Capítulo 1

ESTADIAMENTO CLÍNICO NO
TRANSTORNO BIPOLAR: UMA
PERSPECTIVA HISTÓRICA
Robert M. Post

INTRODUÇÃO
Kraepelin (1921) esteve entre os primeiros a colocar implicitamente em está-
gios o desenvolvimento e a evolução do transtorno bipolar, e o fez de diversas
maneiras. Com base em representações gráficas minuciosas do curso longitu-
dinal do transtorno bipolar, ele observou que a recorrência de episódios apre-
sentava a tendência a acelerar com o decorrer do tempo, e a qualificou como
uma função da duração progressivamente menor dos intervalos de eutimia en-
tre episódios sucessivos. Essa tabulação forneceu a base para considerar a pro-
gressão dos episódios (o que denominamos sensitização por episódio), bem
como a identificação posterior de recorrências mais rápidas, como ciclagem
rápida e ultrarrápida. Na mesma época, com base em suas observações clíni-
cas minuciosas, Kraepelin identificou que os episódios iniciais costumavam ser
precipitados por estressores psicossociais, mas, no caso de ocorrências múlti-
plas, eles também podiam acontecer apenas com a expectativa de estressores,
ou sem qualquer estressor, o que rendeu a ideia de um estágio posterior mais
autônomo da doença.
Kraepelin também identificou que alguns subtipos de mania e depressão,
como mania disfórica (caracterizada por níveis elevados de ansiedade e irritabi-
lidade), tinham um curso mais difícil e exigiam mais hospitalizações, especial-
mente em mulheres. Portanto, diferenças nos aspectos qualitativos da apresen-
tação clínica também poderiam ter relevância prognóstica.
Todas essas três observações sobre recorrência mais rápida de episódios,
sobre a transição de ocorrências precipitadas para ocorrências mais espontâneas­
16   Kapczinski, Vieta, Magalhães & Berk (Orgs.)

de episódios e sobre subtipos da doença, como mania disfórica, foram exten-

samente replicadas e prepararam o terreno para sua incorporação em diversos
modelos de estadiamento, implícitos ou explícitos.

RECORRÊNCIAS MAIS RÁPIDAS DE

EPISÓDIOS E ACELERAÇÃO DO CICLO
Jules Angst e Paul Grof, entre muitos outros, também observaram a tendência
geral de aceleração do ciclo como uma função da quantidade de episódios an-
teriores, e revisões iniciais da literatura (Post, 1992) apoiaram essa tendência
geral, porém inconstante. Em uma das maiores e mais convincentes demons-
trações, Lars Kessing e colaboradores (1998) descobriram que a quantidade de
hospitalizações anteriores por depressão era o melhor preditor de recorrências
subsequentes (com latência mais breve), seja em depressão unipolar ou bipolar,
e que diversos fatores de confusão não podiam explicar esse efeito. Um efeito
semelhante foi demonstrado no caso de número de episódios anteriores de ma-
nia e vulnerabilidade à recaída.
O número de episódios anteriores e a frequência de sua recorrência assu-
miram uma nova importância na era moderna da psicofarmacologia, em que,
por exemplo, se observou que indivíduos com ciclagem rápida (quatro ou mais
episódios ao ano) apresentavam menor tendência de resposta ao lítio (Dunner
et al., 1979). Diversos estudos replicaram esses achados, com poucas exceções
(Post et al., 2012). Ademais, um maior número de episódios anteriores parecia
um preditor relativo de ausência de resposta a um tratamento naturalista e com
diversos agentes.
Um continuum da frequência dos ciclos e padrões mais rápidos de recor-
rência são hoje amplamente reconhecidos (Kupka et al., 2005). Realizaram-se
tentativas para categorizar episódios mais rápidos, como ciclagem ultrarrápi-
da (quatro ou mais episódios ao mês) e ciclagem ultraultrarrápida (ou ultra-
diana, em que oscilações caóticas e drásticas de humor ocorrem várias vezes
em um período de 24 horas em quatro ou mais dias por semana) (Kramlinger e
Post, 1996). Pacientes com padrões de ciclagem ultradiana parecem responder
particularmente bem à di-hidropiridina, bem como ao bloqueador dos canais
de cálcio tipo L nimodipina (Davanzo et al., 1999; Pazzaglia et al., 1993; Post e
­Leverich, 2008). Novas investigações são necessárias para definir a resposta far-
macológica nesse estágio da doença, o qual tende a ocorrer relativamente tarde
no curso da doença em adultos (Post e Leverich, 2008) ou extremamente cedo
nas crianças mais jovens com apresentações de bipolaridade sem outra especi-
ficação (SOE) (Birmaher et al., 2009; Geller et al., 1998).
 Neuroprogressão e estadiamento no transtorno bipolar   17

