Anda di halaman 1dari 65

TESIS

PERBANDINGAN CARBAMAZEPIN DAN DIVALPROAT DALAM


PERBAIKAN GEJALA KLINIS GANGGUAN AFEKTIF BIPOLAR
EPISODE MANIA DENGAN GEJALA PSIKOTIK

VERONIKA SUWONO

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS TERPADU


BAGIAN ILMU KEDOKTERAN JIWA
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2017
TESIS
PERBANDINGAN CARBAMAZEPIN DAN DIVALPROAT DALAM
PERBAIKAN GEJALA KLINIS GANGGUAN AFEKTIF BIPOLAR
EPISODE MANIA DENGAN GEJALA PSIKOTIK

Disusun dan Diajukan oleh :

VERONIKA SUWONO

Nomor Pokok : P1507213033

Telah dipertahankan di depan Panitia Ujian Tesis

Pada tanggal 30 Januari 2018

Dan dinyatakan telah memenuhi syarat

MENYETUJUI

KOMISI PENASIHAT

Dr dr Sonny T Lisal,SpKJ Dr dr Saidah Syamsuddin, SpKJ

Ketua Anggota

Ketua Program Studi Biomedik Dekan Sekolah Pascasarjana


Universitas Hasanuddin

Dr. dr. Andi Mardiah Tahir, Sp.OG (K) Prof. Dr. Muhammad Ali, S.E, M.S
Ketua Anggota
PERNYATAAN KEASLIAN TESIS

Yang bertanda tangan di bawah ini

Nama : Veronika Suwono

No Mahasiswa : P1507213033

Progrsm Studi : Ilmu Kedokteran Jiwa

Menyatakan dengan sebenarnya bahwa tesis yang saya tulis ini benar-benar

merupakan hasil karya sendiri, bukan merupakan pengambilalihan tulisan atau

pemikiran orang lain. Apabila di kemudian hari terbukti atau dapat dibuktikan bahwa

sebagian atau keseluruhan tesis ini hasil karya orang lain, saya bersedia menerima

sanksi atas perbuatan tersebut.

Makassar, 30 Januari 2018

Yang Menyatakan,

Veronika Suwono
KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas kasih dan

pertolonganNYA, sehingga penulis dapat menyelesaikan karya akhir dengan judul :

“Perbandingan Carbamazepin Dan Divalproat Dalam Perbaikan Gejala Klinis

Gangguan Afektif Bipolar Episode Mania Dengan Gejala Psikotik”.

Penyusunan karya akhir ini tidak terlepas dari bantuan dan dukungan dari

berbagai pihak, olehnya itu dengan rasa hormat yang mendalam penulis

menyampaikan terima kasih kepada :

1. Rektor Universitas Hasanuddin, Dekan Fakultas Kedokteran beserta

jajarannya yang telah berkenan menerima penulis sebagai mahasiswa dan

atas pelayanan serta berbagai bantuan yang telah diberikan selama penulis

mengikuti program pendidikan.

2. Bapak Dr. dr. Sonny. T. Lisal, Sp.KJ sebagai Ketua Komisi Penasehat dan ibu

Dr. dr. Saidah Syamsuddin, SpKJ sebagai Anggota Komisi Penasehat, yang

telah meluangkan waktu dan pikiran tanpa kenal lelah, memberikan

bimbingan kepada penulis dalam proses penyusunan karya akhir ini.

3. Bapak Dr. dr. Ilhamjaya Patellongi, M.Kes, Bapak Prof. dr. A. Jayalangkara

Tanra, Ph.D, Sp.KJ (K) dan Bapak Prof. dr. Peter Kabo, Ph.D, Sp.FK, Sp.JP

sebagai dosen penguji yang telah memberikan saran dan bimbingan demi

penyempurnaan karya akhir ini.

4. Terima kasih banyak kepada Ketua Bagian Psikiatri FK UNHAS Bapak

Prof. dr. A. Jayalangkara Tanra, Ph.D, Sp.KJ (K), Ketua Program Studi

Bapak Dr. dr. Sonny Teddy Lisal, Sp.KJ dan Sekertaris Program Studi Ibu

Dr. dr. Saidah Syamsuddin, Sp.KJ yang telah sabar membimbing penulis,
banyak membantu serta memberikan dukungan moril selama mengikuti

pendidikan.

5. Seluruh supervisor, staf dosen serta staf administrasi Psikiatri FK UNHAS

yang telah dengan ikhlas memberikan bimbingan, masukan dan membagi

ilmunya kepada penulis selama pendidikan.

