adanya human leukocyte antigen protein G (HLA-G) akan mempermudah invasi sel trofoblas

ke dalam jaringan desidua ibu. JadiHLA-G merupakan prakondisi untuk terjadinya invasi
trofoblas ke dalam jaringan desidua ibu, di samping untuk menghadapi sel Natural Killer
(melindungi trofoblas janin dari lisis)

pada kehamilan normal, proliferasi trofoblas saat invasi ke desidua dan miometrium pada saat
implantasi terjadi melalui 2 tahap:

sel trofoblas endovaskuler menginvasi arteria spiralis maternal sehingga terjadi pergantian
sel-sel endotel dan terjadi perusakan jaringan muskulo-elastik dinding arteri dan mengganti
dinding arteri dengan maternal fibrinoid. Proses ini selesai pada akhir trimester 1

pada usia kehamilan 14-16 minggu, terjadi invasi tahap kdua yaitu masuknya sel-sel trofoblas
kedalam lumen arteria spiralis sampai dalam miometrium. Selanjutnya proses seperti tahap
pertama kemudian terjadi lagi penggantian endotel, perusakan jaringan muskulo-elastik dan
perubahan fibrinoid dinding arteri. Akhir dari proses ini adalah pembuluh darah yang
berdinding tipis (thin walled), lemas (flacid) dan berbentuk seperti kantung (sac-like) yang
memungkinkan terjadinya dilatasi secara pasif untuk menyesuaikan dengan kebutuhan aliran
darah yang meningkat.

Faktor GM-CSF, IL-1,TNF-α, IFN-ϒ, dan CSF-1 berdampak pada perlekatan blastosit dan
implantasi trofoblas, proliferasi dan invasinya. Oleh karena TNF-α, IFN –α, IFN-β, IFN-ϒ
dan faktor transforming growth (TGF)1b di produksi oleh plasenta dan menginhibisi sintesa
asam deoksiribonukleat trofoblas, akan ikut ambil bagian dalam hal regulasi pertumbuhan
trofoblas.
Beberapa substansi seperti prostaglandin E2,TGFb, GM-CSF, dan IL-10 berperan dalam
rangkain imunoendokrin pada pemeliharaan kehamilan. PGE-2 mempunyai banyak perangkat
imunosupresif, termasuk inhibisi semua sel system imun. IL-10 secara potensial memiliki 2
mekanisme yang dapat menginhibisi fungsi imun secara langsung sebagai faktor inhibitor
sintesis sitokin dan secara tak langsung sebagai pemacu trofoblas invasi kedalam arteri
spiralis.

Sel T heper 2 mensekresi IL-10.

Pada manusia, sel-sel trofoblastik di atas kutub embrioblast mulai menembus antara sel-sel
epitel mukosa rahim pada sekitar hari keenam (Gambar 3.10C). Studi baru menunjukkn
bahwa L-selectin pada sel-sel trofoblas dan reseptor karbohidratnya pada epitel uterus
mediksasikan perlekatan awal blastokista ke uterus. Selectin adalah protein pengikat
karbohidrat yang terlibat dalam interaksi antara leukosit dan sel-sel endotel yang
memungkinkan "tangkapan" leukosit dari aliran darah. Mekanisme serupa sekarang diusulkan
untuk "menangkap" blastokista dari rongga rahim oleh epitel uterus. Mengikuti penangkapan
dengan selektin, perlekatan lebih lanjut dan invasi oleh trofoblas melibatkan integrin,
diekspresikan oleh trofoblas
dan molekul matriks ekstraseluler, laminin dan fibronektin. Reseptor integrin untuk laminin
meningkatkan perlekatan, sedangkan yang untuk fibronektin merangsang migrasi. Molekul-
molekul ini juga berinteraksi di sepanjang jalur transduksi sinyal untuk mengatur diferensiasi
trofoblas, sehingga implantasi adalah hasil dari aksi saling trofoblas dan endometrium.
Henee, pada akhir minggu pertama perkembangannya, zigot manusia telah melewati tahap
mórula dan blastokista dan telah mulai implantasi di mukosa uterus
Sadler, T.W. 2015. Langman’s Medical Embryology, 13th edition. USA : Wolters Kluwer
Health.