PROGRESSÃO DE EPISÓDIOS DESENCADEADOS

PARA EPISÓDIOS ESPONTÂNEOS
Esse padrão geral de autonomia crescente de episódios como uma função do
número de recorrências anteriores (sensitização ao estresse) foi mais bem do-
cumentado na depressão unipolar (Kendler et al., 2000, 2001; Slavich et al.,
2011), mas também parece se aplicar a pacientes com transtorno bipolar (Post
e Miklowitz, 2010). Contudo, na doença bipolar, também há evidências de acu-
mulação de estresse ou amplificação de estresse entre indivíduos com adversi-
dade na infância (Dienes et al., 2006), de forma que pode ocorrer tanto um au-
mento na quantidade de estressores quanto na sensibilidade a eles.

MANIA DISFÓRICA
As observações iniciais de Kraepelin sobre o prognóstico desfavorável de ma-
nia disfórica foram confirmadas, e uma dissecção farmacológica mais moderna
sugere que o lítio costuma ser eficaz com maior frequência em mania eufórica
clássica, enquanto o valproato pode apresentar um pouco de vantagem no sub-
tipo disfórico (Post e Leverich, 2008).

SENSITIZAÇÃO E KINDLING COMO MODELOS

DE PROGRESSÃO E ESTADIAMENTO DA DOENÇA
Fundamentado nas observações kraepelinianas do curso da doença, Post (1992)
traçou analogias a outras síndromes comportamentais em animais que também
demonstraram evidências de progressão de doença – kindling e sensitização.
No kindling experimental, a amígdala é estimulada uma vez ao dia durante um
segundo, o que gera aumento na resposta comportamental (evolução para o es-
tágio convulsivo) que culmina no desenvolvimento de convulsões totalmen-
te manifestas com o comportamento de “rearing” seguido de queda. Após cer-
to número de convulsões induzidas por eletricidade, as convulsões começam a
surgir espontaneamente (Post, 2007).
Portanto, o kindling da amígdala apresenta três estágios gerais: (I) o estágio
inicial ou de desenvolvimento; (II) o estágio intermediário ou completo de con-
vulsões totalmente manifestas; e (III) o estágio final ou espontâneo (Fig. 1.1).
A evolução e a progressão desses estágios em convulsões por kindling são rela-
tivamente invariáveis e relevantes devido às suas implicações fisiopatológicas e
farmacoterápicas.
18   Kapczinski, Vieta, Magalhães & Berk (Orgs.)

A. DESENVOLVIMENTO B. COMPLETO C. ESPONTÂNEO

(INICIAL) (INTERMEDIÁRIO) (FINAL)

CONVULSÃO 5

ESTÁGIO 3

ESTIMULAÇÃO
DIÁRIA DA
AMÍGDALA
DURANTE 1 Inicial Intermediário Final
SEGUNDO

TRATAMENTOS
CEC ++ ++
VALPROATO ++ ++
LEVETIRACETAM ++ ++
DIAZEPAM ++ ++ 0

FENITOÍNA 0 ± ++

CARBAMAZEPINA 0 ++

LAMOTRIGINA 0 ++

MK 801* ++ 0
CLONIDINA ++ 0
(agonista de NE alfa 2)

ATROPINA (++) 0
(antagonista de acelcolina)

FIGURA 1.1 Dissociação da resposta farmacológica como função da evolução de fase do

kindling da amígdala.
++ = extremamente eficaz; ± = ambíguo; 0 = não eficaz; ( ) = dados inconsistentes.
*Antagonista de glutamato NMDAR.

