Genes y adicción

Eric J. Nestler

La adición a drogas, como todos los trastornos psiquiátricos, se define únicamente en términos de comportamiento.
Por ejemplo, la adicción se puede considerar como una pérdida de control sobre el consumo de drogas, o como una
búsqueda compulsiva de la droga y su toma, a pesar de las horribles consecuencias. Los comportamientos anormales
son consecuencia de un comportamiento aberrante del cerebro, lo que significa que identificar las bases biológicas de
la adicción es un objetivo tangible. Las bases genéticas de la adicción abarcan dos amplias áreas de investigación.
Una de estas es la identificación de la variación genética en humanos que determina parcialmente la susceptibilidad
a la adicción. El otro es el uso de modelos animales para investigar el papel de genes específicos que median en el
desarrollo de la adicción. Mientras recientes avances en este último esfuerzo son alentadores, permanece un desafío
principal: entender cómo los muchos genes implicados en los modelos de roedores interactúan para proporcionar tan
complejo fenotipo como la adicción.

Introducción que codifica una variante menos activa de la aldehído

Contribuyen a la adicción factores sociales y psi-
cológicos, pero está claro que los factores genéticos tie-
nen también su peso. Los estudios epidemiológicos han
demostrado sobradamente que el alcoholismo, por
ejemplo, es familiar, con estimación de que los factores
genéticos suponen un 40-60% del riesgo1. Estudios
más recientes indican tasas similares de herencia para
otras adicciones a drogas incluyendo la adicción a opiá-
ceos y cocaína2 ,3. Actualmente se están llevando a
cabo numerosos estudios de conexión y asociación con
el objetivo de identificar variantes genéticas específicas
que confieren riesgos4, 5. Se ha implicado a varias
regiones cromosómicas relativamente largas en la vul-
nerabilidad a la adicción – aunque todavía deben ser
identificados polimorfismo genéticos específicos para
este acercamiento. Sin embargo, se ha establecido que
algunas poblaciones del este de Asia presentan varia-
ciones en los enzimas (por ejemplo el alcohol y la alde-
hído dehidrogenasas) que metabolizan el alcohol. Tales
variantes aumentan la sensibilidad al alcohol, incre-
mentando drásticamente los efectos adversos de la
ingesta aguda de alcohol6, 7. Consecuentemente, el
alcoholismo es sumamente raro en individuos, por
ejemplo, que son homocigotos para el alelo ALDH2*2,
dehidrogensa tipo 2. Está bien establecido que la
endogamia forzada de ratones y ratas muestran diferen-
cias evidentes en el comportamiento y las respuestas
bioquímicas a as drogas de abuso8, 11. Se han criado
selectivamente cepas de roedores para respuestas al
alcohol u otras drogas12, 13. Se han criado también para
frecuencias alteradas de ingesta de alcohol. Mientras
que las diferencias genéticas encontradas en estos
modelos animales pueden ser diferentes de las de los
humanos, su identificación debería arrojar luz sobre los
mecanismos subyacentes al proceso de adicción.
Consecuentemente, algunos grupos intentan identificar
las bases de estas diferencias de comportamiento entre
cepas de roedores y líneas mediante el uso de análisis
cuantitativo de rasgos de locus (QTL). En un estudio
previo, la predilección por beber agua conjuntamente
con morfina se mapeó a tres grandes regiones cromo-
sómicas11. Otros grupos han identificado regiones cro-
mosómicas que pueden contener QTLs relacionados
con respuestas particulares al alcohol, cocaína u opiá-
ceos. Pero como sucede en los humanos, aún no se han
identificado con certeza polimorfismos genéticos8.
La dificultad en encontrar genes que contribuyan al
Este artículo se ha publicado en la revista Nature Genetics, 2000

RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 34 - 2003 3

riesgo de adicción se equipara a la dificultad de encon-
trar genes para otros trastornos psiquiátricos y, de
hecho, para la mayoría de enfermedades comunes. Hay
muchas razones para esta dificultad14, 15, incluyendo el
hecho de que la adicción es un rasgo complejo. De este
modo cualquier gen puede producir un efecto relativa-
mente pequeño y podría por tanto ser difícil de detectar
experimentalmente. Es también posible que variantes
en diferentes genes puedan contribuir a la adicción en
linajes diferentes. Y, tal como han demostrado los estu-
dios epidemiológicos, los factores no genéticos (por
ejemplo, pobreza, crimen y delincuencia) también afec-
tan al riesgo, aunque continúan vagamente definidos.
