Dinamicas de absorcibn, distribucibn

y eliminaci6n de farmacos

Grant R. Wilkirzson

Para producir sus efectos caracteristicos, un fiirmaco debe alcanzar concentraciones

adecuadas en 10s sitios donde actzia. Las concentraciones del ,farmaco activo (libre)
alcmlzadas, a pesar de que estan en funcidn de la dosis del pmd~rctoadministrado,
dependen tarnbie'n de la magnitud y la rapider de su absorciriw, distribucidn (que expresa
la unidn relati~jacon proteinas del plasma y tejidos), metabolismo (biotmnsformacidn)y
excrecidn. Los factores de biodegradacidn se muestran en la,figura 1-1 v se describen en
el capitulo presente.

tiva de sus formas ionizada y no ionizada, y sus uniones a

La absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion (elimi-
nation) de un farmaco requieren su paso por membranas ce-
lulares. Los mecanismos por 10s cuales estas sustancias cru-
ran las membranas y tambien las propiedades fisicoquimicas
dc las moleculas y membranas que influyen en dicho despla-
ramiento son, por ende, importantes. Entre las caracteristicas
determinantes de un fhrmaco destacan su tamaiio y forma
moleculares, su grado de ionizacibn, la liposolubilidad rela-
proteinas tisulares.
Para penetrar en una celula es evidente que un medica-
mento debe atravesar su membrana plasmatica; otras barre-
ras en su desplazamiento pueden ser la presencia de una capa
de cClulas (como en el epitelio intestinal) o de varias de ellas
(como en la piel). A pesar de estas diferencias estructurales,
la difusi6n y el transporte de medicamentos a travCs de di-
chas barreras tienen muchas caracteristicas en comun porque
estas sustancias, desde un punto de vista general, pasan a
travks de las celulas y no entre una y otra de &as. Asi pues,
la membrana plasmatica constituye la barrera comun.

