VINCULACIÓN DE LA ADVERSIDAD MATERNA PRENATAL CON LOS RESULTADOS DEL

DESARROLLO EN BEBÉS: EL PAPEL DE LAS VÍAS EPIGENÉTICAS

Los orígenes evolutivos del riesgo de enfermedad se han establecido a través de estudios
epidemiológicos en humanos e ilustran el profundo impacto de la adversidad de la vida
temprana.

Durante el desarrollo prenatal, el feto es particularmente vulnerable a los efectos de una

amplia gama de exposiciones ambientales, con consecuencias que pueden persistir en la
infancia, la adolescencia y la edad adulta.

En particular, la angustia materna durante el embarazo, en forma de exposición a factores de

estrés crónicos o agudos, depresión y / o ansiedad, puede influir en el comportamiento fetal e
infantil y las medidas de resultado fisiológicas.

Por ejemplo, la depresión prenatal y los síntomas de ansiedad predicen un aumento de la

reactividad conductual y el cortisol en respuesta a la novedad en bebés (Kaplan, Evans y Monk,
2007; O'Connor, Heron, Glover y ALSPAC Study Team, 2002), cortisol más alto en reposo a lo
largo del día entre adolescentes (Van den Bergh, Van Calster, Smits, Van Huffel y Lagae, 2008)
y una reducción de la densidad de la materia gris en la corteza prefrontal (Buss, Davis,
Muftuler, Head y Sandman, 2010; Pruessner et al., 2008).

Estos estudios en humanos son paralelos a los hallazgos de décadas de investigación en

animales que indican que el estrés prenatal puede inducir efectos neurobiológicos y de
comportamiento a largo plazo con consecuencias particulares para la respuesta al estrés del
hipotálamo-pituitaria-suprarrenal (HPA).

La vulnerabilidad al estrés que se establece en el útero en respuesta a la exposición al estrés

prenatal materno, la depresión y la ansiedad puede llevar a un mayor riesgo de psicopatología
(O'Connor, Heron, Golding, Beveridge, & Gover, 2002; Pawlby, Hay, Sharp , Waters, & O'Keane,
2009; Talge, Neal, & Glover, 2007).

Una pregunta crítica dentro de estos estudios se refiere al mecanismo a través del cual la
angustia materna moldea el desarrollo.

Un tema emergente dentro de los estudios de desarrollo son las interacciones dinámicas entre
las experiencias ambientales y la actividad génica logradas a través de mecanismos
epigenéticos, que son modificaciones moleculares de la actividad génica que no implican
cambios en la secuencia de ADN subyacente.

Aunque antes se pensaba que estos mecanismos estaban limitados en su plasticidad a las
etapas muy tempranas del desarrollo embrionario, pruebas más recientes indican que la
variación epigenética se puede inducir a lo largo de la vida en respuesta a una amplia gama de
exposiciones ambientales (Champagne, 2010; Jirtle & Skinner, 2007).

Estas vías epigenéticas pueden dar lugar a niveles de expresión génica alterados en múltiples
tejidos, incluido el cerebro, con consecuencias para el funcionamiento y la conectividad de los
circuitos neuronales, que pueden conferir riesgo de trastornos físicos y psiquiátricos en el
futuro.

Por lo tanto, la exploración de los mecanismos epigenéticos en el contexto de los estudios

sobre la angustia materna prenatal puede proporcionar información sobre las vías biológicas
que vinculan la exposición fetal a la angustia materna y los resultados agudos y a largo plazo.
En este artículo, destacamos la evidencia del impacto de la angustia materna humana en los
resultados fetales e infantiles, y las investigaciones que exploran el papel de los mecanismos
epigenéticos para vincular esta forma de adversidad prenatal con los resultados
neurobiológicos y conductuales.

Dentro del estudio de los efectos prenatales, una consideración crítica es la influencia continua
de la adversidad materna prenatal durante el período postnatal mediada por variaciones en las
interacciones madre-hijo.

La calidad de las interacciones entre las madres y los bebés durante el desarrollo postnatal
puede tener un profundo impacto en el desarrollo, y estos efectos también pueden implicar
vías epigenéticas.

Por lo tanto, para complementar los hallazgos de los estudios de adversidad prenatal, aquí
describimos la evidencia de los cambios en las trayectorias de desarrollo asociadas con la
atención materna postnatal en humanos e ilustramos la evidencia de estudios en humanos y
animales de que estos efectos postnatales están asociados con modificaciones epigenéticas.

Finalmente, durante el desarrollo fetal, la placenta sirve como una interfaz crítica entre la
madre y el feto, y los cambios dinámicos en la regulación génica dentro de esta estructura
endocrina temporal pueden tener implicaciones significativas para el crecimiento y el
desarrollo.

