Aprile-Giugno 2014 • Vol. 44 • N. 174 • Pp.

81-87 Ematologia Pediatrica

Piastrinopenie costituzionali: un mondo sommerso

Carlo Zaninetti, Elisa Civaschi, Carlo L. Balduini
Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pavia-Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia

Riassunto
Un tempo ritenute eccezionalmente rare, le piastrinopenie ereditarie costituiscono oggi un frequentato campo di ricerca ed hanno visto grandemente
arricchirsi le conoscenze sui loro aspetti fisiopatologici e clinici. Diagnosticare queste forme non è sempre facile: solo in alcuni casi, infatti, ci si trova
di fronte a casi con chiara familiarità o segni aggiuntivi alla piastrinopenia che ne facilitano il riconoscimento (forme sindromiche). Identificare pre-
cocemente le piastrinopenie ereditarie è però importante per evitare diagnosi errate che spesso portano a trattamenti non solo inefficaci, ma anche
potenzialmente dannosi, quali la somministrazione di farmaci immunosoppressori e/o la splenectomia nel caso venga erroneamente diagnostica una
piastrinopenia immune. Il corretto inquadramento diagnostico consente inoltre di ottimizzare la strategia terapeutica, essendo oggi disponibili trat-
tamenti in grado di aumentare il conteggio piastrinico o addirittura di guarire la malattia. Infine, l’identificazione delle mutazioni causative consente,
per alcune forme, di definire con precisione la prognosi e, quando necessario, di effettuare una consultazione genetica che tenga conto anche della
possibilità di effettuare la diagnosi prenatale.

Summary
Once considered extremely uncommon, the number of well-defined inherited thrombocytopenias greatly increased in the last few years, and knowledge
about pathophysiological and clinical aspects of these disorders significantly improved. However, recognizing these disorders may be difficult: in fact, not
always the presence of other affected family members suggests a familial disorder or patients have other signs that facilitate the diagnosis (syndromic
forms). Early identification of patients affected by inherited thrombocytopenias is important to avoid misdiagnoses that often lead to futile or even harmful
treatments, such as immunosuppressant agents or splenectomy when an immune thrombocytopenia is mistakenly diagnosed. Moreover, the correct diag-
nostic classification allows to optimize the therapeutic strategy, as there are now treatments that can increase platelet count and even cure the disease.
Finally, the identification of causative mutations defines prognosis in some forms, makes prenatal diagnosis possible and improve the effectiveness of
genetic consultation.

Parole chiave: piastrinopenie ereditarie, diagnosi differenziale, possibilità terapeutiche

Key words: inherited thrombocytopenias, differential diagnosis, therapeutic possibilities

Obiettivi del lavoro e metodologia della ricerca
bibliografica effettuata
La rassegna ha lo scopo di fornire un sintetico e quanto più pos-
sibile completo scenario dell’entità nosologica delle piastrinopenie
ereditarie, con particolare attenzione all’aspetto clinico e diagnosti-
co. Vuole inoltre fornire una panoramica delle principali possibilità
terapeutiche.
La ricerca bibliografica è stata condotta su Medline, utilizzando
come motore di ricerca PubMed e inserendo come parole chiave:
“inherited thrombocytopenias, inherited bleeding disorders, ma-
crothrombocytopenias, platelets inherited disorders”. Alcuni degli
articoli citati sono derivati dall’analisi delle referenze bibliografiche
dei lavori selezionati. Sono stati applicati i seguenti limiti: lingua in-
glese e ultimi 20 anni di pubblicazione.
Introduzione
Negli ultimi anni le conoscenze nel campo delle piastrinopenie
ereditarie si sono notevolmente arricchite, tanto da portare a 20 il
numero dei disordini codificati. Molto però rimane ancora da fare:
si stima infatti che circa la metà dei pazienti abbia una forma non
ancora descritta e rimanga quindi senza una diagnosi precisa (Noris
et al., 2004).
Uno dei punti critici nel riconoscimento di queste malattie è senz’al-
tro la diagnosi differenziale con la piastrinopenia immune (ITP) e
con condizioni non patologiche caratterizzate da conta piastrinica
compresa tra 100 e 150 x 10^9/L (Bader-Meunier et al., 2003; Biino
et al., 2011; Biino et al., 2012).
Il corretto inquadramento diagnostico è però importante perché offre
al paziente l’opportunità di ricevere terapie appropriate: se fino a
pochi anni fa la sola strategia curativa era il supporto trasfusiona-
le con concentrati piastrinici, oggi l’armamentario terapeutico si è
notevolmente ampliato, consentendo scelte personalizzate basate
sulla prognosi della malattia nel singolo paziente.
Di seguito presentiamo una tabella riassuntiva delle entità nosologi-
che ad oggi identificate (Tab. I).
Strategie d’azione
I. Fase preliminare (in che errore non cadere?)
È ormai noto come il numero di piastrine sia influenzato da ses-
so, età e background genetico. Recenti studi sulla popolazio-
ne italiana hanno infatti dimostrato come il range di normalità
oggi impiegato nei paesi occidentali, ovvero 150 - 400 o 450
x10^9/L, sia da considerarsi superato poiché non tiene conto
del peso delle variabili sopracitate (Biino et al., 2011; Biino et
al., 2012; Biino et al., 2013). La figura 1 illustra il nuovo range
modulato per età e genere, che meglio descrive la normalità del
conteggio piastrinico nel nostro paese.

