Anda di halaman 1dari 16

TUGAS UJIAN TENGAH SEMESTER

BIOTEKNOLOGI
“ANTIBODI MONOKLONAL DALAM TERAPI INFLAMASI”

Disusun oleh :

5416221101 Noriko Manus

PROGRAM MAGISTER ILMU KEFARMASIAN

UNIVERSITAS PANCASILA

Srengseng Sawah, Jagakarsa, Jakarta 12640

2018

1
BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang


Selama beberapa dekade, kortikosteroid dan agen imunomodulator lainnya telah menjadi
landasan terapi untuk kondisi peradangan. Agen imunomodulator lainnya sering disebut sebagai
diseasemodifying anti-rheumatic drugs (DMARDs), tidak hanya anti-metabolit seperti
methotrexate, azathioprine dan leflunomide, tetapi juga garam emas, D-penicillamine, beberapa
antimalaria (chloroquine dan hydroxychloroquine), serta sulfasalazine.
Keberhasilan pengembangan agen biologi yang ditargetkan, khususnya antibodi
monoklonal dan rekombinan protein fusi reseptor, sebagai terapi antiinflamasi untuk penyakit
alergi dan autoimun berakhir dekade terakhir tidak hanya merevolusi pilihan untuk pasien
dengan gangguan ini, tetapi juga mulai lebih lanjut menjelaskan patologi yang mendasarinya.
Meskipun saat ini hanya ada segelintir agen biologi yang disetujui untuk penyakit imunologi
kronis ini, daerah penelitian dan pengembangan farmasi berkembang pesat. Terapi yang
ditargetkan saat ini disetujui untuk gangguan autoimun baik memblokir nekrosis tumor jalur
faktor alpha (TNF-α ) atau interleukin-1 (IL-1), memblokir aktivasi atau migrasi limfosit, atau
secara langsung menghabiskan subset limfosit.
Beberapa agen disetujui untuk digunakan dalam psoriasis plak (PP) dan hanya satu
pengobatan biologis yang ditargetkan disetujui untuk digunakan pada kekambuhan sclerosis
(RRMS) juga sama halnya hanya satu agen yang disetujui untuk digunakan dalam terapi alergi
asma. Padahal daftar indikasi terus berkembang untuk agen-agen ini dan agen-agen baru setiap
tahun, Oleh karena itu, dalam makalah ini akan diuraikan beberapa agen-agen biologi yang
disetujui dalam penggunaan terapi inflamasi.

1.2 Tujuan
Makalah ini dibuat untuk mengetahui dan mempelajari tentang antibodi monoklonal serta
agen-agen biologi yang digunakan dalam terapi inflamasi.

2
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Antibodi Monoklonal Untuk Terapi Inflamasi


Pada kondisi radang alergi (alergi asma) saat ini hanya satu terapi yang disetujui, yakni
omalizumab (Xolair®), yang bertindak dengan menetralisir immunoglobulin E (IgE) terlarut.
Meskipun potensi ratio manfaat-resiko selalu sangat penting dalam pembuatan keputusan
terapeutik, ambang batas yang dapat diterima untuk potensi risiko keamanan secara substansial
berbeda dalam hal ini kondisi inflamasi kronis dibandingkan dengan lebih banyak pengaturan
yang mengancam jiwa akut (seperti kanker dan transplantasi organ), di mana beberapa dari jenis
ini agen imunomodulator pertama kali digunakan. Selain pertimbangan keamanan, demonstrasi
terapi keampuhan dalam kondisi inflamasi kronis ini juga menimbulkan tantangan yang berbeda
dari pada kanker atau transplantasi, karena sebagian besar program penyakit ini lilin dan
berkurang dengan flare episodik dan spontan pemulihan yang mempersulit interpretasi
kemanjuran dalam jangka pendek. Harapan untuk terapi yang lebih baru ini adalah bahwa
penggunaanya akan lebih aman dan lebih banyak peluang terapeutik yang dapat ditoleransi yang
dapat digunakan sebelumnya dalam perjalanan penyakit untuk tidak hanya mempertahankan
kontrol atas flare penyakit episodik, tapi juga mencegah kerusakan organ yang kurang reversible
dalam jangka panjang dari inflamasi kronis yang tidak terkontrol.

2.2 Agen-Agen Untuk Terapi Inflamasi Kronis


Sudah ada beberapa agen dengan persetujuan untuk digunakan dalam satu atau lebih
bentuk spesifik autoimun arthritis termasuk: rheumatoid arthritis (RA), juvenile rheumatoid
arthritis (JRA), psoriatic arthritis (PsA), dan ankylosing spondylitis (AS). Beberapa agen juga
sekarang disetujui untuk digunakan dalam satu atau lebih bentuk inflamasi penyakit usus,
termasuk fistulizing dan / atau non-fistulizing Penyakit Crohn (CD), dan / atau kolitis ulserativa
(UC). Beberapa agen disetujui untuk digunakan dalam plak psoriasis (PP) dan hanya satu
pengobatan biologis yang ditargetkan disetujui untuk digunakan dalam kekambuhan, mengirim
beberapa sclerosis (RRMS). Seperti yang disebutkan di atas, pada saat ini hanya satu agen yang
disetujui yang disetujui untuk digunakan dalam asma alergi. Berikut ini merupakan agen-agen
baru pada setiap tahun untuk beberpa penyakit inflamasi kronis.