La regulación epigenética de la actividad génica dentro de la placenta puede alterar el

funcionamiento de este tejido; en este artículo, describiremos la evidencia que sugiere que la
angustia prenatal puede actuar a través de la placenta para alterar el desarrollo fetal.

En general, estos estudios apoyan cada vez más la hipótesis de que las vías epigenéticas
pueden servir como un enlace biológico entre los estados psicosociales maternos durante y
después del embarazo y los cambios psicológicos, fisiológicos y neurobiológicos en los bebés
que pueden aumentar el riesgo de psicopatología en la vida posterior.

Consecuencias prenatales del estrés materno, la depresión y la ansiedad en los seres humanos

Existe evidencia considerable que demuestra que la exposición fetal a experiencias

psicosociales maternas contribuye a la determinación de las trayectorias de desarrollo
neurológico de los niños (Bale et al., 2010).

Los datos generados en gran medida durante las últimas dos décadas muestran que cuando las
mujeres embarazadas experimentan estrés, ansiedad o depresión significativos (cada uno de
los cuales está frecuentemente indexado por los niveles de cortisol), sus hijos tienen un mayor
riesgo de características de comportamiento biológico conceptualizadas como precursores
potenciales de la psicopatología (Beydoun & Saftlas, 2008; Charil, Laplante, Vaillancourt, &
King, 2010; Talge et al., 2007).

Sin embargo, los hallazgos específicos generados a partir de estos estudios pueden variar
considerablemente, dependiendo del enfoque metodológico utilizado para explorar el vínculo
entre la adversidad materna y los resultados del desarrollo.

A pesar de los enfoques metodológicos de amplio alcance, es evidente que las variables
psicosociales maternas evaluadas durante el embarazo pueden predecir los resultados del
desarrollo y que esta "transmisión de riesgo" probablemente ocurra independientemente de
las variantes genéticas específicas de la herencia.
Por lo tanto, la calidad del ambiente fetal, moldeada por la adversidad materna, puede
conducir a vías de desarrollo divergentes.

Efectos del estrés, la depresión y la ansiedad en las interacciones entre la madre y el bebé
durante el período posparto

La exposición a la angustia materna durante el desarrollo fetal está altamente correlacionada

con la exposición continuada durante el desarrollo postnatal, lo que resalta la importancia de
considerar los factores postnatales dentro del estudio de los efectos prenatales.

La depresión prenatal materna está fuertemente asociada con el riesgo de depresión posparto
(DPP) y se ha informado que un tercio de las mujeres embarazadas con sintomatología
depresiva experimentan depresión durante el período posparto (Beck, 1996; Gotlib, Whiffen,
Mount, Milnes, Cordy, 1989 O'Hara & Swain, 1996).

La angustia durante el embarazo también se asocia con un mayor riesgo de PPD. Por ejemplo,
los factores de riesgo relacionados con la angustia en el período prenatal que predicen los
síntomas de la PPD incluyen la ansiedad (Beck, 1996; O'Hara & Swain, 1996; SutterDallay,
Giaconne-Marcesche, Glatigny-Dallay, y Verdoux, 2004), reciente pareja íntima violencia
(Valentine, Rodriguez, Lapeyrouse y Zhang, 2011), ajuste marcial, bajo apoyo social en general,
apoyo inadecuado del padre del bebé (O'Hara y Swain, 1996) y bajo nivel socioeconómico
(Goyal, Gay y Lee, 2010).

Cuando las mujeres embarazadas se dividieron en grupos de alto y bajo riesgo según los
factores de riesgo relacionados con la depresión, el 25% de los participantes en el grupo de
alto riesgo (versus el 6% en el grupo de bajo riesgo) desarrolló una DPP y una sintomatología
depresiva durante el embarazo PPD predicho de forma independiente (Verkerk, Pop, Van Son y
Van Heck, 2003).

Parece que cuando un niño experimenta un entorno en el útero alterado relacionado con el
estado de ánimo materno, es probable que haya una continuidad en el entorno posparto en
forma de PPD materna o síntomas depresivos.

Esta continuidad tiene implicaciones significativas para la calidad del entorno postnatal, en
particular la calidad de la atención materna.

Las interacciones saludables entre madre e hijo son fundamentales para el desarrollo de niños
y adultos saludables.

Específicamente, la calidad del comportamiento de cuidado materno (MCB, por sus siglas en
inglés) durante la infancia se ha relacionado con resultados como la regulación emocional, el
ajuste social, la reactividad al estrés, las capacidades cognitivas y el riesgo para la
psicopatología.

La adversidad materna, en forma de trastornos psicosociales, afecta negativamente a la MCB

y, por lo tanto, produce resultados deficientes para los niños y adolescentes.