81
 C. Zaninetti et al.

Tabella I.
Prospetto delle forme di piastrinopenia ereditaria codificate.
Frequenza*/ Gene
Malattia (abbreviazione, OMIM)/ Tipo di
Sanguinamento (localizzazione Altre caratteristiche
[Riferimento bibliografico] ereditarietà
spontaneo cromosomica)
FORME SINDROMICHE
Sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS, 301000)/ Grave immunodeficienza. Piastrine di
[Notarangelo, 2008] dimensioni ridotte.
++++ / sì XL WAS (Xp11)
Trombocitopenia X-linked (XLT, 313900)/ Blanda immunodeficienza. Piastrine di
[Notarangelo, 2008] dimensioni ridotte.
Malattia MYH9-correlata (MYH9-RD, 603622,
Cataratta, nefropatia e/o sordità. Piastrine
153650, 153640, 600208, 155100, 605249)/ ++++ / no AD MYH9 (22q12-13)
giganti. Può anche non essere sindromica.
[Balduini, 2011]
Trombocitopenia di Paris-Trousseau (TCPT,
Ampia delezione Difetti cardiaci e facciali. Ritardo mentale.
188025), Sindrome di Jacobsen (JBS, ++++ / sì AD
(11q23-ter) Piastrine di dimensioni aumentate.
147791)/[Mattina, 2009]
La conta piastrinica tende ad aumentare
nell’età adulta. Ridotto numero di
Trombocitopenia con assenza del radio (TAR,
+++ / sì AR RBM8A (1q21.1) megacariociti midollari. Piastrine di
274000)/[Alber, 2012]
dimensioni normali. Aplasia radiale
bialaterale, possibili altre alterazioni.
Trombocitopenia amegacariocitica congenita Evoluzione costante in aplasia midollare
+++ / sì AR MPL (1p34)
(CAMT, 604498)/[Geddis, 2011] nell’infanzia. Piastrine di dimensioni normali.
Malattia GATA1-correlata (GATA1-RD) (Anemia Anemia emolitica, possibile sintesi
diseritropoietica con trombocitopenia, 300367 sbilanciata di catene globiniche, possibile
++ / sì XL GATA1 (Xp11)
–Trombocitopenia X-linked con talassemia - porifiria eritropietica congenita. Piastrine di
XLTT, 314050)/[Ciovecco, 2008] dimensioni aumentate.
Trombocitopenia congenita con sinostosi Sinostosi radio-ulnare. Possibile evoluzione
radio-ulnare (CTRUS, 605432)/[Castillo-Caro, + / sì AD HOXA11 (7p15-14) in anemia aplastica. Piastrine di dimensioni
2010] normali.
Anemia, xantomi tendinei, aterosclerosi.
Trombocitopenia con sitosterolemia (STSL, ABCG5, ABCG8
+ / no AR Piastrine di dimensioni aumentate. Può
210250)/[Rees, 2005] (2p21)
anche non essere sindromica.
Eterotopia nodulare periventricolare. Piastrine
Trombocitopenia FLNA-correlata (FLNA-RT,
+ / sì XL FLNA (Xq28) di dimensioni aumentate. Può anche non
300049)/[Nurden, 2011]
essere sindromica.
FORME NON
SINDROMICHE
Biallelica ++++ / sì AR GP1BA (17p13), Piastrine giganti.
Sindrome di Bernard-Soulier
GPIBB (22q11),
(BSS, 231200)/[Noris, 2012] Monoallelica +++ / no AD Piastrine di dimensioni aumentate.
GP9 (3q21)
Disordine piastrinico familiare e Alto rischio di sviluppare leucemia o
predisposizione alla leucemia mieloide acuta +++ / no AD CBFA2 (21q22) sindrome mielodisplastica. Piastrine di
(FPD/AML, 601399)/[Liew, 2011 ] dimensioni normali.
Sindrome delle piastrine grigie (GPS, 139090)/ Alto rischio di sviluppare mielofibrosi
+++ / sì AR NBEAL2 (3p21.1)
[Di Paola, 2011] evolutiva. Piastrine giganti.
Trombocitopenia ANKRD26-correlata (THC2, Aumentato rischio di leucemia. Piastrine di
+++ / no AD ANKRD26 (10p2)
188000)/[Noris, 2011] dimensioni normali.
ITGA2B
Trombocitopenia ITGA2B/ITGB3-correlata
+ / no AD (17q21.31), Piastrine di dimensioni aumentate.
(ITGA2B/ITGB3-RT, 187800)/[Gresele, 2009]
ITGB3 (17q21.32)
Malattia di von Willebrand tipo piastrinico
++/ sì AD GPIBA (17p13.2) Piastrine di dimensioni aumentate.
(VWDP,177820)/[Hamilton A, 2011]
Trombocitopenia ACTN1-correlata (ACTN1-RT,
+/no AD ACTN1 (14q24.1) Piastrine di dimensioni aumentate.
615193)/[Kunishima et al, 2013]
Piastrine di dimensioni aumentate e con
Trombocitopenia GFI1B-correlata (GFI1B-RT,
+/sì AD GFI1B (9q34.13) ridotta funzionalità per riduzione nel
nd)/ [Stevenson et al, 2013]
contenuto dai granuli alfa.
Trombocitopenia TUBB1-correlata (TUBB1-RT,
+ / no AD TUBB1 (20q13.32) Piastrine giganti.
613112)/[Kunishima, 2009]
Trombocitopenia CYCS-correlata (THC4,
+ / no AD CYCS (7p15.3) Piastrine di dimensioni normali.
612004)/[Morison, 2008]
* ++++: più di 100 famiglie note, +++: più di 50 famiglie note; ++: 10 o più famiglie note; + meno di 10 famiglie note
Legenda: AR: autosomico recessivo; AD: autosomico dominante; XL: X-linked; OMIM: Online MendelianInheritance in Man; nd: non disponibile.