3
1. Arthritis
Dari semua arthritis autoimun, RA paling banyak mempengaruhi setidaknya 1% dari
populasi umum di Amerika Serikat. Jika tidak diperlakukan secara agresif di awal perjalanan
penyakit RA dapat terjadi kerusakan sendi ireversibel, gangguan fungsional berat dan
menyebabkan kebutuhan operasi penggantian sendi (Olsen and Stein, 2004). Meski intervensi
awal dengan steroid dan DMARD telah membantu menunjukkan bahwa jalur inflamasi RA bisa
terganggu dan ditunda, terapi-terapi ini tidak tanpa efek samping yang signifikan, dan tidak
cukup untuk banyak pasien.Untuk pasien dengan masalah keamanan atau efikasi klinis yang
tidak memadai dengan DMARDs, sekarang banyak pilihan baru yang ditargetkan untuk
mengobati RA termasuk, anakinra (Kineret®), Infliximab (Remicade®), Etanercept (Enbrel®),
Adalimumab (Humira®), Abatacept (Orencia®), Dan Rituximab (Rituxan®) (Genovese, 2005).
Uji klinis terkontrol ini mengevaluasi agen RA biasanya mengukur kemanjuran klinis
lebih dari satu periode 6-12 bulan menggunakan hasil gabungan seperti yang dikembangkan oleh
dan diberi nama setelah Amerika College of Rheumatology (ACR). Misalnya, ACR20
menguraikan peningkatan 20 persen dari awal pada terapi dalam jumlah sendi yang lunak dan
bengkak ditambah dengan peningkatan serupa dalam gabungan setidaknya 3 dari 5 hal berikut:
rasa sakit, penilaian umum diri pasien, penilaian umum doktek, kecacatan dan perkiraan lab
peradangan (Tingkat sedimentasi eritrosit atau protein C-reaktif). Peningkatan 50% atau 70%
masing-masing diistilahkan ACR50 dan ACR70. Jika percobaan melaporkan ACR20 dari 30%
pada obat aktif dan 5% pada plasebo, itu berarti 30% dari pasien yang menerima obat aktif
memiliki peningkatan 20% dalam hasil (seperti yang disebutkan di atas) dibandingkan dengan
hanya 5% dari pasien yang menerima plasebo. Sisipan produk juga mengacu pada obat aktif dan
5% pada plasebo, itu berarti 30% dari pasien yang menerima obat aktif memiliki peningkatan
20% dalam hasil (seperti yang disebutkan di atas) dibandingkan dengan hanya 5% dari pasien
yang menerima plasebo. Sisipan produk juga mengacu pada “modifikasi penyakit”, yang dinilai
dalam RA sebagai melambatnya perburukan radiografi penyakit sendi.
TNF-α sekarang dikenal sebagai sitokin inflamasi sentral yang terlibat dalam
permeabilitas endotel, peningkatan regulasi molekul adhesi dan selanjutnya masuknya leukosit,
mengaktivasi populasi sel myeloid, granulocytic dan limfoid, menginduksi reaktan fase akut dari
hati dan enzim proteolitik dalam jaringan termasuk kartilago dan sinovium. Selain itu, baik

4
bentuk larut dan transmembran dari TNF-α adalah bagian dari jalur sinyal kematian sel. Dari
tiga terapi anti-TNF yang disetujui, satu (etanercept) adalah protein fusi reseptor-Fc, sedangkan
dua lainnya (infliximab dan adalimumab) adalah antibodi monoklonal IgG1. Meskipun mereka
memiliki kemiripan yang luas dan profil keamanan dalam RA, ada perbedaan yang signifikan
dalam tiga agen anti-TNF termasuk karakteristik pemberian dosis mereka, yang cukup berbeda
(Furst et al., 2006).

a) Infliximab
Infliximab menetralisir aktivitas biologis dari kedua bentuk yang larut dan transmembran
dari TNF-α, tetapi tidak menetralkan TNF-b (juga dikenal sebagai lymphotoxin-a), yang
menggunakan reseptor yang sama dengan TNF-α . Infliximab adalah satu-satunya obat anti-
TNF yang diberikan secara intravena, tetapi memiliki interval pemberian dosis terpanjang.
Itu juga yang pertama FDA disetujui FDA dan anti-TNF agen dan memiliki persetujuan di
RA, PsA, AS, UC, dewasa dan pediatrik CD, dan PP. Untuk RA ini disetujui dalam
kombinasi dengan metotreksat “untuk mengurangi tanda dan gejala, menghambat
perkembangan kerusakan struktural dan meningkatkan fungsi fisik pada pasien dengan
penyakit yang cukup aktif”.
Studi farmakokinetik pada orang dewasa dengan infus intravena tunggal infliximab pada
3 sampai 10 mg / kg menunjukkan kinetika linier, waktu paruh median terminal 8,0 sampai
9,5 hari, dan volume distribusi pada keadaan tunak adalah independen dari dosis (yaitu,
terutama didistribusikan dalam kompartemen vaskular). Beberapa studi dosis infus
infliximab IV pada 3 sampai 10 mg / kg setiap 4 sampai 8 minggu menunjukkan tidak ada
akumulasi sistemik, dan setelah 8 minggu pemeliharaan dosis konsentrasi infliximab median
berkisar 0,5-6 mg / mL. Pasien yang mengembangkan antibodi anti-obat telah meningkatkan
pembersihan obat dan tidak terdeteksi (<0,1 mg / mL) serum melalui konsentrasi pada
interval pemberian 8-minggu. Tidak ada perbedaan besar dalam pembersihan atau volume
distribusi yang diamati pada subset pasien didefinisikan oleh usia, berat badan atau jenis
kelamin, tetapi tidak diketahui apakah parameter ini dipengaruhi oleh gangguan fungsi ginjal
atau hati. Dosis infliximab yang direkomendasikan untuk RA adalah 3 mg / kg IV infus yang
diberikan pada jadwal induksi pada 0, 2, dan 6 minggu diikuti dengan infus setiap 8 minggu,