La depresión materna durante la infancia (o desde el nacimiento) predice mayores niveles de

cortisol al despertarse durante la adolescencia (Murray, Halligan, Goodyer y Herbert, 2010),
mayor volumen de amígdala (pero no del hipocampo) y mayor nivel de cortisol a los 10 años
(Lupien et al., 2011), mayor internalización infantil y problemas de comportamiento total
(Bagner, Pettit, Lewinsohn y Seeley, 2010) y mayores síntomas depresivos en la infancia y la
adolescencia (Bureau, Easterbrooks y Lyons-Ruth, 2009).
Además, los resultados adversos pueden surgir tan pronto como en la infancia (Kikkert,
Middelburg, & Hadders-Algra, 2010).

La ansiedad de los rasgos maternos, pero no paternos, se ha relacionado con un desarrollo

neurológico menos óptimo del bebé, medido por el examen neurológico de Towen Infant a los
10 meses de edad.

Incluso las variaciones típicas en MCB predicen diferencias en la regulación de las emociones
infantiles (Hane y Fox, 2006).

Se encontró que las variaciones en la calidad de MCB, evaluadas en términos de sensibilidad y

capacidad de respuesta maternas durante múltiples interacciones madre-hijo, predecían la
reactividad al estrés infantil según la asimetría del EEG frontal derecho, la reactividad del
miedo y la sociabilidad positiva con un extraño. En relación con el MCB alto, el MCB bajo se
asoció con mayor asimetría del EEG frontal derecho y reactividad del miedo y sociabilidad
menos positiva, y estos hallazgos se han extendido a los resultados de reactividad al estrés a
los 2 y 3 años de edad (Hane, Henderson, Reeb-Sutherland, y Fox, 2010).

Angustia materna y MCB

La evaluación de la calidad de las interacciones postnatales madre-hijo con un enfoque en la

madre suele medir variables como la sensibilidad y la capacidad de respuesta de la madre
durante las interacciones diádicas, como el juego libre, el cambio de pañales y la alimentación.

Se ha demostrado que la depresión materna postnatal reduce la capacidad de respuesta

materna a los bebés de 6 meses de edad (Forman et al., 2007) y aumenta la hostilidad
materna, la intrusión a los bebés de 18 meses de edad (Bureau et al., 2009).

Las madres con ansiedad muestran hiperactividad durante el juego libre con bebés de 6 meses
de edad (Kaitz, Maytal, Devor, Bergman y Mankuta, 2010), menos sensibilidad y tono
emocional reducido durante el juego libre con bebés de 10 a 14 meses de edad (Nicol-Harper ,
Harvey y Stein, 2007), menos sensibilidad materna durante el juego libre con bebés de 9 meses
de edad (Feldman et al., 2009) y comportamiento exagerado durante el juego libre y la
enseñanza con bebés de 6 meses de edad (Kaitz et al., 2010).

Finalmente, el estrés materno se ha asociado con una menor sensibilidad materna a las
señales infantiles en un paradigma de provocación vocal (Crnic, Greenberg, Schettr, Hobel y
Chicz-Demet, 1984).

Angustia materna y comportamiento infantil.

La angustia materna también puede conducir a reacciones de comportamiento alteradas a las

madres.

Un enfoque de evaluación es el uso del paradigma Still Face, durante el cual se les pide a las
madres que no respondan a sus bebés por un breve período de tiempo, y se mide la
reactividad infantil.

En un estudio que comparó las respuestas al paradigma Still Face en bebés de 5 meses de vida
de madres deprimidas versus madres no deprimidas, se descubrió que los bebés de madres
deprimidas se involucran en una estrategia de calma, mientras que los bebés de madres no
deprimidas participan en una estrategia de atención ( Manian & Bornstein, 2009).
Este hallazgo sugiere que los bebés usan diferentes estrategias de regulación de la emoción en
función de la depresión materna, y es consistente con el trabajo anterior que muestra que los
bebés de madres deprimidas primero intentan usar la regulación externa y luego se involucran
en un comportamiento regulatorio autodirigido (Gianino y Tronick, 1985; Tronick y Gianino,
1986).

También se ha observado que los bebés muestran un efecto negativo cuando interactúan con
madres que tienen depresión o con madres sanas que simulan la depresión (Gianino y Tronick,
1985; Tronick y Gianino, 1986).

El estado de ánimo deprimido en mujeres sanas reduce la capacidad de respuesta infantil y las
respuestas positivas de los bebés (Zekoski, O'Hara y Wills, 1987): los bebés miran menos a las
madres deprimidas y parecen estar angustiados (Cohn, Matias, Tronick, Connell y LyonsRuth,
1986; Tronick, 1989), y los bebés de madres deprimidas muestran un bajo compromiso social
(Feldman et al., 2009).

