Anda di halaman 1dari 10

PERUBAHAN PENGOBATAN UNTUK TB MDR/XDR – DAPATKAH REVOLUSI UJI

KLINIS TERSEBUT MENJADI INFORMASI UNTUK DUNIA BARU?

Tuberculosis (TB) merupakan salah satu penyakit menular penyebab kematian terbesar di
dunia. Berdasarkan laporan terbaru World Health Organization (WHO), pada tahun 2017 TB
bertanggung jawab atas 1,3 juta kematian diantara kasus HIV negatif dan sekitar 300.000 kematian
diantara kasus HIV positif. Terdapat 558.000 kasus TB baru yang resisten terhadap Rifampicin
(RR-TB), 82% diantaranya juga resisten terhadap Isoniazid (MDR-TB) dan sebagai tambahan
8,5% resisten terhadap florokuinolon dan injeksi lini kedua – resisten yang ekstensif (XDR-TB).
Hal ini menunjukkan bahwa peluang seseorang untuk sembuh dan menjadi penyakit jangka
panjang berkurang dengan meningkatnya resistensi pengobatan, dimana lebih dari 85% untuk TB
yang rentan pengobatan, terdapat sekitar setengahnya dengan XDR-TB.
Penyebaran MDR-TB yang tanpa henti dengan tingkat kematian yang tinggi dipengaruhi
oleh kemampuan yang terbatas untuk menguji resistensi dalam hal pengaturan sumber daya, akses
pengobatan, kurangnya pengobatan alternative yang bermanfaat, efek samping obat yang
signifikan serta kurangnya kepatuhan minum obat. Sebagian dari hal ini mencerminkan tidak
memadainya terapi obat lini pertama untuk TB. Agar efektif, pengobatan perlu dilakukan untuk
waktu yang jauh lebih lama; dan oleh karena itu, pedoman WHO dalam hal pengelolaan
terprogram TB yang resisten terhadap obat, diperbarui tahun 2011 dan merekomendasikan bahwa
pengobatan MDR-TB harus dilakukan selama 20 bulan, termasuk obat yang diinjeksikan minimal
selama 8 bulan dan penggunaan florokuinolon. Hingga saat itu, deteksi galur resisten
Mycobacterium tuberculosis (M. tb) melibatkan pengujian kepekaan berbasis kultur canggih yang
sering membutuhkan waktu berminggu-minggu untuk mendapatkan hasil. Selain itu, tes ini
umumnya tidak tersedia di negara-negara dengan insiden TB yang tinggi dengan kebutuhan
terbesar.
Deteksi resisten diubah dengan memperkenalkan tes molekuler cepat seperti uji lineprobe
dan GeneXpert MTB-RIF Assay, yang mana secara simultan dapat mendeteksi resistensi DNA
M. tb dan resisten Rifampicin. sistem GeneXpert, untuk pertama kalinya, memberikan pilihan
pengobatan untuk dipilih secara lebih baik, dengan mendeteksi resistensi Rifampicin secara nyata.
Didukung oleh WHO, hal ini telah berhasil menyediakan pendeteksian MDR-TB yang sederhana
dan efektif, dikarenakan resistensi Rifampicin biasanya merupakan resistensi sekunder terhadap
Isoniazid (INH). Meskipun demikian, pengujian sensitivitas obat untuk mutase Rifampicin non-
standar dan obat-obatan lain tetap merupakan proses panjang yang membutuhkan metode berbasis
kultur atau semakin banyak penerapan sekuensi genom secara keseluruhan.
Diagnosis MDR-TB diperkirakan sekitar dua pertiga dari kasus yang ditangani memiliki
hasil yang positif. Hal ini bahkan lebih buruk untuk 40% kasus XDR-TB dan mencerminkan
kurangnya pilihan yang tersedia bagi petugas kesehatan untuk mengobati MDR-TB maupun XDR-
TB, toleransi yang buruk dan potensi sub-optimal dari rejimen yang tersedia oleh pasien.
Berbeda dengan DS-TB, dimana pengobatan diinformasikan melalui uji coba yang
dilakukan dengan hati-hati untuk menentukan kemanjuran pengobatan kombinasi, hingga 2016
terapi untuk MDR-TB dan XDR-TB sebagian besar bersifat empiris dan berdasarkan pendapat
ahli. Pedoman WHO untuk pengobatan TB yang resisten terhadap obat, dirilis pada tahun 2016
dan mencerminkan perubahan besar pertama dalam merekomendasikan pengobatan untuk MDR-
TB, yang mana diinformasikan lewat beberapa penelitian observasional di beberapa negara. Studi
kohort di Bangladesh merekrut 206 pasien dengan MDR-TB dan setelah menguji 6 kombinasi obat
yang berbeda, menemukan pengobatan 9 bulan dengan Gatifloxicin (Gfx), Clofacimine (Cfz),
Etambutol (Emb) dan Pirazinamide (Pza), ditambah dengan Propitionamide (Pto), Kanamicin
injeksi (Km) dan INH dosis tinggi menghasilkan penyembuhan bebas kambuh pada 87,9%
individu (CI 82,7-91,6). Beberapa studi meta-analisis termasuk satu dari 9153 pasien dari 32 studi
pengamatan mengidentifikasi perawatan yang terkait dengan peningkatan respon, seperti
penggunaan 4 atau lebih obat yang efektif selama masa perawatan intensif, walaupun hal ini
menyimpulkan suatu kebutuhan mendesak untuk uji coba secara acak. Hasil positif yang terlihat
dalam penelitian kohort menyebabkan perubahan dalam pedoman WHO yang merekomendasikan
bahwa waktu pengobatan RR-TB dan MDR-TB dapat dikurangi dari 20 bulan menjadi 9-12 bulan
asalkan pasien tidak melakukan pengobatan sebelumnya dengan obat TB lini kedua dan dimana
florokuinolon dan obat injeksi lini kedua dikeluarkan atau tidak diharapkan.