Los estudios con animales muestran también que los
factores ambientales tales como el estrés pueden inter-
actuar con un genotipo del animal para determinar su
respuesta esencial a una droga de abuso16. Como resul-
tado, delimitar los mecanismos por los cuales interac-
túan variaciones genéticas específicas y factores
ambientales (véase Fig. 1) es un punto importante de
investigación.
Otro obstáculo para identificar genes que determi-
nan la vulnerabilidad a la adicción es la dificultad para
cuantificar los criterios de evaluación del comporta-
miento los cuales tienen un mayor grado de varianza y
quizás son más susceptibles a la influencia ambiental
que muchos fenotipos no de conducta. Un punto básico
en la investigación del comportamiento es establecer
los criterios de evaluación de comportamiento con el
mismo grado de sofisticación y fiabilidad inter-ensayos
como sucede para los rasgos no de conducta. (Véase la
Correspondencia17 en la página 263 para la discusión
sobre este tema).
Un gen puede contribuir a la vulnerabilidad a la
adicción de diversas maneras. Una proteína mutante (o
niveles alterados de una proteína normal) podría cam-
biar la estructura o el funcionamiento de circuitos cere-
brales específicos durante el desarrollo embrionario o a
la etapa adulta. Estos circuitos cerebrales alterados
podrían cambiar la respuesta de los individuos a la
exposición inicial a las drogas o las adaptaciones que
ocurren en el cerebro tras la exposición repetida a las
drogas (véase Fig. 1). De manera similar, los estímulos
ambientales podrían afectar a la vulnerabilidad a la
adicción influenciando a estos mismos circuitos neura-
les. Quizás la combinación de acercamientos genéticos
4 RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 34 - 2003
droga
estructura sináptica
y función
genes ambiente
cambios estables
en la estructura
sináptica y función
adicción
con uno de estos fenotipos específicos (y más estrecha-
mente definidos) facilitaría la identificación de los
genes de vulnerabilidad a la adicción tanto en humanos
como en modelos animales.
En contraste con el lento progreso en la identifica-
ción de genes que afecten al riesgo de adicción en
humanos se ha avanzado mucho en la demostración del
papel de productos específicos de un gen tal como se ha
valorado en modelos animales. La estrategia general es
modificar la cantidad de un producto concreto de un
gen o el propio producto y caracterizar las consecuen-
cias de tales modificaciones en tests de comportamien-
to. Los ratones con mutaciones constitutivas continúan
aportando información acerca del mecanismo de las
drogas y está aumentando el uso de ratones con muta-
ciones inducibles y específicas de tejido (Tabla 1) para
vencer las limitaciones de los mutantes constitutivos18.
Otros acercamientos genéticos incluyen la transferen-
cia genética mediada por virus, las infusiones intrace-
rebrales de oligonucleótidos antisentido y mutaciones
en modelos de organismos no mamíferos.