5
meskipun pasien dengan respon tidak lengkap dapat diberikan hingga 10 mg / kg IV setiap 4
minggu.
Sebagai antibodi chimeric infliximab diharapkan memiliki tingkat imunogenisitas yang
lebih tinggi, dan meskipun disebutkan bahwa tingkat pembentukan antidrug antibodi sekitar
10%. Tingkat lebih tinggi dikutip dalam literatur dan pasien dengan antidrug antibodi lebih
cenderung memiliki tingkat yang lebih tinggi pembersihan obat, mengurangi kemanjuran dan
2- 3 kali lipat meningkatkan insidensi reaksi infus. Keamanan lainnya terkait masalah dengan
infliximab yaitu termasuk peningkatan risiko infeksi serius dan oportunistik, keganasan,
gagal jantung, dan insiden meningkat secara signifikan dari seroconversion untuk anti-nuklir
(ANA) antibody dan antibodi anti-dsDNA (St. Clair dkk., 2002; Remicade, 2006).

b) Etanercept
Etanercept adalah protein fusi larut dimer yang tersusun atas bagian-bagian dari daerah
pengikatan ligan dari reseptor TNF tipe 2 porfinitas tinggi (yang mengikat TNF-α dan TNF-
b) yang terkait dengan bagian-bagian dari daerah IgG1 Fc; itu tidak menginduksi lisis sel
yang terekspresi yang mengekspresikan TNF di permukaannya. Etanercept disetujui FDA
untuk digunakan pada pasien dengan RA yang sedang hingga sangat aktif (baik digunakan
sendiri atau dalam kombinasi dengan methotrexate), serta pada JRA polyarticular, PsA, AS,
dan PP. Untuk pasien dewasa dengan RA, PsA, atau AS dosis yang dianjurkan etanercept
adalah 50 mg SC mingguan, diberikan baik sebagai satu suntikan 50 mg atau dua suntikan 25
mg pada hari yang sama atau hingga 4 hari terpisah (paket insert untuk Enbrel, 2006).

c) Adalimumab
Adalimumab adalah monoklonal IgG1 rekombinan antibodi manusia terhadap TNF-α
yang secara khusus memblokir pengikatan reseptor TNF-α (tetapi bukan TNF-b); yang juga
melisiskan sel-sel yang mengekspresikan TNF-α di permukaannya dengan adanya protein
pelengkap. Adalimumab saat ini disetujui FDA untuk digunakan pada pasien dengan RA,
PsA, dan AS sebagai SC dosis 40 mg setiap minggu. Dapat digunakan dalam kombinasi
dengan glukokortikoid, salisilat, obat anti-inflamasi nonsteroid (NSAID), analgesik,
metotreksat atau DMARD lainnya. Selain itu, peningkatan frekuensi pemberian dosis 40 mg

6
SC setiap minggu adalah pada label untuk pasien RA tidak menerima methotrexate dalam
kombinasi dengan adalimumab (Humira, 2006).

d) Abatacept
Abatacept diindikasikan untuk digunakan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi
dengan DMARDs pada pasien dengan rheumatoid arthritis sedang sampai berat yang
memiliki respon yang tidak memadai untuk DMARDs atau TNF antagonis. Abatacept adalah
protein fusi yang terdiri dari domain ekstraselular manusia sitotoksik Tlymphocyte-terkait
antigen 4 dan Fc yang dimodifikasi porsi IgG1. Abatacept datang terliofilisasi dan diberikan
setelah rekonstitusi dalam air oleh IV infus selama 30 menit. Dosisnya berdasarkan berat
badan sehingga pasien dengan berat kurang dari 60 kg menerima 500 mg, pasien dengan
berat antara 60 dan 100 kg terima 750 mg, dan pasien dengan berat lebih dari 100 kg
menerima 1 gram. Regimen dosis terdiri dari dosis pertama dan kedua diberikan 2 minggu
terpisah mengikuti dosis bulanan sesudahnya. Interaksi CD80 dan CD86 dengan CD28
adalah sinyal costimulatory untuk aktivasi penuh T-limfosit. Abatacept adalah modulator
kostimulasi yang mengikat CD80 dan CD86 dan memblokir interaksi dengan CD28
menghambat T-cell (T-limfosit) pengaktifan. Afinitas abatacept untuk ligannya adalah lebih
besar dari CD28 ligan alami.
Studi in vitro menunjukkan abatacept menurunkan proliferasi sel-T dan menghambat
produksi TNF-α , interferon-g (IFNg), dan IL-2 dalam satu penelitian dan dalam IL-1b, IL-6
dan matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) di tempat lain. Dalam arthritis yang diinduksi
kolagen tikus in vivo model, abatacept menekan peradangan, menurunkan produksi antibodi
antikolagen, dan produksi spesifik antigen INFg berkurang. Farmakokinetik setelah beberapa
dosis abatacept pada pasien RA adalah dosis proporsional antara 2 dan 10 mg / kg dengan
kondisi tunak dicapai pada 60 hari. Cleady-state clearance (mean) adalah 0,22 mL / jam / kg
dengan rata-rata konsentrasi puncak dan palung dari 295 mg / mL dan 24 mg / mL, masing-
masing, dengan waktu paruh 13,1 hari (Hervey dan Keam, 2006). Dalam studi klinis,
pengobatan abatacept dihasilkan dalam penurunan berbagai derajat dalam interleukin II yang
dapat larut reseptor (sIL-2r), IL6, MMP-3, protein C-reaktif, Faktor TNF-α dan reumatoid.
Dalam sebuah penelitian psoriasis pasien, administrasi abatacept mengurangi puncak titer
antibodi yang terkait dengan kekebalan sekunder (Abrams et al., 1999).