6. Teman seangkatan penulis saat mengikuti PPDS di Bagian Psikiatri yaitu

dr. Agustine Mahardika, dr. Jumiarni, dr.Kristanti, dr. Hilmi Umasangadji dan

seluruh teman sejawat residen Psikiatri atas kebersamaan, dukungan dan

semangat yang diberikan kepada penulis. Staf paramedis di Rumah Sakit

Khusus Daerah Propinsi Sulawesi Selatan yang telah membantu pasien

dalam melakukan penelitian ini.

7. Kedua orang tua penulis Widjaja Suwono dan Nancy Sumalgo yang telah

memberikan kasih sayang, dukungan dan doa yang tidak pernah putus

kepada penulis sehingga penulis dapat melewati pendidikan ini. Anakku Alvin

George Thioritz dan suami Ardin Thioritz atas setiap pengertian serta doa

yang selalu diberikan kepada penulis. Kedua mertua penulis dr Wempy

Thioritz, SpKJ(K) dan drg Ankie Sangadi, terima kasih atas dukungannya

selama penulis menempuh pendidikan

8. Khusus kepada seluruh responden penelitian, terima kasih atas kesediaannya

mengikuti penelitian ini.

9. Terakhir kepada semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu

persatu, yang telah memberikan bantuan dalam berbagai hal, penulis

mengucapkan terima kasih dan penghargaan yang sebesar-besarnya.


Penulis menyadari sepenuhnya bahwa penulisan karya akhir ini masih jauh

dari kesempurnaan, karena itu penulis mohon maaf bila terdapat hal-hal yang tidak

berkenan dalam penulisan ini, kritik dan saran yang membangun demi perbaikan

lebih lanjut sangat diharapkan.

Makassar, 7 Februari 2018

Veronika Suwono
BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Gangguan afektif bipolar merupakan penyakit mental kronis yang ditandai

dengan adanya perubahan mood, disabilitas, dan gangguan kualitas

hidup.Gangguan afektif bipolar merupakan penyakit berulang yang dialami

sepanjang hidup dengan angka kejadian rawat inap, bunuh diri dan

komorbiditas yang tinggi.( Hayes,J,F., et al. 2016). Merupakan penyebab

disabilitas keenam yang tertinggi di dunia, menyebabkan lebih banyak

kerugian dan disabilitas dibandingkan penyakit kanker atau penyakit

neurologis seperti epilepsi dan penyakit Alzheimer ( Cakir U et al., 2015 )

Gangguan bipolar merupakan penyakit yang berat dengan prevalensi yang

tinggi, dengan episode mania atau depresi dan adanya periode bebas gejala.

Walaupun episode mania yang tidak diobati berlangsung antara 2 sampai 8

bulan, kejadian tidak diinginkan dapat mempengaruhi kehidupan penderita

sehingga memerlukan pengobatan yang efektif dan segera ( Ozcan,M,E.,

Boztepe ,A, V., 2001 )

Pengobatan bipolar termasuk pengobatan yang kompleks karena penyakit

memiliki beberapa fase, beraneka macam gejala yang timbul pada penderita

dan mood stabilizer hanya dapat bekerja pada spektrum tertentu. Penelitian

1
menunjukkan bahwa penderita gangguan bipolar episode mania yang

mengkonsumsi mood stabilizer , kombinasi antipsikotik dan mood stabilizer

memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan pengobatan tunggal

mood stabilizer.Sebuah penelitian juga menunjukkan bahwa divalproat lebih

baik dibandingkan carbamazepin dalam pengobatan akut mania . namun

beberapa penelitian lainnya masih memperdebatkan manakah di antara

divalproat dan carbamazepin yang lebih efektif. ( Bowden, C.,2003 )

Beberapa tahun terakhir pengobatan gangguan bipolar mengalami

perubahan dengan penggunaan divalproat, carbamazepin ( CBZ ) , lamotrigin

(LTG) dan antikonvulsan lainnya yang dapat menggantikan lithium. Hal ini

disebabkan lithium mempunyai window therapy yang sempit, yang artinya

perbedaan antara dosis terapi dan dosis toksik sangat sedikit. Antipsikotik

tipikal masih digunakan dalam pengobatan akut mania, namun penelitian

tentang efek profilaksisnya masih kurang. Efikasi divalproat dalam

pengobatan mania akut dibuktikan oleh 16 penelitian tanpa kontrol dan 6

penelitian dengan menggunakan kontrol ( Moreno, R,A., et al., 2004 )

Mania yang disertai agitasi dan gejala psikotik dapat diterapi seperti seperti

psikotik akut dengan obat antipsikotik, seperti haloperidol sering digunakan

bersama dengan benzodiazepin , lithium dan mood stabilizer . Dosis

neuroleptik setara dengan haloperidol 8 sampai 10 mg / hari. Dosis yang

2
lebih tinggi meningkatkan resiko efek samping tanpa menunjukkan adanya

perbaikan klinis.