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 Piastrinopenie costituzionali: un mondo sommerso

Se si tiene conto che circa metà delle forme di piastrinopenia ere-

ditaria sono sindromiche, è evidente come l’esame obiettivo giochi
un ruolo diagnostico fondamentale (Balduini et al., 2012). In alcune
forme si associano malformazioni scheletriche più o meno eviden-
ti (Trombocitopenia con assenza del radio - TAR, Trombocitopenia
Conta piastrinica (x109/L)

amegacariocitica con sinostosi radio-ulnare - ATRUS) (Castillo-Caro

et al., 2010); nella Malattia MYH9-correlata (MYH9-RD) possono
comparire nel corso della vita sordità neurosensoriale, nefropatia
proteinurica con evoluzione in insufficienza renale terminale, cata-
ratta presenile e/o indicatori bioumorali di danno epatico (Balduini
et al., 2011; Pecci et al., 2012; Pecci et al., 2013); nella Trombocito-
penia con sitosterolemia (STSL) si ritrovano xantomi tendinei (Rees
et al., 2005); nella sindrome di Jacobsen (JBS) è presente ritardo
mentale (Balduini et al., 2012). Lo spettro delle alterazioni che pos-
sono associarsi alla piastrinopenia sono descritte nella tabella I ed
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illustrate nella figura 2.
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Figura 1.
Nuovi intervalli di normalità della conta piastrinica modulati per sesso
ed età (Biino et al., 2013). I numeri all’interno dei rettangoli definiscono
il range di normalità nell’intera popolazione. I numeri sopra e sotto i
rettangoli individuano i limiti massimi e minimi delle variazioni legate al
background genetico nella popolazione italiana.

II. Fase del sospetto (quando sospettare forme ereditarie?)

Una volta appurato che il conteggio piastrinico è inferiore a quanto
atteso in funzione dell’età e del sesso del paziente, è necessario
escludere che la piastrinopenia sia artefattuale e derivi dalla pre-
senza di anticorpi naturali che agglutinano le piastrine in presenza
dell’EDTA utilizzato come anticoagulante per l’esame emocromoci-
tometrico (pseudotrombocitopenia da EDTA). Il sospetto deve porsi
soprattutto quando la piastrinopenia non è accompagnata da diatesi
emorragica (Lippi et al., 2012).
Confermata la reale presenza di piastrinopenia, il procedimento di
diagnostica differenziale prevede inizialmente: anamnesi, esame
obiettivo e semplici esami laboratoristici.
Per quanto riguarda l’anamnesi, la presenza di altri familiari pia-
strinopenici suggerisce immediatamente la possibilità di una
forma ereditaria. La loro assenza non esclude però una piastri-
nopenia genetica, sia perché alcune forme sono trasmesse con
modalità recessiva, sia perché le mutazioni possono essere “de
novo”: nella Malattia MYH9-correlata, ad esempio, quest’ultimo
evento si verifica in più del 30% dei casi (Savoia et al., 2008). L’i-
potesi di un disordine ereditario va perciò sempre considerata ogni
qual volta i dati clinico-anamnestici non depongano chiaramente
per una forma acquisita, in particolare quando il deficit piastrini-
co è moderato e viene riscontrato incidentalmente in un paziente
senza attuale o pregressa diatesi emorragica. Al contrario, il rilievo
di piastrinopenia severa in un paziente che manifesta acutamente
diatesi emorragica riduce la probabilità di un disordine ereditario,
perché in queste forme il numero di piastrine rimane solitamente
stabile nel corso della vita e la diatesi emorragica ha i caratteri
della cronicità (Geddis et al., 2007). Si tenga comunque presente
che l’insorgenza improvvisa di diatesi emorragica può verificarsi
in forme lievi di piastrinopenia ereditaria, in precedenza asintoma-
tiche per l’assunzione di farmaci inibenti la funzionalità piastrinica
(in particolare acido acetilsalicilico) o il verificarsi di cimenti emo-
statici, quali interventi chirurgici e traumi.
Figura 2
Caratteristiche fisiche rilevabili nelle forme sindromiche di piastrinope-
nia ereditaria.
Per quanto riguarda gli esami di laboratorio, imprescindibile è la
valutazione morfologica dello striscio di sangue periferico. Nella
maggior parte delle forme di piastrinopenia ereditaria (12 delle 20
attualmente codificate) si riscontrano infatti anomalie morfologiche
a carico delle piastrine e/o degli eritrociti e/o dei granulociti, talune
patognomoniche di specifiche malattie (inclusioni Döhle-like nei po-
limorfonucleati per la Malattia MYH9-correlata) (Savoia et al., 2010),
altre comuni a più disordini: è il caso della macrocitosi piastrinica,
presente in oltre il 50% delle forme conosciute (Noris et al., 2009).
Quest’ultima caratteristica morfologica comporta frequentemente er-
rori di valutazione laboratoristica, in particolare per quanto riguarda il
conteggio piastrinico. I contaglobuli automatici oggi più comunemente
impiegati non sono infatti in grado di riconoscere e contare le piastrine
molto grandi, identificandole erroneamente come eritrociti. Si tenga
anche presente che, in caso di macrocitosi piastrinica, il mancato rico-
noscimento da parte dei contaglobuli delle piastrine più grandi porta,
non solo a sovrastimare la gravità della piastrinopenia, ma anche a
sottostimare il volume piastrinico medio (MPV) (Noris et al., 2009).
La strategia operativa più semplice al fine di ridurre al minimo le
possibilità di errore è l’effettuazione di un’analisi morfologica dello
striscio di sangue periferico per accertare la presenza di piastrine