7
Antibodi antiabatacept terdeteksi pada 1,7% (34/1993) pasien secara keseluruhan.
Namun, saat dinilai dalam menghentikan subjek untuk menghindari obat gangguan dalam
pengujian, 5,8% (9/154) telah dikembangkan antibodi anti-abatacept. Ketika antibodi anti-
abatacept subyek positif dinilai untuk menetralkan kemampuan, 6/9 (67%) pasien yang dapat
dievaluasi ditunjukkan memiliki antibodi penetralisir. Dalam studi terkontrol plasebo,
ACR20, ACR50, dan skor ACR70 (di atas plasebo) berkisar dari 22% hingga 33%, 10%
hingga 30%, dan 6% hingga 23% tergantung pada durasi pengobatan dan populasi pasien.
Dalam sepanjang tahun responden abatacept tidak memadai untuk uji coba metotreksat
(AIM), pengobatan dengan abatacept menghambat perkembangan bukti radiografi kerusakan
sendi struktural yang diukur oleh Genantmodified Total Skor Tajam (Orencia, 2006).

e) Rituximab
Rituximab dalam kombinasi dengan methotrexate diindikasikan untuk pengobatan pasien
dewasa dengan moderat untuk rheumatoid arthritis yang parah yang pernah mengalami
tanggapan yang tidak memadai terhadap satu atau lebih antagonis TNF terapi. Rituximab
adalah murine chimeric/antibodi monoklonal manusia yang diarahkan melawan antigen
CD20 ditemukan di permukaan limfosit B. Itu antibodi adalah imunoglobulin IgG1 yang
mengandung murine seri wilayah variabel ringan dan berat rantai dan urutan wilayah konstan
manusia (lihat Bab 16). Rituximab diberikan sebagai dua 1000 mg IV infus dipisahkan oleh 2
minggu dalam kombinasi dengan metotreksat. Glukokortikoid diberikan yakni
metilprednisolon 100 mg IV atau setara 30 menit sebelum setiap infus dianjurkan untuk
mengurangi insidensi dan keparahan reaksi infus. Setelah administrasi dari dua 1000 mg
dosis rituximab, rata-rata Cmax adalah 370 mg / mL. Berarti volume distribusi adalah 4,3 L,
berarti izin sistemik 0,01 L / jam dan berarti waktu paruh eliminasi terminal dosis kedua
adalah 19 hari.
Pasien wanita dengan RA memiliki clearance rituximab 37% lebih rendah daripada
pasien laki-laki, tetapi ini tidak memerlukan penyesuaian dosis. Pengobatan pasien RA
dengan hasil rituximab dalam penipisan yang hampir lengkap dari sel-sel B yang bersirkulasi
dalam 2 minggu setelah menerima dosis pertama (Marin dan Chan, 2006; Silverman, 2006).
Dalam uji klinis, durasi deplesi sel-B berlangsung setidaknya 6 bulan di sebagian besar
pasien dengan pemulihan bertahap kemudian. Dalam subset pasien (4%), deplesi sel-B

8
berlangsung lebih lama secara signifikan. Selama perawatan dengan rituximab, IgM, IgG,
dan kadar IgA berkurang dengan perubahan IgM terbesar. Berarti level immunoglobulin tetap
dalam kisaran normal dengan antara 1% dan 7% dari subyek memiliki nilai-nilai individual
itu jatuh di bawah batas bawah normal. Seperti perawatan RA lainnya, pengobatan rituximab
mengakibatkan penurunan protein C-reaktif, faktor rheumatoid, dan IL6. Selain itu,
pengurangan dalam serum amyloid protein (SAA), S100 A8 / S100 A9 heterodimer complex
(S100 A8 / 9) dan anti-citrullinated peptida (anti-PKC). Khasiat rituximab plus methotrexate
pada minggu ke 24 pasca dosis pertama secara signifikan ditingkatkan melalui plasebo plus
methotrexate, dengan 51% vs 18% ACR20, 27% vs 5% ACR50 dan 12% vs. 1% ACR70.
Pengembangan antibodi antirituximab terjadi pada 5% dari subyek (Rituxan, 2006).
Penggunaan kortikosteroid untuk mengurangi terjadinya dan keparahan reaksi infus
dianjurkan.