No estágio de desenvolvimento do kindling, eletrofisiologia, bioquímica,

neuropeptídeos e genes precoces imediatos (fatores de transcrição) aumentam
progressivamente desde nenhuma alteração, ou alterações mínimas na neuro-
biologia e no comportamento, a alterações unilaterais e, por fim, bilaterais, o
que revela uma evolução anatômica impressionante de alterações neurobiológi-
cas em resposta à repetição do mesmo estímulo. Como seria de se esperar des-
sa programação espaço-temporal do “rastro de memória” da amígdala que so-
freu kindling, intervenções farmacológicas têm eficácias diferentes nos estágios
 Neuroprogressão e estadiamento no transtorno bipolar   19

de desenvolvimento, completo e espontâneo, ou seja, alguns fármacos funcio-

nam em um estágio, mas não em outro (Fig. 1.1).
Formulamos a hipótese de que a fase de desenvolvimento inicial, a fase in-
termediária de episódios precipitados e os episódios espontâneos em fases tar-
dias do transtorno bipolar podem apresentar respostas diferenciadas de modo
semelhante a intervenções farmacológicas diversas e mesmo a algumas abor­
dagens psicossociais (Scott et al., 2013). Há evidências de que essa hipótese seja
verdadeira, mas um estudo muito mais aprofundado é necessário (Fig. 1.2).
A grande advertência a se considerar nesse caso é que os fármacos específicos
que são eficazes em estágios diferentes das convulsões resultantes do kindling na
amígdala provavelmente não sejam os mesmos fármacos que funcionam para o
transtorno bipolar (apesar de alguns deles também serem anticonvulsivantes).
O caso torna-se particularmente evidente ao se considerar lítio e antipsicóticos
atípicos, os quais não são anticonvulsivantes.
Curiosamente, os anestésicos locais lidocaína e cocaína também apresen-
tam uma progressão de estágios semelhante ao kindling (desde o desenvolvi-
mento a totalmente desencadeado ou até espontâneo) no desenvolvimento tan-
to de ataques de pânico quanto convulsivos (o que pode ser encarado como
kindling farmacológico). De modo similar, surtos repetidos de abstinência de
álcool (não intoxicação) podem estimular extremos graves de comportamento
(delirium tremens) e convulsivos (Ballenger e Post, 1978). Portanto, o kindling é
um modelo indireto ou não homólogo para a progressão da doença, já que con-
vulsões não acompanham episódios de humor nos transtornos afetivos.

Mania
Gravidade Depressão

Estressor: Autônomo

Episódio Intermitente Con€nuo/Regular Irregular Caóƒco

Padrão:
Rápido Ultrarrápido Ultradiano
Frequência: Psicoeducação (PE) PE 4/ano 4/semana >1/dia

Medicamentos*
ADs, ISRSs, IMAOs +++ ++ ± ±
Líƒo ++ +++ ++ +
Lamotrigina ++ +++ ++ + +
Carbamazepina ++ +++ ++ + +
Valproato ++ +++ ++ + +
Anƒpsicóƒcos a€picos ++ +++ ++ + +
Bloqueadores do canal de cálcio ± +
Eficácia: +++ = muito bom; ++ = bom; + = moderado; ;± = duvidoso (Observe que todas as pontuações são altamente preliminares e temporárias)
FIGURA 1.2 A farmacologia do transtorno bipolar varia como função de fase da evolução
da doença?
Eficácia: +++ = muito bom; ++ = bom; + = moderado; ± = duvidoso. (Observe que todas as pontuações são altamente
preliminares e temporárias.)
20   Kapczinski, Vieta, Magalhães & Berk (Orgs.)