83

con diametro molto aumentato (superiore a 4 µm, ovvero la metà
del diametro di un globulo rosso). In questo caso la determinazione
automatica del volume piastrinico (MPV) non andrà considerata at-
tendibile e si opterà per una stima empirica del medesimo mediante
l’osservazione microscopica; inoltre, alla conta piastrinica ottenuta
con tecnica automatica sarà preferita la conta manuale in camera
di Bürker (Noris et al., 2009) o quella citofluorimetrica con specifici
anticorpi monoclonali anti-piastrine (Noris et al., 2009).
L’approccio sopradescritto è in grado di evitare l’errore diagnosti-
co del quale più frequentemente sono vittima i pazienti con pia-
strinopenia ereditaria: l’errata classificazione come piastrinopenia
immune (ITP). Si tenga presente che la diagnosi di questa malattia è
tuttora di esclusione e che i diversi test commerciali per la ricerca di
autoanticorpi anti-piastrine non sono da considerarsi utili per la dia-
gnosi di ITP per la loro insufficiente sensibilità e specificità (Davoren
A et al., 2005). La positività del test non conferma perciò la diagnosi,
così come la sua negatività non la esclude.
III. Fase della diagnosi (come arrivare alla diagnosi?)
Il sospetto diagnostico di piastrinopenia ereditaria deve essere seguito
dal tentativo di identificare la specifica entità nosologica in questio-
ne. L’attuale conoscenza dei geni causativi di tutte le piastrinopenie
ereditarie note rende l’indagine genetica lo strumento più efficace a
questo scopo. Rimangono però ancora validi i criteri orientativi conte-
nuti nell’algoritmo diagnostico per le piastrinopenie ereditarie messo a
punto nel 2003 dal Gruppo di Studio delle Piastrine, successivamente
validato e ripetutamente aggiornato per comprendere anche le forme
di più recente identificazione (Balduini et al., 2003; Noris et al., 2004;
Glembotsky et al., 2012; Balduini et al., 2013.). Ne proponiamo in que-
sta sede una ulteriore versione che tiene conto del progresso delle
conoscenze sino alla fine dell’anno 2013 (Fig. 3).
A guidare l’inizio del percorso diagnostico sono l’anamnesi e l’esame
obiettivo, eventualmente coadiuvati da pochi esami di laboratorio e
Figura 3.
Algoritmo diagnostico per le piastrinopenie ereditarie.
MPV: volume piastrinico medio; PLT: piastrine; WBC: globuli bianchi; RBC: blobuli rossi; RIPA: agglutinazione piastrinica da ristocetina; GP: glicoproteine.
84
C. Zaninetti et al.
strumentali, volti ad identificare la presenza di un quadro sindromico.
In questo caso, le anomalie associate alla piastrinopenia suggerisco-
no la diagnosi nella maggior parte dei casi.
Nel caso di forme non sindromiche, l’algoritmo considera dapprima le
dimensioni piastriniche e quindi, in funzione di queste, una serie di ca-
ratterizzazioni morfologico-funzionali che include la valutazione dello
striscio di sangue periferico e del midollo osseo, i test di aggregazione
piastrinica e le indagini citofluorimetriche per lo studio delle glicopro-
teine piastriniche di superficie. Come per le forme sindromiche, sarà lo
studio genetico a fornire la conferma diagnostica definitiva.
L’identificazione del gene causativo e delle sue mutazioni consente
non solo una più documentata consultazione genetica, ma anche l’e-
ventuale effettuazione di diagnosi prenatale. Nelle forme per le quali
sono state identificate correlazioni genotipo-fenotipo, quali MYH9-RD,
CAMT e BSS, l’esatta definizione del difetto genetico consente poi di
definire la prognosi. Ciò è particolarmente rilevante per la MYH9-RD,
in quanto i pazienti con alcune mutazioni sono a grande rischio di
sviluppare in giovane età, oltre a sordità neurosensoriale, una grave
nefropatia che evolve in insufficienza renale terminale, mentre quelli
con altre mutazioni hanno invece un rischio in tal senso modesto o
addirittura assente (Pecci et al., 2013).
Malgrado l’applicazione sistematica dell’algoritmo e delle indagini
genetiche, è esperienza comune a tutti i centri che si occupano di
patologie piastriniche ereditarie che circa il 50% dei pazienti rimanga
senza una diagnosi definita, perché la malattia che li affligge non è
ancora stata descritta (Noris et al., 2011).
Ricordiamo che i dati sin qui pubblicati in letteratura mostrano
come, almeno in Italia, le forme più comuni siano la Malattia MYH9
correlata e la Sindrome di Bernard-Soulier monoallelica, in parti-
colare la variante “Bolzano” (Noris et al., 2012). Entrambe le forme
sono caratterizzate da diatesi emorragica, che è di lieve entità in
oltre la metà dei casi.
 Piastrinopenie costituzionali: un mondo sommerso
IV. Fase della gestione clinica (come identificare necessità/tipo
di trattamento?)
La terapia dei pazienti con piastrinopenie costituzionali comprende
sia misure generali, valide per tutte le forme, che provvedimenti per
specifiche malattie o gruppi di malattie.
Misure generali
La scrupolosa osservanza di misure generali è importante in tutti i
casi. Il paziente va innanzitutto reso edotto che alcuni farmaci rite-
nuti “banali” ostacolano la funzione piastrinica e possono provocare
l’insorgenza di emorragie anche gravi: tra questi va certamente ri-
cordata l’aspirina con gli altri antiaggreganti classici, ma anche gli
antiinfiammatori non steroidei ed un lungo elenco di molecole con
più sfumata azione inibente che comprende, tra gli altri, antibiotici e
psicofarmaci. L’opportunità di somministrare queste sostanze, così
come gli anticoagulanti, deve prevedere l’attenta analisi prelimina-
re del rapporto rischio/beneficio. Si tenga presente che una blanda
azione antiaggregante è svolta anche da alcuni alimenti, tra i quali
aglio e cipolla.
La prevenzione primaria della diatesi emorragica deve comprendere
la sensibilizzazione sui benefici di una regolare igiene oro-dentale,
sia per la prevenzione dei sanguinamenti spontanei che per la ri-
duzione della necessità di ricorrere a cure odontoiatriche, spesso a
rischio di sanguinamento.
Nel sesso femminile è importante valutare attentamente il rapporto ri-