Percobaan STREAM
Perubahan pedoman WHO pada tahun 2016 diinformasikan oleh studi kohort non-acak,
dan sekali lagi menunjukkan kurangnya data uji klinis terkontrol. Meskipun pada tahun 2012, uji
coba STREAM telah memulai perekrutan sebagai fase III pertama kalinya, uji coba klinis
terkontrol acak menguji rejimen TB-MDR yang lebih pendek, bahkan data awal hanya tersedia
pada tahun 2017. Ini akan menjadi label terbuka pertama, pengaturan studi multi-pusat untuk
menguji keamanan dan efektivitas 'rejimen yang lebih pendek' (40-48 minggu) (berdasarkan
temuan studi kohort Bangladesh) dan membandingkannya dengan standar 18-24 bulan
sebelumnya. Rejimen obat sama dengan penelitian di Bangladesh kecuali bahwa Gfx digantikan
dengan Moxifloxacin (Mfx) dan penelitian termasuk orang yang hidup dengan HIV.
Hasil awal STREAM tahap 1 dirilis pada akhir 2017 di Union World Conference ke-48
tentang Kesehatan Paru dan diikuti oleh perubahan kunci WHO untuk pengobatan TB yang
resistan terhadap multi-obat dan rifampisin pada Agustus 2018. Walaupun tidak sepenuhnya
mendukung non-inferioritas, bila dibandingkan dengan pengobatan standar untuk TB-MDR, hasil
uji coba STREAM tahap 1 melaporkan bahwa di bawah kondisi uji coba rejimen sembilan bulan
bisa efektif pada 78,1% dari mereka dengan TB-MDR dibandingkan dengan 80,6% dari mereka
yang menggunakan pengobatan standar 20 bulan. Perlu dicatat bahwa, dalam kondisi uji klinis,
kelompok pengobatan 20 bulan mengungguli keberhasilan yang diharapkan 54% yang umumnya
dicatat dalam kondisi non-percobaan. Ada beberapa potensi manfaat lebih lanjut untuk
dipertimbangkan untuk rejimen yang lebih pendek seperti peningkatan kepatuhan, efek samping
yang lebih sedikit karena menggunakan obat untuk periode yang lebih pendek, dan potensi
pengurangan biaya (ditunjukkan dalam analisis awal untuk situs Ethiopia untuk pasien dan system
kesehatan). Tidak ada perbedaan yang ditemukan dalam jumlah pasien dengan efek samping dalam
penelitian versus kontrol. Berdasarkan temuan dari analisis pendahuluan, rekomendasi WHO
untuk menggunakan terapi yang lebih singkat dalam keadaan tertentu tetap di tempat hingga saat
ini.
Dua penelitian lebih lanjut mengevaluasi rejimen Bangladesh selama 12 bulan (dengan
fase intensif minimum 4 bulan). Keduanya menemukan hasil yang menguntungkan.