Tests de comportamiento
Los animales con niveles alterados de un producto
de un gen en el cerebro están sujetos a una variedad de
test de comportamiento para valorar sus respuestas a
las drogas de abuso. (Tabla 2). Estos incluyen medidas
de actividad motora (la mayoría de las drogas de
abuso aumentan la actividad cuando se toman aguda-
mente), y el aumento progresivo de la actividad motora
 Tabla 1. Herramientas genéticas para el estudio de la adicción
Herramienta genética
Mutaciones constitutivas
en el ratón (knockouts y
sobreexpresantes)
Mutaciones específicas de tipo
celular en ratones (knockouts y
sobreexpresantes)
Transferencia genética mediada
por virus
Oligonucleótidos antisentido
Mutaciones en modelos de
organismos no mamíferos
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 34 - 2003
Ventajas
pérdida completa de producto del
gen (en caso de knockout)
métodos bien establecidos
puede controlarse el momento en
que se expresa la mutación
se puede controlar el tipo celular
en que se expresa la mutación
resolución de la mutación espacial
y temporal altamente
circunscrita
puede desarrollarse rápidamente
comparada con ratones mutantes
posible knockout funcional por
sobreexpresión de los mutantes
dominantes negativos
resolución de la mutación espacial
y temporal altamente circunscrita
puede desarrollarse rápidamente
comparada con ratones mutantes
Ensayos rápidos, de alto
rendimiento
potencial para descubrir nuevos
genes y vías bioquímicas
involucradas en adaptaciones a
la exposición repetida de drogas
Desventajas
para muchos knockouts,
pérdida de múltiples
productos de genes
las adaptaciones de desarrollo
complican la interpretación de
los estudio en adultos
la ubicuidad de la mutación
complica la interpretación para
regiones concretas del cerebro
las diferencias en el historial
genético entre mutantes y tipos
salvajes complican la
interpretación del papel de un
gen particular
métodos aún no perfeccionados
periodos más largos para generar
ratones
se precisan múltiples genes,
complicadas estrategias de
crianza toxicidad, inflamación y
otros posibles cambios debido a
la infección viral o a las
inyecciones intracerebrales
no todas las neuronas del área
inyectada están infectadas
(efecto incompleto)
expresión transitoria de la
mutación toxicidad debido a
oligonucleótidos o a
inyecciones intracerebrales
posibles efectos específicos de
secuencia de oligonucleótidos
no mediados por vía del RNAm
diana
incompleto knockout o producto
genético
no puede emplearse para
incrementar la expresión de
proteínas de interés
pertinencia a la adicción requiere
análisis en sistemas mamarios
5
 Tabla 2. Algunos tests de comportamiento usados frecuentemente para estudiar la adicción
Test de comportamiento
Activación locomotora activa
Sensitividad locomotora
Sensitividad locomotora condicionada
Preferencia del lugar condicionado
Auto administración oral
Auto administración (controlada)
Adquisición
Mantenimiento estable
Proporción progresiva
Extinción
Recaída
(reincorporación)
Auto-estimulación intracraneal
Refuerzo condicionado
6 RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 34 - 2003
Descripción
el incremento agudo de la actividad locomotora tras la adminis-
tración de una droga de abuso
progresivo aumento de la actividad locomotora tras administra-
ción repetida de drogas de abuso
aumento en la actividad motora visto en el ambiente (por ejem-
plo en la sala de pruebas) donde los animales recibieron admi-
nistración repetida de drogas de abuso
desarrollo de la preferencia por un entorno (por ejemplo un lado
de la sala de pruebas) asociado con la administración repetida
de drogas de abuso
desarrollo de la bebida voluntaria de una droga de abuso en una
solución sabrosa (por ejemplo, una solución azucarada
desarrollo de administración volitiva (voluntaria) (intravenosa o
intracerebral) de una droga de abuso al realizar alguna tarea (por
ejemplo presión de una palanca)
cantidad de droga de abuso auto-administrada sobre un rango de
dosis, proporcionando una medida del valor agudo de refuerzo
de la droga
determinación de lo duro que trabajará un animal (por ejemplo
cuantas presiones de palanca por unidad de tiempo) cuando la
droga ya no está disponible
decremento progresivo de droga asociada a la tarea (por ejemplo
presión de una palanca) cuando la droga ya no está disponible
retorno de la droga asociada a la tarea (por ejemplo presión de
una palanca) incluso cuando la droga de abuso de no está dispo-
nible); esto puede por desafío agudo con la propia droga, una
pista asociada a la droga (por ejemplo luz o sonido) o por estrés
estimulación eléctrica volitiva (voluntaria) de regiones concretas
del cerebro al realizar una tarea (por ejemplo presión de una
palanca) y potenciación de este comportamiento por una droga
de abuso
desarrollo de un esfuerzo volitivo (voluntario) para recibir un estí-
mulo de otra forma neutro (por ejemplo luz) asociado con la
recompensa (por ejemplo unaa recompensa natural como el agua)
y potenciación de este comportamiento por un droga de abuso
(sensibilización locomotora) que ocurre con la exposi-
ción repetida a las drogas19, 21. El racional que hay
detrás de estos tests se apoya en los hallazgos de que las
respuestas locomotoras están mediadas por el sistema
dopaminérgico mesolímbico, el cual también está impli-
cado en la recompensa y la adicción22-26, pero debe des-
tacarse que la relación entre las respuestas motoras, la
recompensa a la droga y la adicción es tema de debate.