1. Invasi

Gambar 1.8 Invasi

Invasi merupakan suatu proses yang kompleks, mulai dari kontaknya dengan epitelal
endometrium, destruksi jaringan ikat dan sampai invasi pembuluh darah, terbentuknya
sirkulasi retroplasenter, serta tertanamnya hasil konsepsi secara keseluruhan. Pembentukan
plasenta terjadi pada minggu kedua setelah ovulasi dan berakhir pada minggu ke-16
kehamilan. Pembentukannya didasari mulai dari blastokista yang terbagi menjadi inner mass
sel dan trofektoderm yang akan tumbuh dan berkembang menjadi sitotrofoblas dan
sinsitiotrofoblas (Manuaba, 2010).
Sekitar 6-7 hari fertilisasi, trofoblast mulai menginvasi endometrium,
mencetus reaksi desidua dan proses membentuk plasenta dari jaringan embrionik dan
maternal. Pada perkembangan hari ke-8, blastokista sebagian terbenam di dalam stroma
endometrium. Trofoblast membelah menjadi 2 bagian yaitu sitotrofoblas di bagian dalam
(membentuk vili korionik) dan sinsitiotrofoblas dibagian luar (mengikis pembuluh darah
endometrium ibu). Trofoblast mempunyai kemampuan untuk menghancurkan dan
mencairkan jaringan permukaan endometrium dalam masa sekresi, yaitu sel-sel decidua
(Prawiroharjo, 2010). Sel – sel dari Inner cell mass berdeferensiasi menjadi lapisan
epiblas (membentuk rongga amnion) dan hipoblas (membentuk membran ekstra
embrionik yaitu amnion, yolk sac, korion dan alantois) (Webster, 2012).

Gambar 1.9 Deferensiasi trofoblas dan inner cell mass

 Sel sel dari masing – masing lapisan mudigah membentuk sebuah cakram datar dan
keduanya dikenal sebagai cakram mudigah bilaminer. Pada saat yang sama terdapat rongga
kecil muncul didalam epiblast, rongga ini membesar menjadi rongga amnion (Sadler, 2015).
Pada hari ke 9, blastokista semakin terbenam di dalam endometrium, dan luka bekas
penembusan pada permukaan epitel ditutup dengan fibrin, pada masa ini terlihat proses
lakunaris, dimana vakuola – vakuola sinsitium trofoblast menyatu membentuk lakuna –
lakuna yang besar. Sementara pada kutub embrional, sel – sel gepeng bersama dengan
hipoblast membentuk lapisan eksoselom (kantung kuning telur primitif) (Sadler, 2015).
Pada hari ke-11 dan 12, blastokista telah tertanam sepenuhnya di dalam stroma
endometrium. Trofoblast yang ditandai dengan lacuna dan sinsitium akan membentuk sebuah
jalinan yang saling berhubungan, Sel-sel sinsitiotrofoblast menembus lebih dalam ke stroma
dan merusak lapisan endotel pembuluh-pembuluh kapiler ibu. Pembuluh-pembuluh rambut
ini tersumbat dan melebar dan dikenal sebagai sinusoid. Lakuna sinsitium kemudian
berhubungan dengan sinusoid, dan darah ibu mulai mengalir melalui system trofoblast,
sehingga terjadilah sirkulasi utero-plasenta (Sadler, 2015).
Semetara itu, sekelompok sel baru muncul di antara permukaan dalam sitotrofoblast
dan permukaan luar rongga eksoselom. Sel-sel ini berasal dari kantong kuning telur dan akan
membentuk suatu jaringan penyambung yang disebut mesoderm ekstraembrional; di mana
pada akhirnya akan mengisi semua ruang antara trofoblastt di sebelah luar dan amnion
beserta selaput eksoselom di sebelah dalam (Sadler, 2015).
Segera setelah terbentuk rongga – rongga besar di dalam mesoderm ekstraembrional,
dan ketika rongga – rongga ini menyatu, terbentuklah sebuah rongga baru, yang dikenal
dengan nama rongga khorion. Rongga khorion terbentuk dari sel – sel fibroblast mesodermal
yang tumbuh disekitar embrio dan yang melapisi trofoblast sebelah dalam (Prawiroharjo,
2010). Ronga ini mengelilingi kantung kuning telur primitive dang rongga amnion kecuali
pada tempat cakram mudigah berhubungan dengan trofoblast melalui tangkai penghubung
(Sadler, 2015).

