      %    

  6      
   
   7  
 
      
       %  

   
         
 
        
 

  


     
       
% þ
  
 
  
   þ   


 +
   
 
 

  
 

 1
 

 
            
— 
 
  
‘  Ion Perak 



    
     ‘ 
 

        


  !  
 "   


 #       ‘  #


$ ‘  #     
  

        %&'‘'(


 ‘  

               

 ‘    )*    


‘   


  ‘   # !   
 

     


 
 ‘    +, 
‘" 

 ‘   ‘ ‘ ‘   


  

 
 
 ‘   
-    ‘‘  #  

    ‘   , ‘      )+  # 

    #  


    
 "    

‘  
 ‘‘ #       

   

‘  .   '

  
  ‘  # 
‘ # 
  

‘  /      ‘



     #

 
 
     # .   
!

  
    ‘ ‘ 
# 
  
 

  


 #   ! 
‘  

    

  # ‘     ‘  # 


 '
  ‘
 

01

       2  




%(3,   ‘ ‘   #‘ ‘

 
  ‘ #  
 
     


      


 
 ‘ ‘‘   &45. 

  ‘ ‘  ‘


 ‘   


   ‘   #.   ‘  # ‘ 


  # 

  # 
#  

   6 ‘     

‘ 
  
   ‘78
  #   7#   

‘8   ‘  .   


‘   ‘

‘   


9
 
 ‘   3

9  

‘
‘ ‘  
‘  ‘    : 

‘   


  
 ‘  7 ‘8

  #7  8

‘  
   ‘   
    

;  ‘  


    

;    ‘  


 ‘ ‘  
   

 
     
 #   

 

    

       

   ‘ ‘    ‘     

‘ ‘‘ #   


    '   ‘ 
 



       <! 
  
  ‘ 

 
 ‘ 
   # #     
 # ‘ 


  ‘‘ # ‘  
 

‘  

 '
  

  — 


 
  ‘ ‘ ‘ 
       

'$# 
  ‘  ‘  !‘ 

'$#    

'$# 
  
 ‘
       

'/    



 

'$# 

 ‘ 

  
 !
  ‘ 
   =

 # ‘


 #  
‘  
 
 ‘           

 '          


! "

"7   ‘8       ‘‘  

 
 

 

 #   <‘

  

  

  

     ‘    


 ‘ 


   ‘‘      

        #  


‘  # 
  

 
     ‘‘

  

  2    



   

 ‘  


   

    

;  #      


‘     

   $   ‘  


 ‘
    

‘ 
  !  
‘   !
 
   

‘‘

>! 

>!   ‘ ‘  


 #    ‘ 

'$# 
  ‘   ‘ ' !‘

 
   $#     ‘‘  ‘ " 

         

     


‘*    ‘  

 

-   
!    
  

'$#    ‘     ! 


 

' 
# ‘      !       

‘  

 '
 $# 
 '
 

 ‘  


   ! ‘ 


 ‘
 # 

    ‘‘  !


   #

    ‘ 

'/     #  ‘  ‘‘   

‘  #  ! 



   

'$# ‘  ‘‘ 


 

  

     


#      


‘   ‘ 


   
 ‘  
;  
 
 
 ‘  ! ‘

 
  ?
 

  
  

   "   

   ! 6


     

   

 7 


  8
 !"‘