Una medida más directa de la recompensa a la droga
está condicionada por la preferencia al lugar, donde un
animal aprende a preferir un entorno que se asocia con
la exposición a drogas22. Ello, está mediado también
parcialmente por el sistema dopaminérgico mesolímbi-
co y se cree que modela algunos de los poderosos efec-
tos condicionantes de las drogas de abuso que se ven en
humanos. Al igual que en la medida de la actividad
locomotora, los ensayos de lugar condicionado son
adaptables a diseños relativamente de alto rendimiento
lo que explica su popularidad. Pero ningún test mide
directamente las anormalidades del comportamiento
(búsqueda y consumo compulsivo de drogas) que son
los aspectos centrales de la adicción humana.
Para acercarse más a tales anormalidades deben apli-
carse los tests operativos, incluyendo la auto-adminis-
tración, la auto-estimulación intracraneal y los paradig-
mas de refuerzo condicionado23-26 (Tabla 2). Estos
tests, sin embargo, son bastante complicados. Por des-
contado, a causa de su complejidad, especialmente en
ratones, se han empleado en un pequeño número de
animales alterados genéticamente27, 28. Un reto impor-
tante es idear esquemas que hagan que estos tests de
comportamiento estén más ampliamente disponibles.
Una posibilidad es el uso de procedimientos de auto-
administración que son mucho más fáciles de imple-
mentar que los métodos intravenosos11, 28.
Se han estudiado otros aspectos de la exposición a dro-
gas en modelos genéticos. Por ejemplo, lo síntomas de
retirada se han empleado en muchas ocasiones como
medida de la dependencia a opiáceos29. Los efectos que
producen aversión (emocionalmente negativos) pueden
medirse por medio de ensayos de evitación de lugar con-
dicionado en los cuales los animales aprenden a evitar un
entorno asociado a la retirada. Además, los investigadores
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 34 - 2003
han medido la frecuencia y el grado de tolerancia (o
insensitividad) al efecto analgésico de los opiáceos30, 31.
Esto es importante porque las bases moleculares de tole-
rancia, que limitan el uso de opiáceos en el tratamiento
del dolor crónico, se comprende muy pobremente.
Confirmando las dianas iniciales de las drogas
Un uso directo de las herramientas genéticas en la
disección de la adicción está en la confirmación de las
dianas de las drogas. Las aproximaciones farmacológi-
cas se pueden usar para identificar las dianas de las
drogas pero fallan en identificar cual de los diversos
subtipos es más relevante. En contraste, hay estudios
que implican a ratones “knockout” lo que ha llevado a
la identificación del receptor opioide µ, el transportador
de dopamina, el receptor canabinoide CB1 y el receptor
acetilcolina nicotínico ß2 como dianas que median en el
circuito de recompensa y en otros efectos de los opioides,
los estimulantes, los canabinoides y la nicotina respecti-
vamente32, 34. Tal éxito inspira la esperanza de que los
knockouts conduzcan también a las dianas (de drogas de
abuso) donde ninguna se conoce actualmente – por ejem-
plo, inhalantes. En algunos casos el knockout (abolición)
de la diana primaria de la droga ha revelado la existencia
de dianas secundarias que compensan parcialmente la
pérdida de la diana primaria35.
Los neurotransmisores
Además de las dianas secundarias hay numerosos
transmisores, sus receptores y las vías de señales post-
receptores que modifican las respuestas a la exposición
aguda y crónica de drogas. Las herramientas genéticas
no solo han confirmado los estudios farmacológicos
que implican las vías de los neurotransmisores si no
que han proporcionado fundamentalmente nuevas pers-
pectivas de sus mecanismos.