Del mismo modo, se encontró que la ansiedad materna estaba asociada con una reducción del
compromiso social entre los bebés (Feldman et al., 2009), aunque se observó un efecto menos
negativo en el paradigma Still Face (Kaitz et al., 2010), y se encontró que el estrés materno
estar asociado con una menor capacidad de respuesta infantil (Crnic et al., 1984).

El apego infantil, medido por la tarea de la Situación Extraña, también varía significativamente
en asociación con la angustia materna.

Los bebés de madres deprimidas son más propensos a mostrar un apego inseguro (Martins y
Gaffan, 2000; McMahon, Barnett, Kowalenko y Tennant, 2006; Teti, Felfand, Messinger e
Isabella, 1995), y se ha vinculado un estilo de apego desorganizado La cronicidad de la
depresión materna (Teti et al., 1995).

También se ha encontrado que el trauma materno predice el apego infantil inseguro (Lyons-
Ruth & Block, 1996).

Angustia materna e interacciones madre-hijo.

La coordinación del comportamiento entre la madre y el bebé también puede ser sensible a los
efectos de la angustia materna.

Por ejemplo, el ritmo de la mirada diádica se puede medir para evaluar el nivel de
previsibilidad y expectativa entre una madre y su bebé cuando miran y se alejan de las caras de
los demás.

En un estudio que comparó las díadas madre-hijo con madres bajas o muy angustiadas, la
angustia materna se relacionó con un ritmo de la mirada menos eficiente, lo que sugiere que
establecer patrones predecibles de la mirada puede ser más difícil para las díadas de bebés y
madres con mucha angustia (Beebe et al. al., 2008).

La predictibilidad de las respuestas de comportamiento también puede evaluarse a través de

la contingencia observada de comportamiento entre las díadas (contingencia interactiva) o
dentro de un individuo (auto-contingencia).

Se ha encontrado que las madres ansiosas exhiben intensas (vigilantes) interactivas y auto-
contingencias en algunas modalidades y reducidas (retiradas) interactivas y auto-contingencias
en otras, mientras que los bebés de madres ansiosas exhiben una menor contingencia (Beebe
et al., 2011) .

Se encontró que las madres ansiosas se involucraban en un mayor monitoreo visual, pero
disminuía la coordinación emocional con sus bebés. En conjunto, estos estudios sugieren que
la adversidad materna puede llevar a formas aberrantes de coordinación / comunicación social
entre las madres y los bebés.

Posibles mecanismos subyacentes

Se ha sugerido que las principales demandas de crianza durante la infancia son (a) establecer
un vínculo seguro con el bebé y (b) fomentar el desarrollo de la regulación de las emociones en
el bebé (Goodman y Gotlib, 1999).

En el caso de madres con dificultades, parece probable que haya un logro reducido de estos
objetivos. Los bebés de madres angustiadas exhiben estilos de apego inseguros (Martins y
Gaffan, 2000; McMahon

et al., 2006; Teti et al., 1995) y aumento de la reactividad del miedo (Feldman et al., 2009),
mientras que en participantes sanos, la calidad de MCB se ha relacionado con la reducción de
la reactividad del miedo (Hane y Fox, 2006).

También puede darse el caso de que la exposición a la cognición negativa, el afecto y el

comportamiento asociados con la depresión materna afecten al infante a través del
aprendizaje social o el modelado (Goodman y Gotlib, 1999). Los bebés de madres deprimidas
tienden a mostrar más afecto negativo, afecto más plano y menos capacidad de respuesta
positiva (Dawson, Klinger, Panagiotides, Hill y Spieker, 1992; Gianino y Tronick, 1985; Tronick,
1989; Zekoski et al., 1987).

Los bebés de madres deprimidas también pueden experimentar excitación y estimulación

inadecuadas (Field, 1998).

Se ha encontrado que las madres deprimidas responden menos a las expresiones verbales
(Bettes, 1989) y brindan menos estimulación táctil (tacto suave, caricias, Field, 2002).

Se ha demostrado que las experiencias táctiles durante el período postnatal influyen en la

sensibilidad al dolor, el afecto y el crecimiento de los recién nacidos (Field, 2010), y la
estimulación táctil recíproca entre la madre y el bebé puede contribuir a aumentar la
capacidad de respuesta materna y el apego infantil (Bystrova et al. 2009; Field, 2010).

Por lo tanto, las reducciones inducidas por el estado de ánimo / estrés en esta forma de MCB
pueden servir como un mecanismo crítico para cambiar el desarrollo psicológico y físico en los
bebés.

Perspectivas epigenéticas sobre el impacto de la adversidad prenatal

Los estudios sobre el impacto de la angustia materna prenatal sugieren que esta forma de
adversidad temprana en la vida puede llevar a consecuencias neurobiológicas, conductuales y
psicológicas en los bebés.