Ao contrário dos processos de kindling, nos quais convulsões constituem a

meta típica, a sensitização comportamental geralmente se refere a uma hiperati-
vidade crescente e a respostas estereotipadas à repetição da mesma dose de esti-
mulante psicomotor, como anfetamina, cocaína ou metilfenidato. Evidências su-
gerem que o uso repetido de estimulantes em seres humanos também avança por
meio de estágios iniciais de euforia relativamente benigna até uma ruptura com-
portamental mais grave e disfórica e, por fim, a psicose paranoide. Portanto, a
sensitização por episódio no transtorno bipolar pode refletir aumentos na gra-
vidade e no tipo de manifestação, além de maior vulnerabilidade à recorrência.
Assim como no kindling, o estágio inicial de desenvolvimento de aumento
da reatividade comportamental a estimulantes apresenta respostas diferentes a
tratamentos farmacológicos em comparação com a fase posterior de expressão
(depois que o animal já foi sensitizado). Por exemplo, antipsicóticos bloqueiam
o desenvolvimento, mas não a expressão da sensitização comportamental indu-
zida por estimulantes, o que pode ser relevante clinicamente para a resposta a
antipsicóticos (Post et al., 1987).
Respostas a alguns estressores intermitentes também podem demonstrar
sensitização em suas respostas comportamentais ou bioquímicas (em vez de to-
lerância e infrarregulação). Portanto, denominamos esses dois fenômenos de
aumento da resposta à repetição do mesmo estímulo indutor como sensitização
por estimulantes e sensitização por estressor. Também parece haver uma sensi-
tização cruzada entre os efeitos induzidos por estressores e por estimulantes, e
vice-versa (Antelman et al., 1980; Kalivas e Stewart, 1991).
Se considerarmos os achados de que episódios afetivos são propensos à
recorrência sucessiva de forma mais rápida como evidência de uma sensitiza-
ção por episódio, teremos, então, três tipos de recorrências intermitentes que
podem sensitizar ou aumentar sua resposta: estressores, episódios e substân-
cias de abuso.
Tanto os dados clínicos quanto os pré-clínicos sugerem que cada tipo de
sensitização pode mostrar sensitização cruzada com os outros dois, criando,
assim,­um círculo vicioso de retroalimentação positiva, sendo que cada elemen-
to contribui para a progressão da doença (Fig. 1.3). Por exemplo, estressores re-
correntes podem causar sensitização cruzada tanto à recorrência de episódio de
afeto quanto ao novo uso de substâncias.

CONSEQUÊNCIAS NEUROBIOLÓGICAS DE SENSITIZAÇÃO

POR EPISÓDIO, ESTRESSE E SUBSTÂNCIA
Os episódios de humor não apenas recorrem mais rápida e espontaneamente,
mas também um maior número de episódios afetivos está associado ao aumen-
 Neuroprogressão e estadiamento no transtorno bipolar   21

Sensização Cocaína Sensização

por estresse por fenciclidina

Sensização
por episódio

Repeção de cada um aumenta a resposta

tanto para si mesmo quanto para os outros.

FIGURA 1.3 Sensitização cruzada entre estressores, substâncias de abuso e episódios.

to da resistência ao tratamento, a mais déficits cognitivos e a diversas mudan-

ças patológicas cerebrais e somáticas (Post et al., 2012). A duração da doença e
o número de episódios podem, até certo ponto, ser encarados como marcado-
res substitutos para estágios da progressão da doença.

A EVOLUÇÃO DE MODELOS DE
ESTADIAMENTO MAIS FORMAIS
Com base nesse tipo de evidências, Berk e colaboradores (2011) e Kapczinski e
colaboradores (2009) propuseram uma classificação de vários estágios de pro-
gressão do transtorno bipolar. A divisão mais simples do curso da doença entre
fases iniciais e tardias já parece ter implicações no prognóstico e no tratamento.
Além disso, vários marcadores neurobiológicos diferem como função dessa dis-
tinção entre estágio inicial e tardio (Kauer-Sant’Anna et al., 2009).
Este autor propôs um conceito de estadiamento semelhante, porém mais
detalhado, que permite a consideração dos efeitos adicionais de comorbidade
com abuso de substância e de álcool, estressores, perda de apoio social, várias
recorrências e outras complicações da doença que podem contribuir ainda mais
para o prognóstico (Post, 2010; Post et al., 2012).
A partir dessa estrutura, sugerimos oito estágios, cada um com a possi­
bilidade de múltiplas subcategorias e classificações: estágio I, vulnerabilidade;
II, intervalo de eutimia; III, pródromo; IV, síndrome; V, recorrência; VI, pro-
gressão; VII, resistência ao tratamento; e VIII, deterioração ou estágio tardio
(Fig. 1.4). O estágio I incluiria o grau de predisposição (a) genética ou (b) am-
biental, enquanto outros fatores de predisposição seriam classificados em II
­(intervalo de eutimia) no caso de uma variedade de adversidades na infância,
incluindo tipos diferentes de abuso, negligência, perda dos pais, etc. Os está-
22   Kapczinski, Vieta, Magalhães & Berk (Orgs.)