Por ejemplo, algunos aspectos del comportamiento
de los ratones que carecen de los receptores 5HT1B de
la serotonina indican una respuesta aumentada a la
cocaína y al alcohol; de forma notoria ellos mismo se
administran drogas a niveles más altos que los contro-
7
les de tipo salvaje27, 28. Los ratones también expresan
niveles más altos de ∆FosB (un factor de transcripción
del tipo Fos implicado en la adicción) bajo condiciones
basales. Estas observaciones apuntan hacia la implica-
ción en la adicción de los mecanismos serotoninérgi-
cos. Hay muchos otros ejemplos. Los ratones deficien-
tes en el receptor dopaminérgico D2 o en el receptor
canabinoide CB1 tiene una respuesta de recompensa
disminuida a la morfina, implicando los sistemas dopa-
minérgicos y los sistemas endógenos tipo canabinoides
en la acción de los opiáceos34, 36. Los ratones que care-
cen de la subunidad ß2 de de los receptores colinérgicos
nicotínicos muestran una respuesta de recompensa
reducida a la cocaína37.
Algunos neuropéptidos están implicados en la res-
puesta a las drogas. Los ratones con niveles bajos de neu-
ropéptido y beben más alcohol – y aquellos con niveles
altos tiene más probabilidad de ser abstemios38, 39. Los
ratones que son deficientes en ciertos factores neuro-
tróficos tiene respuestas de comportamiento anormales
a los opiáceos y a la cocaína – los knockout BDFN
mostraron respuestas reducidas, mientras los knockout
GDFN son más respondedores40, 41. Estos hallazgos
apoyan la visión de que los mecanismos tróficos (por
ejemplo las alteraciones en la estructura neural) pueden
mediar algunos de los efectos de la administración de
drogas sobre la función del cerebro.
Aunque pueden no desarrollar los aspectos más
complejos de la adicción vistos en los mamíferos, los
modelos de organismos no mamíferos pueden emplear-
se para identificar las vías bioquímicas por medio de las
que actúan las drogas42,44. Un estudio reciente determi-
nó que el mutante inactivo de Drosophila melanogaster
que es deficitaria en tiroxina decar-boxilasa y por tanto
no puede sintetizar tiramina, permanece sedada a pesar
de dosis repetidas de cocaína43. Esta anormalidad se
reviertemediante la administración de tiramina y eleva
la posibilidad que las vías bioquímicas relacionadas en
los mamíferos pueden modular la adaptación a largo
plazo a la exposición crónica a drogas. Además, las res-
puestas locomotoras de las moscas a la cocaína
(actuando por medio de las vías de la dopamina) son
marcadamente similares a las de los mamíferos indi-
8 RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 34 - 2003
cando que las vías dopaminérgicas eran obligatorias en
los circuitos neuronales que controlaban los movimien-
tos hace más de un billón de años.
Mecanismos de transcripción
La estabilidad de las anormalidades del tratamiento
que caracterizan la adicción indica que los cambios
inducidos por las drogas en la expresión de los genes
pueden estar implicadas45. Dado que los agonistas y
antagonistas farmacológicos clásicos para la mayoría
de las proteínas no están disponibles, las herramientas
genéticas son las más atractivas.
Una demostración de este acercamiento está en la
explicación del factor de transcripción ∆FosB y tipo Fos.
El ∆FosB se acumula en el núcleo accumbens (una diana
del sistema mesolímbico dopaminérgico) tras una exposi-
ción crónica, pero no aguda, a alguna de las diversas dro-
gas de abuso46, 47, incluyendo opiáceos, cocaína, anfeta-
minas, alcohol, nicotina y feniclidina (también conocida
como PCP o “polvo de ángel”). Esto se contrapone a
otras proteínas tipo Fos, que son mucho menos estables
que la ∆FosB e inducidas solo transitoriamente tras admi-
nistración aguda de drogas. Consecuentemente, la ∆FosB
persiste en el núcleo accumbens mucho tiempo después
del cese de la toma de drogas. Los ratones adultos en los
que la ∆FosB puede inducirse selectivamente dentro del
mismo subgrupo de neuronas en el núcleo accumbens al
igual que en aquellos en los que es inducida por la admi-
nistración de drogas muestran una marcada predilección
por la cocaína46, 48. Parecería que la ∆FosB es un “cam-
bio” molecular relativamente sostenido que contribuye a
un estado de adicción.