Percobaan STREAM tahap 2


Rejimen 9 bulan yang dideskripsikan yang dikembangkan untuk uji coba STREAM
tahap 1 tidak mengandung obat baru tetapi seluruhnya terdiri dari obat yang diuji secara historis.
Yang menggembirakan mengungkapkan bahwa bahkan tanpa agen anti-bakteri baru, hasil yang
lebih baik dimungkinkan bagi banyak pasien dengan TB-MDR.
STREAM stadium 2 memperluas hasil STREAM stadium 1, dengan memperkenalkan
kelompok uji coba untuk MDR-TB yang menggantikan obat yang dapat disuntikkan dengan
bedaquiline (Bdq). Bdq, pertama kali ditemukan pada tahun 2004, dilacak dengan cepat oleh FDA
dan disetujui untuk digunakan, dalam kombinasi dengan obat lain, untuk pengobatan MDR dan
XDR-TB pada tahun 2012. Obat tersebut saat ini sedang diuji dalam STREAM stadium 2 dan uji
klinis lainnya, tetapi ada beberapa efek samping yang berpotensi serius. Ini termasuk perpanjangan
QT pada elektrokardiogram pasien (EKG); dan peningkatan risiko kematian yang dilaporkan
dalam kelompok Bdq dari uji klinis fase 2b. Ini mengarah ke awal hati-hati oleh WHO dalam
merekomendasikan penggunaannya. Hal ini terjadi meskipun para peneliti dalam penelitian ini
tidak mengaitkan peningkatan jumlah kematian dengan penggunaan Bdq. Untuk mendukung hal
ini, sebuah studi kohort retrospektif besar dari individu dengan MDR / XDR-TB di Afrika Selatan,
menemukan bahwa penambahan Bdq ke rejimen pengobatan dikaitkan dengan penurunan
mortalitas pasien. Memiliki rejimen yang hanya menggunakan pil akan menjadi keuntungan
tambahan yang cukup besar bagi pasien, ketika diambil bersamaan dengan berkurangnya waktu
perawatan. Selain itu, penelitian ini memiliki kelompok pengobatan 6 bulan. Tidak dapat melebih-
lebihkan kemajuan yang signifikan jika beberapa pasien dengan TB-MDR dapat diobati untuk
durasi yang sama seperti yang direkomendasikan saat ini untuk TB-DS sepenuhnya. Studi ini
dimulai pada Maret 2018 dan hasilnya kemungkinan besar akan tersedia pada tahun 2021.