Membranas celulares. La membrana plasmatica esta formada por

una doble capa (bicapa) de lipidos anfipiticos, con sus cadenas de
carbohidratos orientadas hacia el interior para forrnar una fase hi-
drdfoba continua, y sus "cabezas" hidrdfilas orientadas a1 exterior.
Las rnolkculas de lipidos individuales en la doble capa varian de
acuerdo con la metnbrana en particular y se pueden mover en sen-
tido lateral, y asi dar a la membrana propiedades como fluidez,
flexibilidad. gran resistencia elkctrica e impermeabilidad relativa a
molCculas fuertemente polares. Las proteinas de la inembrana que
GENERAL
estan dentro de la bicapa sirven como receptores. canales de iones,
o transportadores para estimular "vias de seiiales" electricas o qui-
micas, y constituir blancos selectivos para la accidn de tnedicamen-
tos.
I fhrmaco ligado 1 metabolitos 1 Casi todas las membranas celulares son relativamente permea-
b l e ~al agua, sea por difusion o por el flujo resultante de diferencias
hidrostiticas u osmdticas a travCs de la membrana: y el agua que se
intercambia arrastra consigo moleculas de firrnacos. El transporte
Fig. 1-1. Esquema de las relaciones entre absorcio'n, distribu- inencionado constituye el principal mecanismo por el cual 10s pro-
cion. union, metabolismo y eliminacidn de un fcirmaco, y su con- ductos medicamentosos pasan a travCs de casi todas las membranas
crnrracion en el sitio de accio'n. del endotelio capilar. Sin embargo, las proteinas y las moleculas de
10s firmacos a ellas unidas son demasiado grandes y tienen caracter
Yo se muestra la posible distribucion y union de 10s metabolitos polar para que acaezca dicho tipo de transporte; como consecuen-
cia, el movimiento transcapilar se limita a farmacos no ligados. El
transporte paracelular a travks de los "espacios" intercelulares es
suficientemente grande, al grado de que el paso a traves de casi
todos 10s capilares depende del tlujo sanguine0 (como elemento
limitante) y no de otros factores (vease mas adelante). Como se
expondra en parrafos siguientes. el transporte mencionado consti-
tuye un factor importante en la filtraci6n a traves de las membranas
glomerulares del rificin. En la difusi6n capilar mencionada se ad-
vierten excepciones importantes, porque en tejidos especificos exis-
ten uniones intercelulares "oclusivas" y, como consecuencia, es muy
limitado el transporte a traves de ellas (pnracelular). Los capilares
del sistema nervioso central (SNC) y otros tejidos epiteliales tienen
uniones oclusivas (vtase mas adelante). El agua que se intercambia
arrastra consigo sustancias hidrosolubles de pequeiio tamailo. pero
si la masa molecular de dichos compuestos excede de I00 a 200
daltons. dicho transporte queda frenado. Sobre tal base, casi todos
10s medicamentos lipcifilos de gran peso molecular deben pasar por
la propia memhrana celular. por uno o mas rnecanismos de este
tipo.
Transporte pasivo por la membrana. Los medicamentos cruzan
las membrnnas por medio de procesos pasivos o por mecanismos
en los que intervienen de manera activa 10s componentes de ella.
En el primer caso, la molecula medicarnentosa por lo general pene-
tra por difusi6n pasiva contra un gradiente de concentracicin gra-
cias a su solubilidad en la bicapa de lipido. Dicha transferencia es
directamente proportional a la magnitlid del gradiente de concen-
tracion a uno y otro lados de la membrana, y tambien a1 coeficien-
te de particicin (reparto) 1ipido:agua. propio del farniaco, y en el area
de la superficie celular. Cuanto mayor sea el coeficiente nienciona-
do: tanto mas grande sera la concentraci6n del medicamento en la
membrana. y mas ripida su difusion. Una vez que se alcanza un
estado de equilibria dinamico. o estado estable, la concentracion
del medicaniento no unido es igual en uno y otro lados de la mem-
brana, si no se trata de un electrolito. En el caso de compuestos
ionizados. las concentraciones en estado estable dependeran de di-
ferencias de pH entre uno y otro lados de la niembrann, lo cual
puede intluir en el estado de ionizacidn de la molCcula a cada lado
de dicha estructura. y tamhien en el gradiente electroquimico co-
rrespondiente al ion.
Electrdlitos dkbiles e influencia del pH. Casi todos 10s fir-
macos son acidos o bases dCbiles que estin en soluci611, en
sus formas ionizada o no ionizada. Las rnoleculas no ioniza-
das por lo regular son liposolubles y se difunden a travCs de
la mernbrana celular. En canlbio, las molCculas ionizadas no
pueden penetrar por la membrana lipidica, por su escasa li-
posolubilidad.
Por consiguiente, la distribucion transmembrana de un elec-
tr6lito dkbil suele depender de su pK,, y del gradiente de pH
entre uno y otro lados de la membrana. El pK,, es el pH en el
cual la mitad del farmaco (electr6litos dCbiles) se halla en su
forma ionizada. Para ilustrar el efecto del pH en la distribu-
cion de 10s medicamentos, en la figura 1-2 se muestra la
particion o "reparto" de un acido dkbil (pK,, = 4.4) entre el
plasma (pH = 7.4) y el jugo gastrico (pH = 1.4). Se supone
que la mucosa gastrica se cornporta como una barrera de
lipidos simple, que es permeable solo a la forma liposoluble
Barrera lipida de la mucosa
Acid0 debil HA
no ionizado
-
- A- + H'
~on~zado
pK, = 4.4
Fig. 1-2. Influencia del pH en la distribucidtz de un acido de'bil
entre el plasma y el jugo gastrico separados por una barrera de
lipidos.
no ionizada de la sustancia Bcida. La raz6n aritmktica entre
las formas no ionizada y ionizada en cada valor de pH se
calcula ficilmente por medio de la ecuacidn de Henderson-
Hasselbalch. De esa manera, en el plasma la raz6n de firma-
co no ionizado a medicamento ionizado es de 1: 1 000; en el
jugo gastrico, de 1:0.001. Estos valores se sefialan entre cor-
chetes en la figura 1-2. Calculada del mismo modo, la raz6n
de la concentracion total entre el plasma y el jugo gistrico
seria de 1 000: 1, si dicho sistema alcanzara un estado estable.
En el caso de una base dkbil con pK, de 4.4, la raz6n se
invertiria, a1 igilal que las flechas horizontales gruesas de la
figura 1-2, que sefialan la especie predominante con cada
valor de pH. Sobre tal base, en el estado estable un firmaco
acido se acumulara en el lado mas "alcalino" de la mein-
brana, y un farmaco alcalino en el lado mas Bcido. suceso
llamado re/enc,icin de innes. Tales consideraciones tienen
consecuencias ob\:ias en la absorcion y la excretion de medi-
camentos; como se mostrara de inanera mas especifica en
pirrafos siguientes. El surgirniento de gradientes de concen-
traci6n de electrolitos debiles a tm\lCs de membranas con un
gradiente de pH es un proceso meramente fisico y no necesi-
ta sistema de transporte activo. Todo lo que se requiere es
una membrana con permeabilidad preferencial por una for-
ma de un electrolito dkbil y un gradiente de pH entre uno y
otro lados de ella. Sin embargo. el establecimiento del gra-
diente de pH es un proceso activo.
Transporte por la membrana mediado por acarreador. La difu-
sicin pasiva a travks de la bicapa es el mecanismo predominante en
la elimination de casi todos los firmocos. aunque tambien pueden
intervenil. de modo importante mecanismos mediados por acarrea-
dores. El rrrrtzsporrc ccctil'o sc cnracteriza por la necesidad de ener-
gia. desplaramiento contra un gradiente electroquimico. capacidad
de saturaci6n. selectividad e inhibicicin cornpetitiva por compues-
tos transportados conjuntamente. El terniino rlififr,sicit~ ,fucilirudrr
describe el mecanihmo de transporte mediado por acarreadores en
que no hay "incorporacicin" de energia y, por consiguiente, el ma-