La expresión de otro factor de transcripción, CREB,
también es importante. Los ratones knockout CREB
tienen menos probabilidad de desarrollar dependencia a
opiáceos – observando los efectos de inyectar oligonu-
cleótidos antisentido al CREB hacia diferentes partes
del cerebro señala hacia el locus ceruleus (una región
del cerebro importante para tal dependencia) como un
lugar relevante de acción49. La sobreexpresión del
CREB en el núcleo accumbens responde de las pro-
piedades de recompensa de la cocaína y los opiáceos.
La sobreexpresión de un mutante negativo-dominante
de CREB tiene el efecto opuesto50, 51. Estos hallazgos
sugieren que el CREB promueve ciertos aspectos de la
adicción (por ejemplo, la dependencia física) mientras se
opone a los otros opuestos (por ejemplo, la recompensa)
y destaca que la misma adaptación bioquímica puede
tener muy diferentes efectos de comportamiento depen-
diendo del tipo de neurona implicada.
Un reto de la investigación actual es identificar los
genes diana por medio de los cuales actúan ∆FosB,
CREB y otos factores de transcripción. Se emplean dos
estrategias: una considera los genes candidatos: por
ejemplo genes que contienen elementos putativos de
respuesta para el factor de transcripción en cuestión o
de aquellos productos que están implicados en meca-
nismos relevantes en una región relevante del cerebro.
Este acercamiento ha llevado a la identificación de la
subunidad GluR2 del receptor del AMPA glutamato
como mediador de la acción del ∆FosB46. De forma
similar, se identificó al péptido opioide dinorfina como
diana para el CREB y ha demostrado mediar parcial-
mente la represión inducida por CREB de la recom-
pensa de la droga.
Nuevos substratos moleculares
Las aproximaciones a los genes candidatos están
limitadas por nuestro rudimentario conocimiento de los
productos de genes y los complejos mecanismos sub-
yacentes a la adicción. Como resultado, se precisan
estrategias de final más abierto tales como las basadas
en análisis de la expresión diferencial de los genes en
ciertas regiones del cerebro bajo control y en condicio-
nes de tratamiento con drogas. Exposiciones diferentes,
por ejemplo, permitieron la identificación NAC-1, un
factor de transcripción de tipo proteína, la cual es indu-
cida en el núcleo accumbens por cocaína crónica y se
conoce actualmente que modula los efectos locomoto-
res inducidos por cocaína52. El neuropéptidp CART se
identificó primero como por exposición diferencial de
RNAm en el núcleo accumbens, antes y tras la exposi-
ción a drogas. Mientras ello puede jugar un papel en la
adicción, su reclamo actual para promoción es como
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 34 - 2003
potente factor anorexígeno (anti-apetito) que actúa en
el hipotálamo53.
Varios tipos de microensayos han llevado a la identi-
ficación de un gran número de genes relacionados con
las drogas; es típico en un ensayo que entre un 1 y un
5% de los genes muestren cambios consistentes en la
respuesta a la regulación de la droga54. Pero sin mejo-
res medios para evaluar esta vasta cantidad de informa-
ción (más allá de explorar la función de genes solos
usando acercamientos tradicionales) es imposible iden-
tificar aquellos genes que verdaderamente contribuyen
a la adicción. Las estrategia que se están evaluando en
al actualidad incluyen el análisis de detallados cursos
del tiempo de acción de las drogas y los cambios de
expresión únicos a estados de comportamiento cuida-
dosamente caracterizados.
Y al final…
Los modelos animales han probado ser esenciales para
nuestra comprensión de los mecanismos neurobiológicos
implicados en los procesos de adicción. Una desventaja
(y que no se limita al campo de la adicción) es que en oca-
siones una mutación genética se encuentra como resulta-
do en un fenotipo sin ningún esquema plausible de cómo
la mutación realmente causa aquel fenotipo.
Afortunadamente, la creciente sofisticación de las herra-
mientas genéticas conjuntamente con el progresivo valor
predictivo de los modelos animales de adicción, aumenta
la viabilidad de hallar las piezas que faltan – para enten-
der los mecanismos celulares y el circuito neural que
finalmente conectan los eventos moleculares con com-
portamientos complejos.
Nota: La bibliografía de este artículo está a la disposición del lector en la direc-
ción de correo electrónico: lydiazuloaga@telefonica.net
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