Vulnera- Pré-sinto- Resistência

bilidade má co Pródromo Síndrome Recorrência Progressão ao tratamento
Prevenção Prevenção Prevenção terciária =
primária secundária
Prescrição/ Prescrição/ Prescrição/ Prescrição/
Tratamento Tratamento Tratamento Tratamento
Gravidade/incapacidade

TDAH
Alta 3
Ansiedade Álcool e
moderada
TC abuso de
Moderada 2 TOD substância

Leve 1

Nenhuma 0

Episódios autônomos
Gené cos & Ambientais Estressores
Perda de: apoios sociais;
Cárcere
Fatores de risco emprego/renda;
Falta de moradia
acesso à assistência de saúde

FIGURA 1.4 Estágios da evolução da doença bipolar.

TDAH = transtorno de déficit de atenção/hiperatividade; TC = transtorno da conduta; TOD = transtorno de oposição
desafiante

gios III (pródromo) e IV (síndrome) receberiam subclassificações para os sub-

tipos transtorno bipolar tipo I, tipo II e SOE, bem como outras características
críticas de relevância prognóstica, como comorbidade com ansiedade ou abu-
so de substância.
Um esquema sugerido é apresentado na Tabela 1.1, nos moldes utilizados
para o estadiamento de progressão do câncer de colo. Nesse caso, a subcategori-
zação da profundidade e do grau de invasão de células malignas e expansão dos
tumores em estágios IIa, IIb ou IIc comprovou apresentar implicações prognós-
ticas substanciais para a sobrevivência.

A DEFESA DE MÚLTIPLOS ESTÁGIOS E SUBCATEGORIAS

Assim como no caso de progressão tumoral, sugerimos a utilidade de iniciar de
forma mais abrangente e de multiplicar modelos de estágios e subdivisões para
a progressão da doença afetiva, o que oferece diversas vantagens sobre os mode-
los de estadiamento mais seccionados, apesar de que estes seriam, inicialmen-
te, mais fáceis de validar. Contar com mais estágios desde o primeiro momento
permitiria que diversos grupos de investigadores falassem uma língua comum
em suas pesquisas futuras, e categorias provisórias, posteriormente, poderiam
ser combinadas ou, caso os dados justifiquem, simplificadas. Mais estágios e
subcategorias também contemplariam a complexidade do transtorno bipolar
em si, o qual apresenta maior número de comorbidades psiquiátricas e médi-
cas, padrões e subtipos de episódios e frequências de recorrência do que os ou-
tros transtornos psiquiátricos.
 Neuroprogressão e estadiamento no transtorno bipolar   23

TABELA 1.1
Estadiamento da doença bipolar
Primeiros estágios

Estágio I II III IV

VULNERABILIDADE INTERVALO DE PRÓDROMO INÍCIO DA

EUTIMIA SÍNDROME
A. Genética A. Adversidade/ A. Diagnóstico anterior A. TB-I
1. Unilinear abuso na infância 1. TDAH Na idade
a. E/EA 1. Verbal 2. TOD Duração
b. TB 2. Física 3. Transtorno de
c. UP 3. Sexual ansiedade
2. Bilinear 4. Negligência a. Separação
a. E/EA b. Escola
b. TB c. Fobia
c. UP d. Fobia social
3. Marcadores e. TAG
genéticos f. Pânico
a. CACA g. TOC
b. val66val h. TEPT
proBDNF 4. Depressão
5. TDDH
6. Abuso de substância