Además, esta angustia también puede llevar a alterar las interacciones madre-hijo durante el
período posparto, lo que se ha demostrado que cambia las trayectorias del desarrollo.
Por lo tanto, es evidente que el desarrollo es un proceso dinámico durante el cual los cambios
en las experiencias del feto y el bebé pueden tener profundas consecuencias.

En el caso de la angustia materna, las características psicosociales de la madre pueden inducir

estos efectos, lo que plantea la cuestión de cómo se logran estos efectos.

Un enfoque evolutivo que se ha aplicado para abordar esta cuestión implica explorar los
mecanismos biológicos a través de los cuales las exposiciones ambientales dan forma a la
actividad de los genes dentro del organismo en desarrollo.

Esta perspectiva epigenética ha sido un avance significativo al vincular las experiencias

psicológicas y fisiológicas de un individuo con vías mecanísticas dentro de las células que
mejoran o reducen la expresión de genes con consecuencias para múltiples resultados
biológicos y de comportamiento.

Mecanismos epigenéticos y regulación génica.

El término epigenético se atribuye al biólogo del desarrollo Conrad Waddington, quien, en los
años 40 y 50, planteó que las interacciones entre los genes y sus productos conducen a las
características divergentes de las células en un organismo (Jablonka y Lamb, 2002).

Esta epigénesis de los "fenotipos" celulares enfatizó el proceso dinámico de desarrollo y el

mantenimiento estable de las características una vez que surgieron.

Los avances en biología molecular han llevado a la identificación de mecanismos moleculares

específicos a través de los cuales se logra este proceso, y por lo tanto las aplicaciones más
modernas de la epigenética se refieren a esos mecanismos.

La regulación génica es un proceso complejo y depende de una cascada de proteína-proteína,

proteína-ADN e interacciones enzimáticas que en última instancia determinan la accesibilidad
del ADN al proceso de transcripción de genes (Turner, 2001).

La metilación del ADN y las modificaciones de las histonas postraduccionales (Peterson y

Laniel, 2004; Razin, 1998; Umlauf, Goto y Feil, 2004) son dos mecanismos a través de los cuales
se puede alterar esta accesibilidad (ver

Figura 3) y se han explorado en el contexto de cambios inducidos por el medio ambiente en la

actividad de los genes que pueden ser relevantes para nuestra comprensión de las vías por las
cuales la adversidad prenatal puede conducir a resultados infantiles y infantiles alterados.

Metilación del ADN y modificaciones de histonas.

Dentro del ADN, los nucleótidos de citosina pueden experimentar el proceso de metilación,
que es la adición de un grupo químico metilo a la citosina.

Esta modificación no es una mutación y es potencialmente reversible.

Cuando las citosinas se metilan, generalmente hay menos accesibilidad al ADN (aunque la
ubicación de la citosina metilada dentro de la secuencia del gen es un predictor importante de
esta accesibilidad), por lo que, como resultado, se cree que la metilación del ADN es un
proceso que conduce a Silenciamiento génico (Razin, 1998).
Las citosinas metiladas también pueden atraer proteínas de unión a metilo, que se agrupan
alrededor del ADN y atraen enzimas que pueden cambiar el estado de las proteínas histonas
alrededor de las cuales se envuelve el ADN, un proceso que puede reducir aún más el acceso al
ADN (Fan & Hutnick, 2005). ).

La adición de grupos metilo al ADN se realiza a través de una clase de enzimas llamadas ADN
metiltransferasas (por ejemplo, DNMT1 y DNMT3a / b; Turek-Plewa & Jagodzinski, 2005).

La interrupción de estas enzimas, utilizando técnicas de eliminación de genes dirigidos, da

como resultado una hipometilación en todo el genoma, alteraciones en el crecimiento y
letalidad embrionaria o postnatal (Li, Bestor y Jaenisch, 1992; Okano, Bell, Haber y Li, 1999),
que Destaca el papel crítico de la metilación del ADN en el desarrollo.

En particular, la metilación del ADN es un proceso que mantiene la diferenciación celular.

A medida que las células se vuelven más especializadas, asumiendo las características de un
tipo celular específico (es decir, células musculares, neuronas, células de la piel), los patrones
de metilación del ADN deben copiarse de manera confiable durante el proceso de división
celular o las características únicas de la célula se perderán. cuando la célula se divide.

Por lo tanto, los patrones de metilación del ADN son hereditarios durante la división celular y
también son potencialmente muy estables, generando diversidad celular entre células
genéticamente idénticas (Jones y Taylor, 1980).

La modificación de las proteínas histonas es otro proceso epigenético crítico que puede
aumentar o disminuir la accesibilidad al ADN. Para compactar el ADN dentro del núcleo celular,
el ADN se envuelve alrededor de un núcleo de proteínas histonas (Turner, 2001).