Invasi dan Placentation

Pada minggu kedua setelah ovulasi, plasenta terbentuk.163 Pada saat ini, trofoblas di tempat
implantasi telah membentuk massa sitotrofoblas dan syncytiotrofoblas, dan invasi pembuluh
darah ibu telah dimulai. Dinding arteri spiral dihancurkan, karena kantung sinusoidal
dibentuk dengan trofoblas endovaskular. Perubahan mendasar adalah penggantian sel
vaskular ibu dengan sel sitotrofoblas. Tujuan invasi plasenta adalah untuk merombak
pembuluh darah uterus, membangun struktur yang akan memungkinkan dan mempertahankan
pertukaran aliran darah yang tinggi antara ibu dan janin, menggantikan pembuluh darah kecil
yang resistansi tinggi dengan pembuluh darah besar yang resistansi rendah. Sel-sel plasenta
yang menginvasi adalah sel-sel trofoblas khusus, yang dikenal sebagai trofoblas extravillous,
yang timbul karena proliferasi dan diferensiasi sel-sel batang sitotrofoblas dalam vili
korionik.
Tiga jenis interaksi antara trofoblas implan dan epitel uterus telah dijelaskan.172 Pertama,
sel-sel trofoblas mengganggu antara sel-sel epitel uterus di jalan mereka ke membran basal.
Dalam jenis interaksi kedua, sel-sel epitel mengangkat membran basal, suatu tindakan yang
memungkinkan trofoblas menyinari dirinya sendiri di bawah epitel. Terakhir, fusi trofoblas
dengan sel-sel epitel uterus individu telah diidentifikasi dengan mikroskop elektron pada
kelinci.173 Metode terakhir ini untuk masuk ke lapisan epitel menimbulkan pertanyaan
menarik tentang konsekuensi imunologis dari pencampuran sitoplasma embrionik dan
maternal ibu.
Trofoblas memiliki kemampuan untuk memfagositosis berbagai sel, tetapi, in vivo, aktivitas
ini tampaknya sebagian besar terbatas pada pengangkatan sel-sel endometrium yang mati,
atau sel-sel yang telah disingkirkan dari dinding rahim. Demikian pula, terlepas dari sifat
invasif trofoblas, penghancuran sel-sel ibu oleh enzim yang disekresikan oleh embrio tidak
memainkan peran utama dalam implantasi; hampir tidak ada nekrosis. Embrio awal memang
mengeluarkan berbagai enzim (mis., Kolagenase dan aktivator plasminogen), dan ini penting
untuk mencerna matriks antar sel yang menyatukan sel-sel epitel. Studi in vitro telah
menunjukkan keberadaan aktivator plasminogen pada embrio tikus dan trofoblas manusia,
dan aktivitasnya penting dalam perlekatan dan tahap awal perkembangan implantasi
Urokinase dan protease, enzim trofoblastik yang mengubah plasminogen menjadi plasmin,
dihambat oleh hCG, mengindikasikan regulasi proses ini oleh embrio.
Trofoblas pada tahap implantasi kemudian dapat mencerna, secara in vitro, matriks kompleks
yang terdiri dari glikoprotein, elastin, dan kolagen, yang semuanya merupakan komponen
dari matriks antar sel normal.177,178 Studi in vitro menunjukkan bahwa sel-sel bergerak
menjauh dari trofoblas di suatu proses yang disebut "penghambatan kontak." 179 Trofoblas
kemudian menyebar untuk mengisi ruang-ruang yang dikosongkan oleh sel-sel terkoordinasi.
Setelah matriks ekstraseluler telah dilisiskan, pergerakan sel epitel dari trofoblas ini akan
memberi ruang bagi embrio untuk bergerak melalui lapisan epitel. Pergerakan trofoblas
dibantu oleh fakta bahwa hanya sebagian permukaannya yang merupakan perekat, dan
sebagian besar permukaannya bersifat nonadhesif terhadap sel-sel lain.
Fase yang sangat berproliferasi dan migrasi jaringan trofoblas selama embriogenesis awal