B. Pré-natal B. Perda dos pais B. Surgimento B. TB-II

1. Baixo peso ao 1. Mãe dos sintomas Na idade
nascer a. Ausente 1. Euforia breve Duração
2. Prematura b. Falecida 2. Euforia prolongada
3. Infecção viral 2. Pai 3. Redução do sono
4. Outro a. Ausente 4. Grandiosidade
b. Falecido 5. Alucinações
6. Hipersexualidade
7. Labilidade do humor
extrema
8. Agressividade
9. Ciclotimia
10. Tentativas de suicídio
11. Outro

C. Perinatal C. Adversidade/abuso C. TB SOE

1. Raiva baixa na adolescência/ Na idade
2. Anoxia neonatal idade adulta Duração
1. Verbal
2. Física
3. Sexual
4. Negligência
5. Bullying

(Continua)
24   Kapczinski, Vieta, Magalhães & Berk (Orgs.)

TABELA 1.1
Estadiamento da doença bipolar (continuação)
Primeiros estágios
Estágio I II III IV
VULNERABILIDADE INTERVALO DE PRÓDROMO INÍCIO DA
EUTIMIA SÍNDROME
D. Marcadores D. BSCE (renda D. Depressão
periféricos familiar) (seguida por
1. Homocisteína 1. Abaixo da linha da mania)
2. Anticorpos pobreza Na idade
2. Marginal/quase Duração
inadequada
E. Neuropsicologia
1. Reconhecimen-
to de emoções fa-
ciais pobre
F. Êxito acadêmico
1. Somente notas
máximas no ensi-
no médio
G. Marcadores
sanguíneos
H. Marcadores
cerebrais
1. RM
2. RMf
3. PET
Estágios posteriores
V VI VII VIII
RECORRÊNCIA PROGRESSÃO RESISTÊNCIA AO ESTÁGIO
TRATAMENTO TARDIO
A. Manias A. Episódios (mania, A. Mania aguda A.
1. Quantidade depressão, misto) Ausência de resposta a: Funcionalmente
2. Ciclagem rápida 1. Mais rápidos 1. Lítio incapaz
(CR) 2. Aumento da 2. Anticonvulsivantes
3. Ciclagem ultrarrá- gravidade 3. Antipsicóticos atípicos
pida 3. Aumento da 4. Outros
4. Ciclagem ultradia- cronicidade 5. ECT
na 4. Contínuos
5. Psicose
6. Parâmetros iniciais
distímicos ou
hipertímicos
persistem
(Continua)
 Neuroprogressão e estadiamento no transtorno bipolar   25

TABELA 1.1
Estadiamento da doença bipolar (continuação)
Estágios posteriores
V VI VII VIII
RECORRÊNCIA PROGRESSÃO RESISTÊNCIA AO ESTÁGIO
TRATAMENTO TARDIO
B. Depressões B. Estressores B. Depressão B. Incapaz
1. Quantidade 1. Separação Ausência de resposta a:
2. Até 4 2. Divórcio 1 a 5 anteriores
3. Perda do emprego 6. Antidepressivos
4. Perda de moradia 7. EMTr
5. Perda de seguro 8. Adjuntos: folato, D3,
6. Jurídicos T3, Li, NAC
7. Prisão
C. Estado misto C. Comorbidades C. Profilaxia C. Sem-teto
1. Quantidade Novo início/ Ausência de resposta a:
2. 2 a 4 progressão 1a 8 anteriores D. Casa de
1. Uso de substância passagem
D. D-M-I a. Álcool D. Agentes duais
b. Maconha Ausência de resposta a: E. Hospitalização
E. M-D-I c. Estimulantes crônica ou
d. Opiatos E. Combinação complexa cárcere
e. Alucinógenos de medicamentos
f. Outros F. Incapacidade
2. Transtorno de an- médica
siedade a-h (ver
estágio III)
3. Disfunção cognitiva
4. Síndrome médica
G. Demência
H. Morte
prematura por:
1. Suicídio
2. Doença médica
3. Acidente
4. Outro
CACNA1C, subunidade alfa da di-hidropiridina do canal de cálcio; Idade de início ______ (preencher com a idade).
Duração ______ (preencher com a duração do episódio); E/EA = esquizofrenia/esquizoafetivo; PCR = proteína C-reativa;
TOD = transtorno de oposição desafiante; TDDH = transtorno disfórico de desregulação do humor; TB = transtorno
bipolar; UP = unipolar; BCSE = baixa condição socioeconômica; TB-I = transtorno bipolar tipo I; TB-II = transtorno
bipolar tipo II; TB SOE = transtorno bipolar sem outra especificação; TAG = transtorno de ansiedade generalizada.
26   Kapczinski, Vieta, Magalhães & Berk (Orgs.)