Penelitian secara empiris menunjukkan bahwa .Mood stabilizer yang sering

digunakan adalah lithium, valproat dan carbamazepin Antipsikotik atipikal

yang paling banyak digunakan adalah clozapine .Antipsikotik tipikal yang

paling banyak digunakan adalah haloperidol

Penelitian yang membandingkan selama 3 minggu pengobatan antara

divalproat dan placebo, memberikan hasil divalproat lebih efektif

dibandingkan placebo dan efek antimania divalproat nampak pada hari

keempat pengobatan. Sedangkan carbamazepin memerlukan waktu untuk

berespons antara 1 sampai 2 minggu ( Ozcan,M,E., Boztepe ,A, V., 2001 )

.Sebuah penelitian tidak menemukan perbedaan antara divalproat dan

carbamazepin dalam pengobatan gangguan afektif bipolar ( Rajasuriya M, et

al )

Pembiayaan kesehatan di Indonesia saat ini sebagian besar berdasarkan

sistem kapitasi. Sehingga pemilihan obat yang lebih efektif dan dengan

mempertimbangkan biaya sangat perlu dipertimbangkan oleh klinisi.

Carbamazepin harganya jauh lebih murah dibandingkan dengan divalproat.

Namun, banyak klinisi yang berhati-hati dalam pemberian Carbamazepin

karena efek samping Sindrom Steven Johnson yang dapat mengancam jiwa.

3
Sepengetahuan penulis, penelitian ini masih kurang di Indonesia dan belum

pernah dilakukan di Makassar. Berdasarkan hal tersebut, maka dilakukan

penelitian untuk membandingkan carbamazepin dan divalproat dalam

pengobatan gangguan afektif bipolar episode mania dengan gejala psikotik

B.Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian dalam latar belakang masalah di atas, dapat

dirumuskan pertanyaan penelitian sebagai berikut : Bagaimana

perbandingan antara carbamazepin dan divalproat dalam memperbaiki gejala

klinis penderita gangguan afektif bipolar episode mania dengan gejala

psikotik ?

C.Tujuan Penelitian

1.Tujuan Umum

Mengetahui perbandingan antara carbamazepin dan divalproat dalam

memperbaiki gejala klinis penderita gangguan afektif bipolar episode mania

dengan gejala psikotik

2.Tujuan Khusus

a. Mengetahui skor Young Mania Rating Scale penderita gangguan

afektif bipolar tipe mania dengan gejala psikotik sebelum mendapat

4
terapi dan setelah mendapat terapi Haloperidol dan Carbamazepin

pada minggu I sampai minggu VIII

b. Mengetahui skor Young Mania Rating Scale penderita gangguan

afektif bipolar tipe mania dengan gejala psikotik sebelum mendapat

terapi dan setelah mendapat terapi Haloperidol dan Divalproat pada

minggu I sampai minggu VIII

c. Mengetahui perbandingan skor Young Mania Rating Scale pada

kelompok penderita gangguan afektif bipolar tipe mania dengan gejala

psikotik yang mendapat terapi Haloperidol dan Carbamazepin dengan

kelompok yang mendapat terapi Haloperidol dan Divalproat pada

minggu I sampai minggu VIII

D.Hipotesis Penelitian

Divalproat lebih baik dibandingkan Carbamazepin dalam perbaikan

gejala klinis gangguan afektif bipolar episode mania dengan gejala psikotik

E.Manfaat Penelitian

1. Memberikan informasi ilmiah mengenai perbandingan

carbamazepin dan divalproat dalam perbaikan gejala klinis

gangguan afektif bipolar episode kini mania dengan gejala psikotik

2. Memberikan sumbangsih terhadap pengembangan bidang Psikiatri

Biologi dengan tujuan meningkatkan pelayanan yang menyeluruh

5
khususnya terhadap penderita gangguan afektif bipolar episode

mania dengan gejala psikotik

3. Memberikan informasi kepada dokter dalam mempertimbangkan

pengobatan penderita gangguan afektif bipolar episode mania

dengan gejala psikotik

6
BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Gangguan Afektif Bipolar Episode Mania

I.Gangguan Afektif Bipolar

Gangguan ini tersifat oleh episode berulang ( sekurang-kurangnya dua

episode ) dimana afek pasien dan tingkat aktivitasnya jelas terganggu, pada

waktu tertentu terdiri dari peningkatan afek disertai penambahan energi dan

aktivitas ( mania atau hipomania ), dan pada waktu lain berupa penurunan

afek disertai pengurangan energi dan aktivitas ( depresi )

Yang khas adalah bahwa biasanya ada penyembuhan sempurna antar

episode. Episode manik biasanya mulai dengan tiba-tiba dan berlangsung

antara 2 minggu sampai 4-5 bulan, episode depresi cenderung berlangsung

lebih lama ( rata-rata sekitar 6 bulan ) meskipun jarang melebihi 1 tahun

kecuali pada orang usia lanjut. Kedua macam episode itu seringkali terjadi

setelah peristiwa hidup yang penuh stress atau trauma mental lain ( adanya

stress tidak esensial untuk penegakan diagnosis ) ( Maslim R, 2003 )

7
II. Epidemiologi

Secara epidemiologi , prevalensi terjadinya bipolar antara 1-6 per 1000 dan

resiko seumur hidup kurang 1 dalam 100. Onset gangguan bipolar biasanya

pada usia muda, yaitu episode pertama sebelum usia 30 tahun. ( Hewitt, J.et

al., 2015 ). Kebanyakan onset episode pertama terjadi antara 15 – 19 tahun.