Las "colas" de estas proteínas histonas pueden sufrir múltiples modificaciones

postraduccionales que alterarán las interacciones dinámicas entre estas proteínas y el ADN.

Por ejemplo, la acetilación de histonas es un proceso por el cual se agrega un acetil químico a
la cola de la proteína de histonas y se asocia típicamente con una mayor expresión de genes
debido a una interacción más suelta entre las histonas y el ADN (Peterson y Laniel, 2004;
Umlauf et al., 2004).

La metilación de histonas puede dar lugar a una expresión génica aumentada o reducida,
dependiendo de la ubicación dentro de la cola de histonas del grupo metilo (Barski et al., 2007;
Koch et al., 2007).

Hay muchos productos químicos que pueden agregarse o eliminarse de las colas de histonas,
lo que resulta en la fosforilación, metilación y ubiquitinación de las histonas y varias otras
modificaciones químicas.

Tomadas como grupo, estas modificaciones dan como resultado un "código de histonas", que
es una estrategia dinámica y compleja para reducir o mejorar la expresión génica (Jenuwein y
Allis, 2001).

Como es el caso de la metilación del ADN, hay enzimas específicas que facilitan estas
modificaciones epigenéticas (Legube y Trouche, 2003), y la interrupción de estas enzimas
puede dar lugar a deficiencias significativas en el desarrollo.

Por ejemplo, la eliminación dirigida de un gen de la histona acetiltransferasa puede ser letal e
inducir déficits en el cierre del tubo neural (Xu et al., 2000; Yao et al., 1998); Además, se ha
encontrado que la mutación de la histona metiltransferasa eucromática histona-lisina N-
metiltransferasa 1 está asociada con un retraso severo del desarrollo en humanos (Kleefstra et
al., 2006).

Efectos epigenéticos de la adversidad prenatal.

Aunque alguna vez se pensó que las modificaciones epigenéticas (en particular la metilación
del ADN) estaban limitadas en plasticidad al desarrollo embrionario temprano, es evidente que
tanto la metilación del ADN como las modificaciones de las histonas son dinámicas y
cambiantes a lo largo de la vida (Champagne, 2010).

Dada esta plasticidad, la variación epigenética puede ser inducida por experiencias que
ocurren durante el desarrollo prenatal y postnatal y, por lo tanto, puede ser un vínculo
mecanicista entre la adversidad materna y los resultados infantiles.

En seres humanos, los estudios epidemiológicos que involucran a la cohorte de nacimiento de

Dutch Hunger Winter han explorado si la metilación del ADN se altera en función de esta
exposición temprana.

El análisis de muestras de sangre completa de pares de hermanos expuestos frente a no

expuestos ha indicado que la exposición periconceptual a condiciones de hambruna / estrés
está asociada con la metilación diferencial de varios genes entre los adultos (Heijmans et al.,
2008; Tobi et al., 2009). En particular, se encontró una disminución de la metilación del ADN
dentro del gen del factor de crecimiento II similar a la insulina (IGF2) entre los hermanos
expuestos en comparación con los no expuestos (Heijmans et al., 2008).

IGF2 desempeña un papel importante en el crecimiento y el desarrollo (Smith, Garfield y Ward,

2006) y es probablemente un factor clave en la regulación de muchos de los resultados
asociados con la adversidad prenatal.

Dentro de esta cohorte, varios otros genes, incluyendo insulina / factor de crecimiento similar
a la insulina-1, interleucina-10, leptina, transportador de casete de unión a ATP 1, proteína de
unión al nucleótido de guanina (proteína G), actividad alfa estimulante polipéptido 1 ARN
antisentido 1, y se encontró que 3 expresados maternalmente tenían niveles de metilación de
ADN alterados (Tobi et al., 2009), lo que sugiere efectos epigenéticos generalizados de esta
exposición temprana en la vida.

Estos efectos parecen ser específicos del tiempo, siendo la metilación diferencial del ADN más
evidente cuando se produjo la exposición durante el período periconceptual en lugar de en la
gestación tardía.

Aunque los estudios de hermanos en la cohorte de Dutch Hunger Winter no encontraron

efectos significativos en los genes asociados principalmente con el eje HPA, como CRH y el
receptor de glucocorticoides (subfamilia de receptores nucleares 3, grupo C, miembro 1
[NR3C1]), estudios de maternidad prenatal el estrés y la depresión han proporcionado
evidencia de desregulación epigenética dentro de las vías HPA.

El análisis de muestras de sangre del cordón umbilical de bebés nacidos de madres con niveles
elevados de depresión (utilizando la Escala de Depresión de Hamilton) durante el tercer
trimestre del embarazo indicó niveles elevados de metilación del ADN dentro del gen NR3C1
(Oberlander et al., 2008). Estos efectos epigenéticos se observaron en muestras de sangre fetal
pero no materna. A los 3 meses de edad, se evaluó la reactividad del HPA infantil utilizando
una tarea de procesamiento de información de habituación durante la cual se midieron los
niveles de cortisol salival.