2. Psorias
Saat ini ada tiga agen biologis yang disetujui untuk digunakan pada psoriasis: etanercept
(Enbrel®), alefacept (Amevive ®, yang mengikat sel T dan NK melalui CD2), dan efalizumab
(Raptiva®), yang terakhir diuraikan lebih lanjut di bawah ini.
a) Efalizumab
Efalizumab diindikasikan untuk perawatan orang dewasa pasien (> 18 tahun) dengan
tingkat sedang hingga berat plak psoriasis. Efalizumab adalah rekayasa antibodi monoklonal
IgG1 isotipe, yang datang lyophilized dan setelah rekonstitusi akan menghasilkan 1,25 mL
larutan 100 mg / mL atau 125 mg. pH dari produk yang dibentuk kembali adalah 6,2. Seperti
yang khas untuk terapi protein, jumlah bahan aktif lebih besar dari yang dapat dikirimkan. Ini
berhubungan dengan sifat-sifat terapi protein karena itu viskositas atau mengikat vial setelah
rekonstitusi, beberapa produk obat tidak dapat ditarik ke dalam syringe administrasi.
Efalizumab harus disusun kembali sebelum administrasi dan dibagikan dengan sekali pakai
syringe sekali pakai berisi 1,3 mL pengencer.
Efalizumab dapat diatur sendiri di dirumah oleh pasien. Dosis efalizumab yang disetujui
adalah 1 mg/kg/wk. Dosis ini secara konsisten menghasilkan efek maksimum pada saturasi
dan ekspresi CD11a. Di dibandingkan dengan dosis yang lebih tinggi dari 2 mg / kg /
minggu, tidak terdapat perbedaan yang signifikan dalam farmakodinamik atau profil

9
kemanjuran yang menyarankan 1 mg/kg/minggu sudah di bagian atas kurva respons dosis.
Efalizumab belum memiliki pengujian dalam kombinasi dengan imunosupresif lainnya atau
obat-obatan seperti methotrexate dan siklosporin.
Kekhususan efalizumab adalah melawan subunit CD11a dari fungsi leukosit antigen-1
(LFA-1). LFA-1 terdiri dari CD11a dan CD18 dan terutama ditemukan pada leukosit tetapi
juga dilaporkan pada platelet yang teraktivasi. Efalizumab memberikan imunosupresif efek
biologis dengan mengikat ke CD11a demikian mengganggu interaksi LFA-1 dan alamnya
ligan antar molekul adhesi-1 (ICAM-1). Ditidak adanya blokade oleh efalizumab, LFA-1 /
ICAM1 mengikat menstabilkan sinaps imunologidiperlukan untuk respon imun. The LFA-1 /
Interaksi ICAM-1 juga terlibat dalam demarginasi sel-sel di endothelium pembuluh darah ke
dalam jaringan. Efek efalizumab telah banyak dipelajari secara non-klinis baik secara in vitro
maupun in vivo studi serta dalam uji klinis. Uji in vitro menilai aktivasi sel-T menunjukkan
efalizumab mampu untuk memblokir aktivasi. Di antara berbagai jenis sel dengan LFA-1,
efek imunosupresan pada sel-T (CD4 dan CD8) adalah studi yang paling ekstensif meskipun
efalizumab diketahui menipiskan tanggapan imun primer terhadap neoantigen. Dosis yang
disetujui 1 mg / kg, berarti steady state izin adalah 24 mL / kg / hari.
Efalizumab dibersihkan melalui kedua reseptor yang dimediasidan mekanisme
pembersihan protein non-spesifik. Pembersihan tersebut merupakan mediasi reseptor
efalizumab yang terjadi melalui pengikatan efalizumab ke permukaan sel CD11a. Kompleks
efalizumab-CD11a kemudian diinternalisasi dan terdegradasi (Coffey et al., 2004). Penanda
farmakodinamik primer untuk efalizumab adalah CD11a, yakni penanda permukaan sel yang
ditargetkannya. Jumlah permukaan sel CD11a (ekspresi CD11a) dan saturasi situs pengikatan
CD11a pada sel permukaan diukur secara klinis dan non-klinis studi. Data dari fase I / studi
II dengan intravena Administrasi IV dan SC efalizumab digunakan untuk identifikasi dosis
optimal untuk psoriasis (Joshi et al., 2006). Perawatan dengan efalizumab telah terbukti
menurunkan respon imun humoral sekunder. Pada dosis 1 mg / kg / minggu SC, efalizumab
secara konsisten menurunkan jumlah CD11a pada permukaan limfosit hingga <35% tingkat
baseline dan jenuh> 95% sisa permukaan sel CD11a. Efek pada CD11a tidak tergantung
dosis melampaui 1 mg / kg / minggu yang menunjukkan dosis ini berada di bagian atas kurva
respons dosis. Efek maksimal pada CD11a terjadi pada konsentrasi antara 1 dan 3 mg /mL.
Efek yang diamati pada CD11a dipertahankan selama periode pemberian dosis tetapi