diatur oleh banyak faktor pertumbuhan dan sitokin yang diproduksi di jaringan janin dan
ibu.180 VEGF penting untuk pertumbuhan pembuluh darah baru, dan angiopoietin merekrut
sel-sel perivaskular untuk menyediakan vaskular stabilitas. Interaksi VEGF dan angiopoietin
penting dalam renovasi pembuluh darah ibu yang diperlukan untuk mengembangkan sirkulasi
uteroplasenta. Sinyal lain dari janin untuk mendorong pembuluh darah ibu untuk tumbuh
adalah hCG, yang tentu saja tersedia bahkan sebelum implantasi mengikat reseptornya di
endometrium dan menstimulasi pembuluh darah secara langsung serta ekspresi faktor
angiogenik, seperti VEGF.181.182
Invasi trofoblas awal membutuhkan ekspresi integrin, yang distimulasi oleh faktor
pertumbuhan seperti insulin yang diturunkan trofoblas-II dan pengikatan IGF yang
diturunkan dari desidua.
H.266
protein-1, dan dihambat oleh faktor pertumbuhan transformator turunan desidua- & bgr;
.183.184 Sel-sel trofoblas yang bermigrasi secara aktif memiliki profil integrin yang berbeda
dari sel yang tidak bermigrasi, khususnya reseptor permukaan sel yang secara istimewa
mengikat laminin.163.185 Mekanisme pengendalian (belum diketahui) untuk perubahan
dalam ekspresi integrin ini harus menjadi pengatur utama invasi trofoblas. Sifat spesifik dari
ekspresi integrin dapat menentukan pengikatan pada komponen matriks, persyaratan untuk
migrasi
Ikatan permukaan sel integrin untuk komponen matriks dapat juga diatur dengan
mengaktifkan dan menonaktifkan integrin. Ini akan memungkinkan sel-sel trofoblas berganti-
ganti antara keadaan adhesif dan nonadhesif, sehingga mencapai migrasi sel terarah.186
Peran reseptor permukaan sel integrin tidak hanya mengikat pada komponen struktural.
Binding mengaktifkan jalur pensinyalan seluler (mirip dengan jalur reseptor membran sel
hormon tropik endokrin klasik) yang mengaktifkan enzim yang akhirnya menghasilkan
adhesi serta transkripsi gen seluler.163 Protein pengikat IGF-1 dapat merangsang migrasi sel
trofoblas secara mandiri dari sistem IGF dengan mengikat reseptor integrin dan mengaktifkan
jalur kinase.187
Arteriol spiral uterus diserang oleh sitotrofoblas, dan endotelium ibu digantikan oleh jaringan
sitotrofoblas sejauh sepertiga pertama miometrium. Invasi vaskular maternal oleh sel-sel
trofoblas dan penggantian endotel vaskular dengan trofoblas endovaskular dapat
memanfaatkan kelas molekul permukaan yang berbeda, keluarga selectin.163 Selektin telah
ditunjukkan hadir dalam sel endotel vaskuler desidual, tetapi hanya di lokasi implantasi .
Selektin responsif terhadap mediator inflamasi, termasuk sitokin. Ketika sel-sel trofoblas
menggantikan endothelium ibu, profil reseptor untuk peptida adhesi dari trofoblas berubah
menyerupai sel endotel.188 Telah lama diakui bahwa proses invasi ini terbatas pada
kehamilan dengan preeklampsia, dan ini adalah penyebab mendasar dari plasenta yang buruk.
perfusi yang terkait dengan preeklampsia dan retardasi pertumbuhan intrauterin. Kegagalan
relatif dalam proses ini pada preeklampsia ditandai dengan konversi yang tidak cukup
menjadi reseptor adhesi endotel serta rendahnya tingkat protein pengikat IGF-1 dan matrix
metalloproteinases.189.190 dan 191
Matriks metaloproteinase, yang secara signifikan terlibat dalam proses menstruasi (Bab 4),
juga merupakan pemain kunci dalam degradasi matriks selama invasi trofoblas.