Percobaan fase ke-3 dengan obat baru


Delamanid (Dlm) dibuat tersedia oleh Otsuka dan digunakan dalam percobaan Otsuka
213 untuk menentukan kemanjuran Dlm dalam mengobati MDR-TB dalam kombinasi dengan obat
lain selama 6 bulan. Itu adalah penelitian multisenter di mana 341 pasien menerima Dlm selain
pengobatan standar yang dioptimalkan, sementara 170 menerima plasebo bukan Dlm. Meskipun
penggunaan Dlm menyebabkan konversi kultur yang lebih cepat, hasil yang menguntungkan pada
24 bulan adalah serupa antara plasebo dan Dlm. Hasil ini pertama kali dipresentasikan pada
Konferensi Dunia ke-48 pada tahun 2017 dan baru-baru ini dilaporkan sepenuhnya.
Pretomanid (Pa), obat dengan mekanisme baru, telah menunjukkan kemanjuran yang
baik terhadap isolat TB yang diuji secara in vitro yang kebal terhadap obat lain; sementara
penelitian pada hewan menyarankannya aktif terhadap M. tuberculosis yang bereplikasi dan tidak-
bereplikasi. Khususnya Pa tampak memiliki efek samping lebih sedikit dibandingkan Bdq
menjadikannya kandidat yang sangat baik untuk menguji rejimen MDR dan XDR-TB baru.
Linezolid (Lzd), aktif terhadap organisme bakteri gram positif dan berlisensi untuk
mengobati MRSA, telah digunakan di luar label untuk MDR/XDR-TB dengan beberapa
keberhasilan. Ini adalah obat baru yang dapat ditambahkan ke opsi perawatan terbatas untuk
pasien. Studi pada tahun 2012 menunjukkan bahwa Lzd efektif pada pasien tanpa pilihan
pengobatan lain: 79% dikultur setelah 4 bulan menggunakan obat. Ini juga didukung oleh
pencitraan PET/CT pada kera dan manusia yang menggunakan monoterapi Lzd untuk XDR-TB.
Namun, ada beberapa masalah toleransi pasien dan efek samping, seperti neuropati optik. Meta-
analisis terbaru menunjukkan bahwa Lzd berhubungan positif dengan keberhasilan pengobatan
MDR-TB.
Beberapa uji klinis sedang menguji kemanjuran dan keamanan kombinasi obat baru dan
re-bertujuan dan hasilnya akan diketahui dalam 2-3 tahun. Aliansi TB dalam kemitraan dengan
PanACEA sedang mengevaluasi rejimen Bdq, Pa, Mfx, dan Pza (SimpliciTB) dan berusaha
menunjukkan kemanjuran pengobatan selama 6 bulan menggunakan semua kursus pengobatan
oral untuk MDR-TB. Hasilnya tidak akan tersedia hingga 2022.
Uji coba NexT-5001, dijalankan oleh University of Cape Town, adalah menguji 6-9
bulan Bdq, Lzd, Levofloxicin (Lfx), Pza dan INH dosis tinggi atau etionamida (Eto) atau terizidone
(Trd) setiap hari (rejimen semua oral) dibandingkan rejimen berbasis empiris konvensional yang
terdiri dari fase intensif kanamycin 6-8 bulan (Km), Mfx, Pza, Eto, Ter setiap hari dan fase
kelanjutan 18 bulan Mfx, Pza, Ter untuk kedua kasus MDR dan XDR-TB. Hasil penelitian ini
harus tersedia pada awal 2019.
Penelitian endTB (kemitraan antara Mitra dalam Kesehatan, Médecins Sans Frontières,
Penelitian & Pengembangan Interaktif dan mitra keuangan UNITAID) sedang menguji apakah
menggunakan obat baru Dlm dan Bdq dapat bermanfaat bagi pasien dengan memberikan kursus
perawatan yang lebih pendek, lebih tidak beracun dan bebas injeksi. untuk MDR-TB. Hasil
penelitian diproyeksikan akan tersedia pada tahun 2022. Rejimen terdiri dari 5 kombinasi obat
termasuk Bdq, Lzd, Mfx, Pza, Cfz, Dlm, Lfx semuanya selama 9 bulan.
Khususnya laporan WHO yang dirilis pada 2018 memberikan pengelompokan revisi
obat TB yang direkomendasikan untuk digunakan dalam rejimen TB-MDR yang lebih panjang
dengan agen yang dipilih dikelompokkan ke dalam 3 kategori dan dipilih dalam urutan menurun
dari A ke C. Obat-obatan yang akan diprioritaskan berada di Grup A: Lfx / Mfx, Bdq dan Lzd. Ini
menyoroti manfaat yang diharapkan dari penambahan Bdq dan Lzd ke rejimen TB-MDR
meskipun ada beberapa potensi toksisitas obat ini. Orang-orang dalam kelompok B ditambahkan
berikutnya: Cfz, Trd / cycloserine dan kemudian kelompok C, yang dipilih untuk menyelesaikan
rejimen dan ketika agen dari A dan B tidak dapat digunakan: Emb, Dlm, Pza, imipenemcilastatin,
meropenem, amikacin (streptomycin), Eto/Pto, asam salisilat p-amino. Ada juga rekomendasi
untuk desain rejimen untuk mempertimbangkan apakah ada hasil pengujian kerentanan obat yang
tersedia, preferensi untuk oral obat lebih dari suntikan dan tingkat resistensi obat pada populasi
lokal. Ringkasan obat yang dijelaskan dalam artikel ini diberikan pada Tabel 1.