10
reversible setelah penghentian. Selain ekspresi dan kejenuhan CD11a, pengobatan terkait
leukositosis adalah farmakodinamik penanda untuk efalizumab (Joshi et al., 2006). Konsisten
dengan kemampuan efalizumab untuk menghambat LFA-1 demarginasi mediasi, jumlah sel
darah putih meningkat selama terapi dengan efalizumab. Pada dosis yang dianjurkan 1 mg /
kg / minggu, berarti putih jumlah sel darah meningkat 34% dibandingkan dengan baseline
nilai-nilai. Di antara subset leukosit, peningkatan limfosit adalah yang terbesar dengan
penggandaan hitungan dasar. Di antara subset limfosit diuji, T-sel melihat peningkatan
terbesar diikuti oleh B-sel kemudian NK-sel. Serupa dengan efek pada CD11a, efek
pengobatan terkait pada jumlah absolut sirkulasi leukosit dan subset leukosit dan subset
limfosit reversibel setelah penghentian dari efalizumab.
Pada subjek yang dievaluasi, 6,3% (67/1063) mengembangkan antibodi anti-efalizumab.
Ini terutama adalah antibodi titer rendah untuk efalizumab atau komponen protein lain dari
produk obat. Perbandingan kejadian antibodi terhadap efalizumab relatif terhadap kejadian
antibodi terhadap produk lain harus ditafsirkan dengan hati-hati karena rentang sensitivitas
dan spesifisitas format pengujian ini di seluruh produk. Ukuran respon yang digunakan
dalam uji penting efalizumab adalah Area Psoriasis dan Indeks Keparahan (PASI) selama
penelitian. PASI adalah skor gabungan yang mempertimbangkan fraksi luas permukaan
tubuh yang terpengaruh dan sifat dan keparahan dari perubahan psoriasis. Setelah pengobatan
dengan efalizumab, antara 17% dan 37% dari subyek yang diobati memiliki pengurangan
75% dari skor PASI baseline mereka (PASI-75) (Raptiva, 2006).

3. Sclerosis Ganda
a) Natalizumab
Natalizumab adalah antibodi monoklonal IgG4k manusia hasil rekombinasi, merupakan
yang pertama dalam kelas baru dari penghambat molekul adhesi selektif dan digunakan
untuk pengobatan pasien dengan kekambuhan bentuk multiple sclerosis (MS) (Tysabri,
2006). MS adalah penyakit peradangan kronis yang ditandai dengan area fokus serat saraf
dan myelin (lesi) yang hancur di dalam sistem saraf pusat. Mayoritas individu dengan MS
mengembangkan bentuk penyakit kambuhan (RRMS) (Weinshenker et al., 1989), yang
terdiri dari serangan episodik kerusakan neurologis, dipisahkan oleh periode stabilitas relatif
(Lublin dan Reingold, 1996). Sekitar 90% pasien yang tidak diobati dengan RRMS

11
mengembangkan bentuk yang lebih progresif dari penyakit (MS progresif sekunder)
(Weinshenker et al., 1989). Tidak ada obat untuk MS; terapi saat ini untuk RRMS
memodifikasi jalannya penyakit dengan mengurangi jumlah relaps klinis dan memperlambat
perkembangan kecacatan. Sebelum persetujuan natalizumab, tersedia terapi lini pertama
untuk pasien dengan RRMS yang terdiri dari interferon-b (IFNb) (Betaseron®),
Intramuskular (IM) IFNb1a (Avonex®), Dan SC IFNb1a (Rebif®) Dan glatiramer acetate
(Copaxone®). Terapi ini mengurangi tingkat kekambuhan sekitar 30% dan perkembangan
disabilitas lambat sebesar 12% hingga 37% (Kelompok Studi Multiple Sclerosis IFNb, 1993;
Jacobs et al., 1996; Johnson et al., 1995; PRISMS Study Group, 1998). Natalizumab
mengikat subunit a4 a4b1 (Juga dikenal sebagai sangat terlambat antigen (VLA) -4) dan
integrin a4b7, mencegah kemampuannya untuk berinteraksi dengan molekul adhesi sel
vaskular-1 (VCAM-1; reseptor endotel dari integrin a4b1), molekul adhesi sel mukosal
addressin-1 (MadCAM-1; Reseptor endotel a4b7 integrin), fibronektin, osteopontin, dan
protein matriks ekstraseluler lainnya. Natalizumab juga telah diteliti untuk pengobatan
potensial dari CD (Sandborn et al., 2005) dan rheumatoid arthritis. Hal ini diyakini bahwa
natalizumab memberikan efek menguntungkannya pada MS dengan: (1) menghambat
migrasi sel imun ke dalam sistem saraf pusat dan (2) menghambat interaksi antara b4-
integrin dan ligannya, sehingga mungkin mengurangi aktivasi sel kekebalan dan
mempromosikan apoptosis. limfosit (Rudick dan Sandrock, 2004; Tchilian et al., 1997).
Setelah pemberian IV berulang dari dosis yang disetujui natalizumab (300mg IV setiap 4
minggu) topatien dengan MS, konsentrasi serum maksimum rata-rata yang diamati adalah
110 - 52 g / mL, rata-rata rata-rata konsentrasi palung selama periode pemberian dosis
berkisar dari 23 hingga 29 g / mL, dan waktu yang diamati untuk steady-state adalah sekitar
24 minggu setelah setiap 4 minggu dosis. Waktu paruh rata-rata adalah 11 - 4 hari, dengan
volume distribusi 5,7 - 1,9 L, dan pembukaan 16 –5mL / jam. Usia dan jenis kelamin tidak
mempengaruhi farmakokinetik natalizumab (Tysabri 2006). Natalizumab meningkatkan
jumlah sirkulasi leukosit (limfosit, monosit, basofil, dan eosinofil, tetapi bukan neutrofil)
karena penghambatan transmigrasi keluar dari ruang vaskular (paket insert untuk Tysabri,
2006). Pemberian natalizumab dengan IFNb1a tidak secara signifikan mengubah profil
farmakokinetik atau farmakodinamik natalizumab (Rudick dan Sandrock, 2004; Vollmer et
al., 2004).