Se encontró que los niveles de metilación del ADN de NR3C1 en la sangre del cordón fetal
predecían la respuesta del cortisol infantil al estrés, lo que sugiere una consecuencia funcional
de esta variación epigenética (ver Figura 4).

También se ha demostrado la persistencia de estos efectos prenatales en la metilación del

ADN NR3C1 más allá de la infancia.

Se observó que los niños y adolescentes (de 10 a 19 años de edad) nacidos de mujeres que
habían experimentado estrés en forma de violencia con la pareja durante el embarazo tenían
niveles elevados de metilación del ADN NR3C1 en muestras de sangre completa (Radtke et al.,
2011).

Como se observó en el caso de la depresión materna prenatal, estos efectos epigenéticos

estuvieron presentes en las muestras de sangre de los hijos, pero no fueron evidentes en las
muestras de sangre de la madre.

Se ha encontrado que la metilación dentro del gen que codifica el gen del transportador de
serotonina (miembro de la familia de portadores de solutos C6 miembro 4 [SLC6A4]) se reduce
en muestras de sangre del cordón umbilical en respuesta a un mayor estado de ánimo
depresivo materno durante el segundo trimestre, mientras que no hay efectos en el cerebro Se
observaron factores neurotróficos (BDNF) (Devlin, Brain, Austin y Oberlander, 2010).

Aunque ha habido una exploración creciente de los efectos epigenéticos en estudios de

cohortes en humanos, el significado de estos cambios epigenéticos en la sangre no está claro.

Sin embargo, los modelos animales han demostrado que, bajo condiciones de laboratorio
controladas, la exposición al estrés prenatal puede inducir una variación epigenética dentro de
las regiones del cerebro involucradas en las características de comportamiento asociadas con
esta forma de adversidad prenatal.

En ratones, la exposición crónica al estrés variable durante la primera semana de gestación

(primer trimestre) da como resultado un aumento de la respuesta de corticosterona al estrés y
un mayor comportamiento depresivo (Mueller y Bale, 2008). En la descendencia masculina
adulta, el estrés prenatal se asocia con una disminución de la metilación del ADN del gen CRH y
una mayor metilación del gen NR3C1 en el tejido hipotalámico de la descendencia masculina
adulta.

Además, existe una expresión alterada de estos genes (aumento de la expresión de CRH y
disminución de la expresión del receptor de glucocorticoides) en respuesta al estrés prenatal,
lo que probablemente induce un aumento de la reactividad de HPA en la descendencia.

Por lo tanto, los estudios en animales se pueden usar para brindar apoyo a la validez de los
genes diana identificados en estudios en humanos que utilizan muestras de sangre periférica,
lo que nos permite explorar las vías mecánicas a través de las cuales la adversidad prenatal
altera el cerebro y el comportamiento.

Efectos epigenéticos durante el desarrollo postnatal

El impacto epigenético de las interacciones postnatales madre-hijo también se ha explorado
tanto en humanos como en animales y, como se ha descrito anteriormente, puede ser una
consideración importante en los estudios de adversidad prenatal.

Se ha encontrado que la privación del cuidado de los padres, como la observada en lactantes
institucionalizados, tiene amplias consecuencias epigenéticas. Entre los niños criados en
instituciones (desde su nacimiento) de 7 a 10 años, el análisis de muestras de sangre indica un
aumento de la metilación del ADN en todo el genoma en comparación con los niños de edades
similares criados por sus padres biológicos (Naumova et al., 2012).

Entre los genes metilados de manera diferencial están los implicados en el desarrollo cerebral,
incluidos los genes dentro de las vías vasopresinérgicas, serotoninérgicas, glutamatérgicas y
GABAérgicas.

Los efectos epigenéticos del abuso infantil también se han observado en el tejido cerebral
humano (McGowan et al., 2009).

El análisis de la expresión génica y los niveles de metilación del ADN en el tejido hipocampal
postmortem de adultos con o sin antecedentes documentados de abuso infantil ha indicado
una expresión disminuida del gen NR3C1 y un aumento de la metilación del ADN en la región
reguladora del gen NR3C1 asociado con un historial de abuso infantil.

La disminución de los niveles de los receptores de glucocorticoides en el hipocampo puede

llevar a una mayor respuesta de HPA al estrés y, en particular, una menor capacidad para
regular la respuesta de estrés.

Como tales, los efectos epigenéticos en NR3C1 inducidos por la adversidad postnatal pueden
explicar el mayor riesgo de psicopatología y la regulación emocional más deficiente entre las
personas con antecedentes de abuso.