Metaloproteinase termasuk kolagenase, gelatinase, dan stromelysins. Adhesi yang dimediasi
integrin dapat mengaktifkan keluarga enzim proteolitik ini, yang kemudian mencapai
degradasi protein matriks yang diperlukan agar migrasi trofoblas terjadi. Produksi
metaloproteinase diatur oleh aksi gabungan aktivator plasminogen, sitokin, dan penghambat
jaringan (TIMPs). Invasi trofoblas awal ditingkatkan oleh GnRH yang diturunkan dari
trofoblas yang menekan ekspresi TIMPs, penghambat matriks metaloproteinase
Penetrasi dan kelangsungan hidup lebih lanjut tergantung pada faktor-faktor yang mampu
menekan respon imun ibu terhadap antigen janin. Jaringan endometrium memberikan
kontribusi yang signifikan terhadap aktivitas faktor pertumbuhan dan penekanan kekebalan
dengan mensintesis protein sebagai respons terhadap blastokista bahkan sebelum
implantasi.193,194 Salah satu misteri besar yang terkait dengan implantasi adalah mekanisme
di mana ibu menolak embrio atau janin yang secara genetik abnormal. Ada kemungkinan
bahwa embrio yang abnormal tidak dapat menghasilkan sinyal pada awal kehamilan yang
dapat dikenali oleh ibu. Ini mungkin merupakan kegagalan trofoblas untuk menghasilkan
protein yang dibutuhkan untuk mengubah lingkungan kekebalan desidua untuk mentoleransi
proses implantasi.
Sinyal embrionik hanya akan efektif dalam lingkungan hormon yang tepat. Banyak
pengetahuan tentang persyaratan hormon untuk implantasi pada hewan telah diperoleh dari
penelitian pada hewan dengan implantasi tertunda. Pada sejumlah spesies, embrio
preimplantasi biasanya tidak aktif di rahim selama beberapa waktu, yang mungkin
P.267
memperpanjang selama 15 bulan sebelum implantasi dimulai. Pada spesies lain, implantasi
yang tertunda dapat dipaksakan dengan menyusui postpartum atau dengan melakukan
ovariektomi pada hari ke 3 kehamilan. Ini menghasilkan penurunan yang nyata dalam sintesis
DNA dan protein oleh blastokista. Embrio dapat dipertahankan pada tahap blastokista dengan
menyuntikkan ibu dengan progesteron. Dengan menggunakan model ini, persyaratan
hormonal untuk implantasi telah ditentukan. Pada tikus, ada persyaratan untuk estrogen dan
progesteron. Pada spesies lain, termasuk primata, stimulus nidatory estrogen tidak diperlukan,
dan progesteron saja sudah mencukupi.126 Namun, profil genom menunjukkan bahwa
kehadiran beberapa estrogen memfasilitasi ekspresi gen yang diinduksi progesteron yang
terkait dengan implantasi.
Meskipun diketahui bahwa hormon lingkungan dari implantasi tertunda membuat embrio
diam, tidak diketahui apakah ini merupakan efek langsung pada embrio atau apakah ada
inhibitor metabolik hadir dalam sekresi uterus yang bekerja pada embrio. Pengangkatan
embrio dari rahim ke piring kultur memungkinkan dimulainya kembali metabolisme normal
dengan cepat, menunjukkan bahwa pada kenyataannya, telah ada pelepasan dari efek
penghambatan produk rahim.
Keterbatasan invasi
Tidak seperti invasi jaringan yang terkait dengan kanker, invasi trofoblas harus dibatasi,
membatasi plasenta ke lokasi intrauterin dan dalam batasan waktu kehamilan.
Invasi kompartemen stroma endometrium, pelanggaran membran basal, dan penetrasi
pembuluh darah ibu dimediasi oleh protease serin dan metalloproteinase. Protein serin adalah
aktivator plasminogen yang menyediakan plasmin untuk degradasi proteolitik dari matriks
ekstraseluler dan aktivasi keluarga metaloproteinase. Sel trofoblas mengandung reseptor