Caso se comece com apenas alguns estágios distintos, ou simplesmente

com a dicotomia inicial-tardio, conforme o campo amadurece mais distinções
serão criadas, o que levará à elaboração de múltiplos modelos de estadiamento.
Esse seria, especificamente, o caso, já que modelos de estadiamento teriam mui-
tos usos e implicações diferentes.
Conforme já implícito nas primeiras ideias de estadiamento e explícito
nas propostas mais recentes, a noção de estágios é mais convincente ao se con-
siderarem intervenções de tratamento diferentes como uma função do está-
gio da doença, com a premissa de que o tratamento antecipado seria mais efi-
caz do que o tratamento posterior e talvez menos complexo (Berk et al., 2010).
A caracterização da condição de risco antes da doença nos estágios I (vulne-
rabilidade) e II (intervalo de eutimia) desde o início permitirá a integração de
marcadores genéticos e de outros marcadores neurobiológicos no processo de
estadiamento, o que, por fim, facilitará o desenvolvimento de uma intervenção
precoce e até mesmo de uma profilaxia primária para indivíduos em risco ex-
tremamente elevado (Post et al., 2013).
Da mesma forma, incluir subcategorias, por exemplo, que envolvam pre-
sença ou ausência de ansiedade e de transtornos por uso de substâncias no mo-
mento atual ou ao longo da vida permitirá que se delineiem seus efeitos sobre o
curso da doença, sobre a resposta ao tratamento e, em última análise, a execu-
ção de experimentos clínicos mais específicos para avaliar as abordagens ideais
para essas comorbidades, as quais complicam o tratamento e anunciam um re-
sultado desfavorável. O desenvolvimento de algoritmos de tratamento e a apli-
cação de medicina personalizada provavelmente dependerão de uma combina-
ção entre atributos clínicos, estágios e, por fim, seus correlatos neurobiológicos.
O exame de correlatos neurobiológicos do estágio da doença e a tentativa
de validar estágios como uma função do grau de anormalidade neurobiológi-
ca também variam enormemente. Em alguns casos, apenas distinções grossei-
ras como fases iniciais em contraposição a fases tardias podem ser adequadas
(Kauer-Sant’Anna et al., 2009), mas medidas biológicas mais aprimoradas com
variáveis contínuas podem ser mais apropriadas para a alocação a múltiplos es-
tágios ou quantidade, tipo ou complexidade dos episódios. A presença dessas
várias categorias detalhadas de estágios já definidas desde o início irá facilitar a
coleta desses dados e a comparação de um grupo de pesquisa com outro, com a
visão de que os estágios podem ser ainda mais subcategorizados conforme a ne-
cessidade ou facilmente encurtados e abreviados caso os dados assim o exijam.
Como indicado, uma série de variáveis, incluindo disfunção cognitiva,
resposta ao tratamento e anormalidades neurobiológicas, já foi associada ao
número de episódios anteriores. Portanto, lidar apenas com um primeiro epi-
sódio em contraposição a um episódio recorrente, por exemplo, não permitiria
a análise de relações mais detalhadas que seriam possíveis com a representação
 Neuroprogressão e estadiamento no transtorno bipolar   27