XDR-TB
Bagaimana dengan XDR-TB? Uji coba STREAM mengecualikan pasien dengan XDR-
TB. Namun, NiX-TB menggunakan desain label terbuka yang dimulai pada 2015, adalah uji coba
pil-tunggal pertama untuk XDR-TB. Ini sedang menguji kombinasi obat baru dan re-bertujuan;
dan menjauh dari penggunaan obat anti-TB konvensional saat ini sepenuhnya dengan kombinasi
Bdq, Lzd dan Pa (BPaL). Juga bertujuan untuk mengurangi waktu perawatan hingga 6-9 bulan.
Jika berhasil, penelitian ini dapat mengubah pengobatan XDR-TB dengan menyediakan rejimen
bebas injeksi. Hasil awal yang dilaporkan di CROI 2017 cukup menjanjikan, dengan 86,7% dari
30 pasien bebas kambuh selama 6 bulan masa tindak lanjut, dan toksisitas akibat Lzd dapat
dikelola. Karena ini merupakan label terbuka, percobaan NiX-TB dapat diadaptasi, berdasarkan
hasil penelitian awal. Ini telah menginformasikan Percobaan Aliansi TB lain - ZeNix, yang mulai
merekrut pada 2018. Ini juga menguji BPaL tetapi dengan lengan yang berbeda, termasuk
konsentrasi Lzd yang dikurangi untuk lebih menentukan keseimbangan antara kemanjuran dan
toksisitas. Ini merekrut pasien dengan MDR dan XDR-TB.
Penelitian yang disponsori oleh Médecins Sans Frontières (MSF) dengan mempelajari
TB-PRACTECAL sedang menguji 3 kelompok pengobatan yang berbeda termasuk kombinasi
Bdq, Pa, Mfx, Lzd, Cfz selama 6 bulan, dengan pengobatan pembanding menjadi standar
perawatan yang diterima secara lokal, konsisten dengan rekomendasi WHO. Hasilnya diharapkan
pada tahun 2021 dan termasuk orang dengan TB-XDR.
Sebuah studi tambahan, berjalan di situs yang sama dengan studi endTB, adalah studi
endTB-Q untuk individu dengan resistensi fluoroquinolone dan termasuk lengan 6-bulan dan
lengan 9-bulan tanpa kuinolon yang termasuk dalam rejimen. Semua uji klinis yang dibahas di sini
dirangkum dalam Tabel 2.

Kesimpulan
Berdasarkan hasil yang sudah dipublikasikan dan penelitian yang sedang berlangsung,
jelas bahwa lanskap lukisan berubah dalam galur positif untuk pengobatan kedua MDR dan XDR-
TB. Uji klinis baru akan memberikan penilaian yang ketat terhadap obat-obatan yang saat ini
tersedia dalam Fase III atau lebih, dan menghasilkan kumpulan data besar dari berbagai negara
yang dapat lebih baik menginformasikan manajemen TB yang resistan terhadap obat. Setelah uji
coba menginformasikan rejimen yang optimal, beberapa risiko dan masalah masih perlu
diselesaikan. Ini akan mencakup bagaimana secara finansial mendukung penggunaan obat-obatan,
seperti Lzd dan Bdq, pengaturan sumber daya yang dibatasi dengan biaya yang jauh lebih tinggi,
dan potensi masalah kepatuhan pasien di luar pengaturan uji klinis, terutama dengan semua
rejimen oral. Ada juga kompromi antara membatasi penggunaan obat baru untuk meminimalkan
pengembangan resistansi, dan membuatnya tersedia dalam skala untuk meningkatkan rejimen
yang tersedia. Dengan meningkatnya permintaan obat-obatan ini, potensi produksi obat generik
untuk mengurangi biaya plus dorongan 'niat baik' oleh kemitraan dengan perusahaan farmasi,
diharapkan masalah ini dapat diatasi.
Sejalan dengan obat bakterisidal, ada juga potensi terapi tambahan. Terapi-terapi yang
diarahkan pada inang secara potensial dapat digunakan dalam energi dengan rejimen yang
dioptimalkan untuk meningkatkan atau melindungi jaringan atau sel-sel inang. Terapi dapat
termasuk kortikosteroid, penghambat TNF-α, penghambat fosfodiesterase dan matriks
metaloproteinase, serta infus sel stroma mesenchymal autologus. Dengan baru-baru ini kemajuan
dalam pengujian kerentanan obat molekuler cepat dan penatalaksanaan resep obat yang tersedia
secara bijaksana, termasuk rejimen semua pengobatan oral kami mengantisipasi dampak yang
substansial pada pengobatan MDR dan XDR-TB sebagai rekomendasi baru muncul dari uji klinis
yang sedang berlangsung.