aktivator plasminogen. Pengikatan aktivator plasminogen pada reseptor ini diyakini sebagai
metode di mana proteolisis plasmin diberikan di tempat yang terkontrol dan terbatas.196
Banyak komponen respon inflamasi berperan dalam proses implantasi. Sekresi sitokin dari
infiltrat limfosit dalam endometrium mengaktifkan lisis seluler trofoblas, mungkin suatu
proses penting dalam membatasi invasi.197 Desidua pada saat implantasi mengandung
sejumlah besar sel pembunuh alami (limfosit granular besar). Telah diusulkan bahwa
interaksi antara sel-sel ini dan antigen leukosit manusia secara unik hadir dalam menginvasi
invasi batas trofoblas dengan memproduksi sitokin yang sesuai.198
Invasi oleh trofoblas dibatasi oleh pembentukan lapisan sel desidua di uterus. Sel-sel mirip
fibroblast dalam stroma ditransformasikan menjadi sel-sel yang kaya glikogen dan lipid. Pada
manusia, sel desidua mengelilingi pembuluh darah pada akhir siklus tidak hamil, tetapi
desidualisasi luas tidak terjadi sampai kehamilan terjadi. Steroid ovarium mengatur
desidualisasi, dan pada manusia kombinasi estrogen dan progesteron sangat penting. Faktor
jaringan (TF), dinyatakan dalam endometrium desidualisasi, adalah reseptor untuk faktor VII
dan bentuk aktifnya, VIIa. Terkonsentrasi di situs perivaskular, TF membentuk apa yang
Lockwood sebut sebagai "amplop hemostatik," untuk mempromosikan hemostasis dengan
memberikan fibrin.199.200 TF diposisikan dengan tepat untuk menangkal ancaman
perdarahan terkait dengan invasi trofoblas.
Keterbatasan invasi trofoblastik dikaitkan dengan keseimbangan mempromosikan dan
mengendalikan faktor pertumbuhan, sitokin, dan enzim. Plasminogen aktivator inhibitor-1
(PAI-1) adalah produk utama sel desidua, menghambat perdarahan berlebih saat menstruasi
dan menahan
invasi trofoblas pada awal kehamilan.199, 201 PAI-1 mengikat aktivator plasminogen dengan
afinitas tinggi dan diatur oleh sitokin dan faktor pertumbuhan. Metaloproteinase yang
mendegradasi komponen matriks ekstraseluler, seperti kolagen, gelatin, fibronektin, dan
laminin, ditahan oleh penghambat jaringan metalloproteinases (TIMPs). Selain itu, degradasi
metalloproteinase dapat ditekan dengan menghambat produksi trofoblas dari enzim-enzim ini
dan dengan mencegah konversi dari bentuk tidak aktif menjadi aktif.202 Desidual TGF- &
bgr; adalah faktor pertumbuhan utama yang terlibat dalam pembatasan invasi trofoblas
dengan menginduksi ekspresi TIMP dan PAI-1. Selain itu, TGF- & bgr; dapat menghambat
ekspresi integrin dan memengaruhi sitotrofoblas untuk berdiferensiasi menjadi
syncytiotrofoblas noninvasif.183,203 Decorin adalah proteoglikan pengikat turunan desidua
yang dapat mengikat TGF- & bgr ;, menyimpannya ketika diperlukan untuk membatasi invasi
ketika dibebaskan dan diaktifkan oleh plasmin. Selain itu, dekorin memberikan efek
antiproliferatif, antimigratory, dan antiinvasif pada trofblast terlepas dari TGF- & bgr; .204
Bahkan human chorionic gonadotropin (hCG) dapat mengerahkan kekuatan pemerintah
dengan menghambat aktivitas protease.176,205
Dalam babon, kadar estrogen yang lebih rendah pada kehamilan awal memungkinkan invasi
trofoblas, tetapi peningkatan kadar estrogen kemudian pada kehamilan menekan invasi arteri
spiral ibu, efek yang dimediasi oleh penurunan yang diinduksi estrogen dalam sitokrofoblas
ekspresi VEGF (Sperof, 2011)