12
Kemanjuran dan keamanan natalizumab dipelajari dalam dua percobaan acak, double-
blind, dan terkontrol pada pasien dengan multiple sklerosis kambuh. Studi pertama,
Natalizumab Safety and Efficacy in Relapsing Remitting Multiple Sclerosis (AFFIRM) studi,
dievaluasi monoterapi natalizumab. Di AFFIRM, 942 pasien secara acak ditetapkan dalam
rasio 2: 1 untuk menerima natalizumab 300mg (n ¼627) atau plasebo (n ¼315) yang
diberikan sebagai infus IV setiap 4 minggu hingga 116 minggu (Polman et al., 2006) .
Dibandingkan dengan plasebo, pengobatan dengan natalizumab secara signifikan
mengurangi probabilitas kumulatif kelanjutan perkembangan kecacatan sebesar 42% (HR
0,58, 95% CI 0,43, 0,77), tingkat tahunan kambuh klinis sebesar 68% (0,23 vs 0,73), dan
risiko kambuh sebesar 59% (HR 0,41; 95% CI 0,34, 0,51) selama 2 tahun (paket insert untuk
Tysabri, 2006; Polman et al., 2006). Selain itu, natalizumab mengurangi aktivitas peradangan
dan akumulasi lesi baru di otak seperti yang ditunjukkan oleh scan pencitraan resonansi
magnetik; jumlah rata-rata lesi T2-hyperintense baru atau memperbesar berkurang sebesar
83% dan jumlah rata-rata lesi gadolinium-meningkatkan oleh 92% pada pasien diobati
natalizumab dibandingkan dengan plasebo. Natalizumab secara signifikan mengurangi
kumulatif kemungkinan perkembangan cacat berkelanjutan oleh 24% (HR 0,76, 95% CI:
0,61, 0,96), tingkat tahunan kambuh klinis sebesar 55% (0,34 vs 0,75), dan perkembangan
lesi di atas efek yang dihasilkan oleh IFNb1a sendiri (Rudick et al., 2006). Terapi
Natalizumab ditoleransi dengan baik pada uji klinis.

4. Alergi Asma
a) Omalizumab
Omalizumab (Xolair) adalah antibodi monoklonal IgG1 manusia hasil rekombinan yang
secara selektif menetralkan IgE manusia yang dapat larut melalui pengikatan pada tempat
yang sama yang digunakan oleh reseptor afinitas tinggi asli, Fc RI (Presta et al., 1994).
Omalizumab disetujui FDA untuk digunakan oleh pasien dengan asma alergik yang tidak
dikendalikan secara memadai oleh inhalasi kortikosteroid, dan bukan hanya obat pertama
dalam kelas ini penghambat IgE selektif tetapi juga terapi biologis pertama yang disetujui
untuk asma (Xolair, 2006). Asma adalah sindrom hipereaktivitas saluran nafas, yang dapat
menyebabkan bronkospasme yang berpotensi mengancam jiwa. Bronkospastik pada asma
eksaserbasi dipicu oleh rangsangan berbahaya, paling sering oleh peradangan saluran napas
yang dihasilkan dari salah satu virus infeksi pernafasan atau aeroalergen (seperti tungau

13
debu, bulu binatang, serbuk sari atau jamur). Sekitar 60% penderita asma memiliki pemicu
serangan alergi. IgE adalah perantara kunci dalam semua bentuk penyakit alergi karena
merupakan antarmuka antara alergen yang menghasut dan aktivasi sel efektor (seperti sel
mast dan basofil), yang dapat melepaskan histamin dan mediator lain dari respon alergi.
Dengan menetralisir IgE yang dapat larut secara langsung, omalizumab ikut campur dalam
langkah menengah kunci ini dalam riam peradangan alergi dan eksaserbasi klinis yang
dihasilkan dari penyakit alergi. Dosis dari 150 hingga 375mg omalizumab diberikan SC
setiap 2 sampai 4 minggu menggunakan meja yang menyesuaikan paparan target
berdasarkan berat badan dan tingkat dasar total IgE, yang bertujuan untuk mencapai
setidaknya 0,016 mg / kg / IU untuk menekan tingkat IgE bebas setidaknya 50 mg / ml
(Xolair, 2006; Hochhaus et al., 2003). Dengan bioavailabilitas absolut rata-rata 62% setelah
injeksi SC, konsentrasi serum omalizumab tertinggi dicapai setelah 7 hingga 8 hari, dengan
volume distribusi yang jelas 78 - 32mL / kg dan linier PK dengan dosis lebih besar dari
0,5mg / kg. Setelah beberapa dosis SC, serum AUC omalizumab pada hari keadaan stabil 0
hingga 14 hingga 6 kali lipat setelah dosis pertama.
Omalizumab membentuk beberapa kompleks stoikiometrik dengan IgE dan dieliminasi
sebagai kompleks dari sirkulasi melalui reseptor Fcg melalui reticuloendothelial sistem pada
tingkat umumnya lebih cepat daripada izin IgG standar. Karena omalizumab membentuk
kompleks dengan IgE dan kompleks ini memiliki tingkat eliminasi lebih lambat dari IgE
bebas (tidak terikat, monomer), setelah terapi omalizumab ada peningkatan yang nyata total
IgE menggunakan tes laboratorium standar yang tidak bisa membedakan terikat dari IgE
gratis. Setelah penghentian omalizumab ada yang lambat (hingga 12 bulan) pencucian obat:
kompleks IgE tanpa peningkatan rebound yang jelas dalam kadar IgE bebas. Penyesuaian
dosis tidak diperlukan untuk usia (12-76 tahun), ras, etnis, atau jenis kelamin (Xolair, 2006).
Uji keamanan dan kemanjuran penting dievaluasi pada pasien dengan asma persisten
sedang sampai berat per kriteria National Heart, Lung and Blood Institute yang didefinisikan
sebagai memiliki asma tipe alergi berdasarkan tes positif untuk alergen abadi. Total IgE awal
harus antara 30 dan 700 IU / mL dan berat badan tidak lebih dari 150 kg untuk gunakan
meja dosis. Meskipun beberapa efek terapeutik pada alergi dan gejala asma, fungsi paru dan
kebutuhan obat bersamaan terlihat, khasiat omalizumab didasarkan terutama pada
pengurangan eksaserbasi asma, yang didefinisikan sebagai memburuknya asma yang