schio/beneficio dei contraccettivi orali: se da un lato contrastano effi-
cacemente le menorragie, dall’altro rappresentano un fattore di rischio
trombotico anche nei soggetti piastrinopenici (George et al., 1991).
Trasfusioni piastriniche
La terapia trasfusionale con concentrati piastrinici è un’arma poten-
te per ridurre rapidamente la gravità della piastrinopenia, ma non
è priva di effetti collaterali: rischio infettivo, reazioni trasfusionali di
varia gravità e, soprattutto, insorgenza di alloimmunizzazione con
conseguente refrattarietà alle successive infusioni. Le trasfusioni pia-
striniche vanno pertanto limitate nel loro utilizzo alle manifestazioni
emorragiche severe che pongono a rischio la vita del paziente o non
risultano controllabili con le sole misure emostatiche locali.
Per ridurre il rischio di alloimmunizzazione è consigliabile l’utilizzo di
piastrine di donatori HLA-compatibili ogniqualvolta ciò sia fattibile. Il
ricorso a donatori compatibili può tuttavia non essere possibile nei
pazienti con Malattia di Bernard-Soulier biallelica, che possono non
avere sulla superficie delle proprie piastrine il complesso glicoprotei-
co Ib-IX-V e che possono perciò sviluppare isoimmunizzazione verso
le piastrine di tutti i donatori che di necessità espongono questi an-
tigeni. In questi casi, le uniche misure terapeutiche con qualche pro-
babilità di ripristinare l’efficacia trasfusionale sono l’immunosoppres-
sione o, in caso di urgenze, la plasmaferesi (Peaceman et al., 1989).
Trombopoietino-mimetici
Molecole non peptidiche che mimano l’azione della trombopoietina
(TPO) sul recettore per questo ormone presente sulle cellule staminali
emopoietiche oltre che su megacariociti e piastrine si sono rivela-
te efficaci in forme non genetiche di piastrinopenia, quali l’ITP e la
piastrinopenia dei soggetti con epatite da virus C (Kuter et al, 2007;
McHutchison et al., 2007). Una nuova speranza terapeutica per i pa-
zienti con piastrinopenia ereditaria è derivata dalla recente osser-
vazione che il TPO-mimetico eltrombopag è efficace nell’aumentare
il conteggio piastrinico e ridurre la diatesi emorragica nei pazienti
con MYH9-RD (Pecci et al., 2010). Il farmaco è stato utilizzato con
successo al posto delle trasfusioni piastriniche per consentire ad un
paziente con una forma grave di questa malattia di essere sottoposto
ad intervento di chirurgia maggiore (Pecci et al., 2012). Anche se l’in-
dicazione ufficiale all’uso di eltrombopag nella MYH9-RD ancora non
è stata posta, il suo utilizzo off label per la preparazione ad interventi
chirurgici programmabili sembra razionale. Nelle piastrinopenie ac-
quisite la somministrazione di TPO-mimetici ha però aumentato, an-
che se di poco, l’incidenza di eventi trombotici (Kawano et al., 2013)
ed indotto la comparsa di gradi lievi di fibrosi midollare (Kuter et al.,
2009; Léon et al., 2012). Il rapporto rischio-beneficio della sommini-
stazione cronica di questi farmaci a soggetti con MYH9-RD rimane
ancora da valutare ed il loro utilizzo in questo senso non può che
avvenire nell’ambito di studi clinici.
Gli effetti dei TPO-mimetici in altre forme di piastrinopenia ereditaria
non sono attualmente conosciuti. La descrizione di un aumento della
conta piastrinica in pazienti affetti da ANKRD26-RT in risposta al na-
turale aumento dei livelli sierici di TPO in corso di flogosi sistemica
(Noris et al., 2011) suggerisce tuttavia la possibilità che i TPO-mime-
tici possano risultare utili in questa ed altre forme di piastrinopenia
ereditaria con livelli sierici di TPO non costitutivamente elevati.
Trapianto di staminali emopoietiche
Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è in grado di guarire le
piastrinopenie ereditarie e, pur essendo gravato da rischio di morte
trapianto-correlata, rappresenta oggi il trattamento elettivo per quelle
forme che portano inesorabilmente al decesso del paziente prima
dell’età adulta o per lo sviluppo di aplasia midollare grave (CAMT) o
per emorragie ed infezioni (WAS). Il trapianto è stato impiegato con
successo in decine di pazienti con CAMT e centinaia con WAS (Bal-
lmaier et al., 2011; Moratto et al., 2011). La ricerca di un donatore
compatibile per questi malati è quindi imprescindibile.
Sono inoltre stati sottoposti a trapianto da donatore familiare HLA
identico anche tre pazienti affetti da BSS biallelica con manifestazioni
emorragiche molto severe, che avevano richiesto trasfusioni di glo-
buli rossi e piastrine con conseguente sviluppo di alloimmunizzazione
e refrattarietà trasfusionale in due casi su tre (Locatelli et al., 2003).
Terapia genica
Molto recentemente, il difetto genico di cellule staminali e proge-
nitori emopoietici di tre pazienti con Sindrome di Wiskott-Aldrich è
stato corretto in vitro e la reinfusione di queste cellule ha indotto un
importante miglioramento sia della piastrinopenia che dell’immuno-
deficienza (Aiuti et al., 2013). L’importante successo lascia sperare
che la terapia genica possa rappresentare un’alternativa al trapianto
di midollo anche in altre forme gravi di piastrinopenia ereditaria, so-
prattutto nei pazienti per i quali non sia stato possibile identificare un
donatore compatibile.
Splenectomia
La splenectomia, praticata in molti pazienti con piastrinopenia ere-
ditaria in seguito ad errata diagnosi di ITP, non ha mai portato ad in-
crementi stabili e significativi del conteggio piastrinico. Fanno ecce-
zione la WAS e la XLT, nelle quali l’asportazione della milza è in grado
di aumentare il conteggio piastrinico in misura importante vista la
patogenesi, almeno in parte, da distruzione periferica delle piastrine.
Soprattutto nella WAS, la splenectomia aggrava il rischio di infezioni
già alto in questa malattia per l’associata immunodeficienza. In as-
senza di un donatore di midollo compatibile (si veda sopra), la sple-
nectomia è però da prendere in considerazione, perché aumenta
significativamente la sopravvivenza dei pazienti (Mullen et al., 1993;
Albert et al., 2010; Conley et al., 2003, Syrigos et al., 2011).
85