total do número de episódios. Ademais, a capacidade de usar variáveis ­contínuas

em vez de dicotomias aumenta a probabilidade de encontrar relações estatisti-
camente significativas.
No estadiamento do câncer de colo, diferenças sutis no grau de invasão da
membrana basal ou a distância de propagação a outros órgãos revelaram impli-
cações prognósticas notáveis. Embora não estejam tão bem resolvidos, os está-
gios de câncer de colo também têm implicações fisiopatológicas em termos do
desenvolvimento progressivo de mutações somáticas que envolvem tanto a per-
da sucessiva de fatores supressores do tumor quanto a aquisição de mutações
de função em processos oncogênicos e de proliferação de células (Vogelstein et
al., 2013). Suporíamos que uma progressão semelhante de alterações sucessivas
na expressão genética ocorreria em uma base epigenética no transtorno bipolar
e, de forma análoga, envolveria tanto supressão de alterações neurobiológicas
adaptativas positivas quanto intensificação das alterações patológicas primárias
(Post, 2007). O aumento da proporção de alterações patológicas para altera-
ções adaptativas, hipoteticamente, conduziria fases de doença e fases de euti-
mia, aceleração da ciclagem, incapacidade de alcançar um intervalo de eutimia
e, por fim, ausência de resposta ao tratamento.
Os mecanismos fisiopatológicos potenciais no transtorno bipolar foram
examinados nos últimos 50 anos em diversos níveis, cada vez mais aprofunda-
dos e analisados em vários domínios. Os estudos evoluíram: das vias de trans-
dução de sinais de neurotransmissores a receptores, a segundos mensageiros,
quinases, fatores de transcrição, genes precoces imediatos e modificações epi-
genéticas; no tipo de tecido examinado a partir de amostras de sangue, líquido
cerebrospinal e medidas encefálicas endócrinas, de citocinas e de estresse oxi-
dativo; e de observação estática para imagens cerebrais funcionais de diversos
tipos. Portanto, a definição clínica e detalhada de estágios desde o início faci-
litaria a análise de diversas medidas distintas, as quais apenas cresceriam em
quantidade com o decorrer do tempo. Assim que forem replicáveis e consisten-
tes, os achados neurobiológicos poderão ser acrescidos às definições clínicas de
estágios (assim como nos estágios IIa, b e c do câncer de colo), bem como exa-
minados quanto a implicações de tratamento e relações prognósticas.
De forma semelhante, no estágio relativamente tardio VII (resistência ao
tratamento), a presença de subcategorias precisas do grau de resistência ao tra-
tamento com lítio, anticonvulsivantes estabilizadores do humor, antipsicóticos
atípicos, estimulação magnética transcraniana (EMT) e eletroconvulsoterapia,
ou sua combinação, permitirá uma análise dessas gradações na resistência ao
tratamento em relação ao resultado funcional, à cognição e à neurobiologia.
Descrever e definir estágios no transtorno bipolar também traria outros
benefícios e ajudaria na percepção pública de que a doença é potencialmente
progressiva e necessita de esforços planejados no tratamento e na prevenção.
28   Kapczinski, Vieta, Magalhães & Berk (Orgs.)

Uma definição mais detalhada dos correlatos neurobiológicos da progressão

em estágios da doença também seria de grande ajuda para sua desestigmatiza-
ção. Esforços para uma intervenção precoce na tentativa de prevenir ou retar-
dar o desenvolvimento da síndrome totalmente manifesta têm mais de uma dé-
cada de estudos no caso da esquizofrenia em comparação ao transtorno bipolar,
em parte devido à definição criteriosa do estágio de “em risco” ou prodrômico
(McGorry et al., 2006).
A identificação de que aproximadamente um quarto dos adultos nos
­Estados Unidos desenvolveu doença bipolar antes dos 13 anos de idade e cerca
de dois terços, antes dos 19 anos (Perlis et al., 2004; Post et al., 2013), e que esses
inícios precoces são um fator prognóstico desfavorável, coloca ênfase na impor-
tância de definições de estadiamento pertinentes a crianças. Esse estadiamen-
to pode ajudar a abreviar a longa demora até o primeiro tratamento, o que, em
si, é um fator independente de contribuição para um resultado desfavorável na
idade adulta (Post et al., 2010), além de encorajar um estudo mais profundo da
intervenção precoce com o objetivo de desenvolver estratégias preventivas efi-
cazes e bem-toleradas (Post et al., 2013).
Parece prudente e útil encarar o estadiamento do transtorno bipolar em
seu contexto histórico de forma que o próprio exercício de estadiamento possa
ser visto como um processo iterativo e de evolução progressiva. Construir uma
estrutura abrangente para o estadiamento do transtorno bipolar que permita
máxima flexibilidade para incorporar novos dados e conceitos pode ser a for-
ma ideal de seguir adiante.

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