14
diperlukan pengobatan dengan kortikosteroid sistemik atau dua kali lipat dari dasar dihirup
dosis kortikosteroid.
Omalizumab ditoleransi dengan sangat baik dalam uji klinis, dengan hanya sedikit
peningkatan reaksi pada tempat injeksi dibandingkan dengan kontrol. Insiden dari antibodi
anti-obat dilaporkan sebagai 1/1723 (<0,1%), yang merupakan tingkat imunogenisitas yang
sangat rendah dibandingkan dengan hampir setiap terapi biologis lainnya (Xolair, 2006).
Peringatan ditempatkan pada label mengenai keganasan dan anafilaksis berdasarkan insiden
numerik yang lebih tinggi dari kejadian ini pada kelompok aktif vs. kelompok kontrol.
Neoplasma ganas terlihat pada 20 dari 4127 (0,5%) pasien yang diobati dengan omalizumab
vs 5 dari 2236 (0,2%) dari kontrol, tanpa pola spesifik yang tercatat dalam hal jenis tumor.
Reaksi anafilaktoid (dengan urtikaria dan tenggorokan dan / atau lidah edema) dalam waktu
2 jam dari infus omalizumab pertama atau berikutnya dicatat dalam 3 (<0,1%) pasien tanpa
pemicu alergi lain yang dapat diidentifikasi (Xolair 2006). Oleh karena itu omalizumab
harus diberikan pada kondisi medis sesuai observasi dengan obat untuk pengobatan reaksi
hipersensitivitas berat termasuk profil anafilaksis yang tersedia daripada obat tradisional,
tetapi mungkin juga menawarkan kesempatan untuk memodifikasi jalannya penyakit ini,
seperti yang telah ditunjukkan pada RA.

BAB III
KESIMPULAN

15
Pengambilan keputusan mengenai cara terbaik menggunakan terapi biologis baru,
mungkin tampak lebih seperti seni daripada ilmu. Mempertimbangkan dasar-dasar terapi,
seseorang harus selalu memulai dengan memastikan diagnosis yang benar (yakni
memastikan pasien memiliki RA dan bukan encok atau arthritis yang menular) dan
kemudian secara individual menilai situasi pasien untuk memutuskan dengan pasien, apa
pilihan terbaik untuk mereka pada waktu itu. Standar perawatan adalah untuk
menggabungkan dan meningkatkan terapi berdasarkan presentasi klinis, contohnya pada
sebagian besar pasien RA dengan NSAID dan / atau kortikosteroid untuk mengendalikan
gejala akut dan kemudian ditambahkan pada DMARD seperti metotreksat untuk kontrol
yang lebih kronis untuk memperlambat perkembangan penyakit (yaitu, lebih banyak
keterlibatan sendi pervasif dan permanen dan kecacatan jangka panjang). Transisi ke
DMARDs disertai dengan pengurangan dan meminimalisasi NSAID dan penggunaan
steroid, serta tindak lanjut dari efek samping, flare penyakit aktif dan perkembangan
penyakit kronis. Eskalasi terapi serupa juga masih khas di area penyakit lain dengan terapi
biologis termasuk penggunaan omalizumab pada asma dan natalizumab pada MS. Meskipun
terapi ini mahal dibandingkan dengan terapi "molekul kecil" yang lebih umum, terapi ini
juga jauh lebih mahal untuk dikembangkan dan memproduksi obat dari molekul kecil.
Namun, dalam keseimbangan mereka tampaknya tidak hanya memberikan bantuan gejala
yang ditargetkan dengan profil efek samping yang lebih baik daripada obat tradisional, tetapi
juga dapat menawarkan kesempatan untuk memodifikasi perjalanan penyakit, seperti yang
telah ditunjukkan dalam RA.

DAFTAR PUSTAKA

Daan, J. A. C., Robert D. S. , Bern, M. 2008. Pharmaceutical Biotechnology : Fundamentals


1qand Applications Third Edition. Informa Healthcare. USA.

16