Altri trattamenti
La desmopressina (DDAVP), gli antifibrinolitici ed il fattore VII attivato
ricombinante non sono oggi approvati per la prevenzione o la terapia
delle emorragie dei pazienti con piastriniopenie ereditarie, anche se
sporadiche segnalazioni in letteratura sembrano indicarne la pos-
sibile efficacia (Balduini et al., 1999, Noris et al., 1998, Tosetto et
al., 2009). Particolare interesse sembra rivestire il fattore VII attivato
che è risultato capace di arrestare emorragie refrattarie in malati
con Sindrome di Bernard-Soulier biallelica (Tosetto et al., 2009). Il
farmaco è però gravato da effetti collaterali di tipo trombotico ed
il suo eventuale utilizzo “off label” deve avvenire solo dopo attenta
valutazione del rapporto rischi/ benefici.
Box di orientamento
Che cosa si sapeva prima
Le piastrinopenie ereditarie erano considerate, sino alla fine del secolo
scorso, straordinariamente rare e l’eziopatogenesi delle poche forme note
era mal definita o del tutto sconosciuta. Il misconoscimento di queste
patologie con la piastrinopenia immune era frequente e causava la som-
ministrazione di terapie inefficaci, quando non dannose. Gli unici prov-
vedimenti terapeutici disponibili avevano solamente efficacia palliativa.
Che cosa sappiamo adesso
Pur essendo sempre classificate tra le malattie “rare”, le piastrinopenie
ereditarie sono divenute di riscontro sempre più frequente grazie alle
nuove possibilità diagnostiche e alla maggiore attenzione del clinico nella
diagnosi differenziale. La scrupolosa raccolta dell’anamnesi personale e
familiare, l’esecuzione di un esame obiettivo completo e finalizzato alla
ricerca di segni suggestivi di forme sindromiche e l’analisi morfologica
dello striscio di sangue periferico sono i tre semplici strumenti, ubiquita-
riamente disponibili, da utilizzare per far sorgere il sospetto di forme ere-
ditarie. Un algoritmo diagnostico validato guiderà poi il clinico verso una
delle oltre 20 malattie oggi note, mentre l’indagine genetica confermerà
definitivamente il sospetto diagnostico.
Quali ricadute sulla pratica clinica
Il riconoscimento certo di una specifica forma di piastrinopenia ere-
ditaria consente di definire la prognosi nel singolo malato e di identi-
ficare precocemente le molte alterazioni che spesso si associano alla
piastrinopenia nelle forme sindromiche. L’armamentario terapeutico per
queste malattie si è oggi arricchito non solo di strumenti potenzialmente
in grado di aumentare il conteggio piastrinico in misura rilevante, ma
anche di trattamenti capaci di guarire definitivamente le forme più gravi.
Nonostante i grandi progressi, circa la metà dei pazienti rimane tuttavia
senza una diagnosi definita perché la loro malattia non è ancora stata
descritta. Alle nuove tecniche di sequenziamento genico massivo è affi-
data la speranza di superare in tempi brevi questa limitazione e di fare
piena luce su queste complesse patologie.
Bibliografia
Aiuti A, Biasco L, Scaramuzza S, et al. Lentiviral hematopoietic stem cell gene ther-
apy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science 2013;341(6148):1233151.
Albers CA, Paul DS, Schulze H, et al. Compound inheritance of a low-frequency
regulatory SNP and a rare null mutation in exon-junction complex subunit RBM8A
causes TAR syndrome. Nat Genet 2012;44:435-9.
Albert MH, Bittner TC, Nonoyama S, et al. X-linked thrombocytopenia (XLT) due
to WAS mutations: clinical characteristics, long-term outcome, and treatment op-
tions. Blood 2010;115:3231-8.
Bader-Meunier B, Proulle V, Trichet C, et al. Misdiagnosis of chronic thrombocyto-
penia in childhood. J Pediatr Hematol Oncol 2003;25:548-52.
Balduini CL, Cattaneo M, Fabris F, et al. Italian Gruppo di Studio delle Piastrine.
Inherited thrombocytopenias: a proposed diagnostic algorithm from the Italian
86
C. Zaninetti et al.
Gruppo di Studio delle Piastrine. Haematologica 2003;88:582-92.
** Il lavoro ha proposto per la prima volta un algoritmo diagnostico dedicato alle
piastrinopenie ereditarie, che è stato negli anni successivi periodicamente aggior-
nato in base alla scoperta di nuove forme di piastrinopenia ereditaria.
Balduini CL, Noris P, Belletti S, et al. In vitro and in vivo effects of desmopressin on
platelet tfunction. Haematologica 1999;84:891-6.
Balduini CL, Pecci A, Noris P. Diagnosis and management of inherited thrombocy-
topenias. Semin Thromb Hemost 2013;39:161-71.
* Recente rassegna sull’insieme delle piastrinopenie ereditarie e sul loro impatto
nella pratica clinica.
Balduini CL, Pecci A, Savoia A. Recent advances in the understanding and manage-
ment of MYH9-related inherited thrombocytopenias. Br J Haematol 2011;154:161-
74.
Balduini CL, Savoia A. Genetics of familial forms of thrombocytopenia. Hum Genet
2012;131:1821-32.
* Recente review sulle basi genetiche delle piastrinopenie ereditarie ad oggi iden-
tificate.
Ballmaier M, Germeshausen M. Congenital amegakaryocytic thrombocytope-
nia: clinical presentation, diagnosis, and treatment. Semin Thromb Hemost
2011;37:673-81.
Biino G, Balduini CL, Casula L, et al. Analysis of 12,517 inhabitants of a Sardinian
geographic isolate reveals that predispositions to thrombocytopenia and thrombo-
cytosis are inherited traits. Haematologica 2011;96:96-101.
** Il lavoro, attraverso la presentazione dei risultati di uno studio di popolazione
condotto nell’isolato geografico dell’Ogliastra (Sardegna), descrive la variabilità