Regulación génica en la placenta y desarrollo fetal

Es probable que las vías mecánicas que vinculan la adversidad prenatal con el desarrollo
infantil sean muy complejas, y varían según el momento de exposición, el tipo de exposición y
los factores de riesgo genéticos y ambientales subyacentes. Sin embargo, el funcionamiento de
la placenta probablemente será de importancia crítica dentro de estas diversas vías. Esta
estructura endocrina temporal regula la transferencia de nutrientes al feto en desarrollo,
amortigua al feto de las toxinas y los glucocorticoides maternos y, al alterar los niveles de la
hormona materna, puede influir en el estado de ánimo materno y en la preparación del
cerebro materno con consecuencias para la calidad de la madre postnatal Interacciones con
bebés (Cottrell y Seckl, 2009; Desforges & Sibley, 2010; Levy, 1981; Mann & Bridges, 2001; ver
Figura 5).

Por lo tanto, la regulación génica dentro de la placenta puede tener consecuencias funcionales
tanto para el desarrollo fetal como para el desarrollo infantil.

La transcripción de genes dentro de la placenta varía durante el curso de la gestación y es

probable que los mecanismos epigenéticos, como la variación en los niveles de ADN
metiltransferasa de la placenta, tengan en cuenta los cambios temporales en los perfiles de
expresión de genes placentarios (Novakovic et al., 2010).
La expresión génica alterada dentro de la placenta también se ha asociado con resultados
adversos del nacimiento, como el retraso del crecimiento intrauterino (Angiolini et al., 2006;
Lee et al., 2010; McCarthy et al., 2007; McMinn et al., 2006; Sitras , Paulssen, Leirvik, Vartun

Muchos de los genes identificados como expresados diferencialmente en estos estudios son
genes impresos (McMinn et al., 2006; Tycko, 2006), es decir, genes sujetos a mecanismos de
silenciamiento epigenéticos para lograr patrones de expresión de origen y origen, y hay
evidencia emergente para niveles alterados de metilación del ADN en todo el genoma y dentro
de genes específicos que pueden explicar este perfil transcripcional alterado (Lambertini et al.,
2011; Nelissen, Van Montfort, Dumoulin, & Evers, 2011; Tabano et al., 2010).

Es interesante que haya una superposición significativa entre los genes identificados como
metilados diferencialmente en la placenta en estudios de retraso del crecimiento fetal y
aquellos genes identificados como metilados diferencialmente en muestras de sangre de
individuos expuestos a la hambruna en la cohorte de hambruna holandesa (por ejemplo, IGF2;
nucleótido de guanina). proteína de unión, actividad alfa-estimulante polipéptido 1; leptina;
expresada maternalmente 3; Heijmans et al., 2008; McMinn et al., 2006; Tobi et al., 2009).

Por lo tanto, es probable que la angustia materna pueda conducir a la expresión génica
alterada y a los perfiles epigenéticos en los tejidos placentarios.

En ratones, el estrés crónico variable durante el primer trimestre está asociado con la
expresión del gen placentario alterado, incluidos los niveles de ARNm alterados de DNMT1
(Mueller y Bale, 2008).

Un objetivo genético de particular importancia para vincular la angustia materna con los
resultados fetales (particularmente la reactividad HPA que se observa a menudo) es la enzima
11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa gen 2 (11ß-HSD2) que codifica la enzima 11b-
hidroxiesteroide deshidrogenasa 2. 11ß-HSD2 es Muy expresado en la placenta y funciones
para inactivar los glucocorticoides (Cottrell & Seckl, 2009).

Por lo tanto, se predice que el grado de expresión de 11ß-HSD2 en la placenta influirá en la

exposición del feto a las hormonas de estrés maternas circulantes. En humanos, se ha
encontrado que la mayor ansiedad materna durante el embarazo está correlacionada
negativamente con los niveles de ARNm de 11ß-HSD2 placentarios (O'Donnell et al., 2011), y
también se ha encontrado que los niveles de ARNm placentarios de 11ß-HSD2 placentarios se
asocian con la administración intrauterina retraso del crecimiento y parto prematuro
(Borzsonyi et al., 2012; Dy, Guan, Sampath-Kumar, & Richardson, & Yang, 2008).

En ratas, el estrés crónico de restricción durante los días 11-20 de gestación fue

se encontró que disminuyen los niveles placentarios de ARNm de 11ß-HSD2 de este gen
(Mairesse et al., 2007) y el aumento de la metilación del ADN dentro del gen 11ß-HSD2 puede
explicar esta regulación a la baja de la expresión génica. Por lo tanto, es probable que la
placenta sea un objetivo central de los efectos de angustia materna y un vínculo mecanicista
clave entre la angustia materna y los resultados infantiles.