della conta piastrinica in soggetti sani (anche al di sopra, o al di sotto, dei limiti
di normalità) in base a sesso, età e background genetico, ponendo quindi la que-
stione della bontà degli intervalli di normalità della conta piastrinica ad oggi in uso
nella maggior parte dei laboratori.
Biino G, Gasparini P, D’Adamo P, et al. Influence of age, sex and ethnicity on platelet
count in five Italian geographic isolates: mild thrombocytopenia may be physiologi-
cal. Br J Haematol 2012;157:384-7.
Biino G, Santimone I, Minelli C, et al. Age- and sex-related variations in platelet
count in Italy: a proposal of reference ranges based on 40987 subjects’ data. PLoS
One. 2013;8:e54289.
** Lavoro di recentissima pubblicazione che, mediante l’analisi dei dati relativi
a oltre 40000 pazienti italiani, ha proposto per la prima volta una modifica degli
intervalli di normalità della conta piastrinica in base all’evidenza della variabilità
interindividuale del numero di piastrine legata a sesso, età e provenienza dei sog-
getti.
Castillo-Caro P, Dhanraj S, Haut P, et al. Proximal radio-ulnar synostosis with bone
marrow failure syndrome in an infant without a HOXA11 mutation. J Pediatr He-
matol Oncol 2010;32:479-85.
Ciovacco WA, Raskind WH, Kacena MA. Human phenotypes associated with GATA-
1 mutations. Gene 2008;427:1-6.
Conley ME, Saragoussi D, Notarangelo L, et al. PAGID; ESID. An International study
examining therapeutic options used in treatment of Wiskott-Aldrich syndrome. Clin
Immunol 2003;109:272-7.
Davoren A, Bussel J, Curtis BR, et al. Prospective evaluation of a new platelet
glyco-protein (GP)-specific assay (PakAuto) in the diagnosis of autoimmune throm-
bocytopenia (AITP). Am J Hematol 2005;78:193-7.
Di Paola J, Johnson J. Thrombocytopenias due to gray platelet syndrome or THC2
mutations. Semin Thromb Hemost 2011;37:690-7.
Geddis AE, Balduini CL. Diagnosis of immune thrombocytopenic purpura in chil-
dren. Curr Opin Hematol 2007;14:520-5.
Geddis AE. Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia. Pediatr Blood Cancer
2011;57:199-203.
George JN, Shattil SJ. The clinical importance of acquired abnormalities of platelet
function. N Engl J Med 1991;324:27-39.
Glembotsky AC, Marta RF, Pecci A, et al. International collaboration as a tool for di-
agnosis of patients with inherited thrombocytopenia in the setting of a developing
country. J Thromb Haemost 2012;10:1653-61.
Gresele P, Falicinelli E, Giannini S, et al. Dominant inheritance of a novel integrin
beta3 mutation associated with a hereditary macrothrombocytopenia and platelet
dysfunction in two Italian families. Haematologica 2009;94:663-9.
Hamilton A, Ozelo M, Leggo J, et al. Frequency of platelet type versus type 2B
von Willebrand disease. An international registry-based study. Thromb Haemost
2011;150:501-8.
Kawano N, Hasuike S, Iwakiri H, et al. Portal vein thrombosis during eltrombopag
 Piastrinopenie costituzionali: un mondo sommerso
treatment for immune thrombocytopenic purpura in a patient with liver cirrhosis
due to hepatitis C viral infection. J Clin Exp Hematop 2013;53:151-5.
Kunishima S, Kobayashi R, Itoh TJ, et al. Mutation of the beta1-tubulin gene as-
sociated with congenital macrothrombocytopenia affecting microtubule assembly.
Blood 2009;113:458-61.
Kunishima S, Okuno Y, Yoshida K, et al. ACTN1 mutations cause congenital macro-
thrombocytopenia. Am J HumGenet 2013;92:431-8.
** Recente lavoro che ha portato all’identificazione di una nuova forma di piastrin-
openia ereditaria.
Kuter DJ, Mufti GJ, Bain BJ, et al. Evaluation of bone marrow reticulin formation
in chronic immune thrombocytopenia patients treated with romiplostim. Blood
2009;114:3748-56.
Kuter DJ. New thrombopoietic growth factors. Blood 2007;109:4607-16.
Léon C, Evert K, Dombrowski F, et al. Romiplostin administration shows reduced
megakaryocyte response-capacity and increased myelofibrosis in a mouse model
of MYH9-RD. Blood 2012:119:3333-41.
Liew E, Owen C. Familial myelodysplastic syndromes: a review of the literature.
Haematologica 2011;96:1536-42.
Lippi G, Plebani M. EDTA-dependent pseudothrombocytopenia: further insights and
recommendations for prevention of a clinically threatening artifact. Clin Chem Lab
Med 2012;50:1281-5.
Locatelli F, Rossi G, Balduini CL. Hematopoietic stem-cell transplantation for the
Bernard-Souliersyndrome. AnnInternMed 2003;138:79.
Mattina T, Perrotta CS, Grossfeld P. Jacobsen syndrome. Orphanet J Rare Dis
2009;4:9.
McHutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML, et al. TPL102357 Study Group. Eltrom-
bopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C.
N Engl J Med 2007;357:2227-36.
Moratto D, Giliani S, Bonfim C, et al. Long-term out come and lineage-specific chi-
merism in 194 patients with Wiskott-Aldrich syndrome treated by hematopoietic
cell transplantation in the period 1980-2009: an international collaborative study.
Blood 2011;118:1675-84.
Morison IM, Cramer Bordé EM, Cheesman EJ, et al. A mutation of human cy-
tochrome c enhances the intrinsic apoptotic pathway but causes only thrombocy-
topenia. Nat Genet 2008;40:387-9.
Mullen CA, Anderson KD, Blaese RM. Splenectomy and/or bone marrow transplan-
tation in the management of the Wiskott-Aldrich syndrome: long-term follow-up of
62 cases. Blood 1993;82:2961-6.
Noris P, Arbustini E, Spedini P, et al. A new variant of Bernard-Soulier syndrome
characterized by dysfunctional glycoprotein (GP) Ib and severely reduced amounts
of GPIX and GPV. Br J Haematol 1998;103:1004-13.
Noris P, Klersy C, Zecca M, et al. Platelet size distinguishes between inherited
macrothrombocytopenias and immune thrombocytopenia. J Thromb Haemost
2009;7:2131-6.
Noris P, Pecci A, Di Bari F, et al. Application of a diagnostic algorithm for inherited
thrombocytopenias to 46 consecutive patients. Haematologica 2004;89:1219-25.
** Questo studio ha permesso la validazione dell’algoritmo diagnostico proposto
dal Gruppo Italiano di Studio delle Piastrine nel 2003.
Noris P, Perrotta S, Bottega R, et al. Clinical and laboratory features of 103 patients
from 42 Italian families with inherited thrombocytopenia derived from the monoal-
lelic Ala156Val mutation of GPIbα (Bolzano mutation). Haematologica 2012;97:82-
8.
** Lo studio è la più ampia casistica di pazienti affetti da questa specifica mu-
tazione presente in letteratura, ha permesso per la prima volta una definizione
del fenotipo clinico e laboratoristico di questa che è la forma di piastrinopenia più
frequente in Italia.
Noris P, Perrotta S, Seri M, et al. Mutations in ANKRD26 are responsible for a fre-
quent form of inherited thrombocytopenia: analysis of 78 patients from 21 families.
Blood 2011;117:6673-80.
Corrispondenza
Carlo L. Balduini, Medicina interna 3, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Università di Pavia, Pavia.
Tel.: +39 0382 502183. E-mail: c.balduini@smatteo.pv.it
** Primo lavoro di caratterizzazione clinica della piastrinopenia ANKRD26-correlata
(THC2).
Notarangelo LD, Miao CH, Ochs HD. Wiskott-Aldrich syndrome. Curr Opin Hematol
2008;15:30-6.
Nurden AT, Pillois X, Fiore M, et al. Glanzmann thrombasthenia-like syndromes as-
sociated with Macrothrombocytopenias and mutations in the genes encoding the
αIIbβ3 integrin. Semin Thromb Hemost 2011;37:698-706.
Nurden P, Debili N, Coupry I, et al. Thrombocytopenia resulting from mutations in
filamin A can be expressed as an isolated syndrome. Blood 2011;118:5928-37.
Peaceman AM, Katz AR, Laville M. Bernard-Soulier syndrome complicating preg-
nancy: a case report. ObstetGynecol 1989;73(3 Pt 2):457-9.
Pecci A, Barozzi S, D’Amico S, et al. Short-term eltrombopag for surgical prepara-
tion of a patient with inherited thrombocytopenia deriving from MYH9 mutation.
Thromb Haemost 2012;107:1188-9.
** Lo studio ha sperimentato, per la prima volta, l’utilizzo di un farmaco trombopoi-
etino-mimetico come alternativa al presidio delle trasfusioni piastriniche nella
preparazione ad un intervento di chirurgia maggiore in un paziente gravemente
piastrinopenico affetto MYH9-RD, sottoposto con successo alla procedura dopo
17 giorni di trattamento.
Pecci A, Biino G, Fierro T, et al. Alteration of liver enzymes is a feature of the MYH9-
related disease syndrome. PloS. One 2012;7:359-86.
* Il lavoro dimostra per la prima volta che l’alterazione degli indici bioumorali di
danno epatico è una caratteristica extraematologica della Malattia MYH9-correlata.
Pecci A, Gresele P, Klersy C, et al. Eltrombopag for the treatment of the inherited
thrombocytopenia deriving from MYH9 mutations. Blood 2010;116:5832-37.
** Lo studio ha esaminato 12 pazienti trattati con eltrombopag per un periodo
variabile da 3 a 8 settimane, con il riscontro di una risposta maggiore al farmaco
in 8 pazienti.
Pecci A, Klersy C, Gresele P, et al. MYH9-related disease: a novel prognostic model
to predict the clinical evolution of the disease based on genotype-phenotype cor-
relations. Hum Mutat 2014;35:236-47.
** Lavoro di recentissima pubblicazione dedicato alla presentazione di un nuovo
modello prognostico per predire l’evoluzione e la gravità clinica della Malattia
MYH9, tracciata sulla base di correlazioni genotipo-fenotipo.
Rees DC, Iolascon A, Carella M, et al. Stomatocytic haemolysis and macrothrom-
bocytopenia (Mediterranean stomatocytosis/macrothrombocytopenia) is the hae-
matological presentation of phytosterolaemia. Br J Haematol 2005;130:297-309.
Savoia A e Balduini CL. MYH9-Related Disordes. Gene Reviews™ [Internet]. Initial
Posting: November 20, 2008; Last Update: April 5, 2011.
Savoia A, De Rocco D, Panza E, et al. Heavy chain myosin 9-related disease (MYH9-
RD): neutrophil inclusions of myosin-9 as a pathognomonic sign of the disorder.
Thromb Haemost 2010;1030:826-32.
* Lo studio segnala l’alto valore predittivo positivo e negativo della ricerca degli
aggregati leucocitari di NMMHC-IIA mutata per l’identificazione di soggetti affetti
da Malattia MYH9-correlata.
Seri M, Pecci A, Di Bari F, et al. MYH9-related disease: May-Hegglin anomaly, Se-
bastian syndrome, Fechtner syndrome, and Epstein syndrome are not distinct enti-
ties but represent a variable expression of a single illness. Medicine (Baltimore)
2003;820:203-15.
Stevenson WS, Morel-Kopp MC, Chen Q, et al. GFI1B mutation causes a bleeding
disorder with abnormal platelet function. J Thromb Haemost 2013;11:2039-47.
* Recentissimo lavoro che ha portato all’identificazione di una nuova forma di pi-
astrinopenia ereditaria.
Syrigos KN, Makrilia N, Neidhart J, et al. Prolonged survival after splenectomy in
Wiskott-Aldrich syndrome: a case report. Ital J Pediatr 2011;37:42.
Tosetto A. Balduini CL, Cattaneo M, et al. Italian Society for Haemostasis and
Thrombosis. Management of bleeding and of invasive procedures in patients with
platelet disorders and/or thrombocytopenia: Guidelines of the Italian Society for
Haemostasis and Thrombosis (SISET). Thromb Res 2009;124:13-8.
87