Gangguan bipolar sering terjadi pada masyarakat berpenghasilan tinggi

dibanding yang berpendapatan rendah ( 1,4 vs 0,7 % ). Individu yang

mengalami perpisahan atau perceraian mempunyai prevalensi tinggi

terjadinya bipolar I dibanding individu yang menikah atau belum pernah

menikah, tapi hubungan langsung masih belum jelas. Adanya riwayat

keluarga bipolar adalah salah satu faktor risiko terkuat dan konsisten

terjadinya bipolar. Ada peningkatan rata-rata 10 kali lipat yang memiliki

saudara dengan gangguan bipolar. Risiko meningkat sebanding dengan

kedekatan kekerabatan. Gangguan bipolar cenderung memiliki asal genetik,

terlihat pada familial ko-agregasi gangguan bipolar. Perempuan lebih sering

mengalami siklus cepat dan tipe campuran dan memiliki pola komorbid yang

berbeda dengan laki-laki ( Geddes J, 2012 )

III.Etiologi

Gangguan bipolar dihubungkan dengan berbagai gangguan otak seperti

gangguan struktur, fungsi, kimia, neurokimia, neuroendokrin, dan transduksi

sinyal otak.Stres yang terjadi dalam peristiwa kehidupan sering mengawali

8
terjadinya episode pertama gangguan mood.Peristiwa-peristiwa seperti itu

dapat menyebabkan perubahan neuronal permanen yang menjadi

predisposisi pada seseorang bagi terjadinya episode gangguan mood

Faktor Biologi

 Dopamin. Dopamin merupakan neurotransmitter amin biogenik.

Neuron dopamin tersebar pada substansia nigra ventral tegmental,

periaquaductal gray, hypothalamus, bulbus olfaktorius dan retina.

Pada perifer, dopamin ditemukan di ginjal. Tiga traktus dopaminergik

yang berhubungan dengan psikiatri adalah traktus nigrostriatal, traktus

mesolimbik - mesokortikal dan traktus tuberoinfundibular. Aktivitas

dopamin menurun pada depresi dan meningkat pada mania

Gamma Amino Butyric Acid ( GABA ). GABA neurotransmiter asam

amino. Disintesis dari glutamat oleh enzim Glutamic Acid

Decarboxylace ( GAD ) GABA memiliki efek inhibitor pada jalur mon

oamine, khusunya pada sistem mesokortikal dan mesolimbik.

Berkurangnya kadar GABA pada plasma, cairan serebrospinal dan

otak terlihat pada mania. Studi pada hewan juga menunjukkan bahwa

stress kronik dapat mengurangi kadar GABA. ( Kaplan S. 2010 )

Glutamat. Glutamat merupakan neurotransmiter asam amino .

Disintesis dari beberapa prekursor di neuron terminal prasinaptik.

Glutamat merupakan penghambat dan pengeksitasi utama

9
meurotransmiter pada susunan saraf pusat. Ikatan glutamate dan

glycine dihubungkan dengan reseptor N-Methyl-D-Aspartat (NMDA),

dan kelebihan stimulasi glutaergic dapat mengakibatkan neurotoksis.

Konsentrasi tinggi reseptor NMDA terjadi di hipokampus. Dengan

demikian, glutamat bersama dengan hiperkortisolemia menghilangkan

efek neurokognitif depresi berulang yang berat. Penelitian

menunjukkan bahwa obat-obat yang bekerja antagonis pada reseptor

NMDA memiliki efek antidepresan

 Second Messenger dan Aktivitas Intraseluler.

Terikatnya neurotransmitter dan reseptor postsinaps dipicu oleh

aktivitas intraseluler. Reseptor membran sel berinteraksi dengan

lingkungan intraseluler melalui guanine nukleotida protein ( G protein ).

Aliran balik G protein, berhubungan dengan berbagai enzim

intraseluler ( misalnya : adenylate cyclase, phospolipase C dan

phospodiesterase ) yang mengatur penggunaan energy dan

pembentukan second messenger seperti cyclic nucleotide ( misalnya :

cyclic adenosine monophospate ( cAMP) dan cyclic guanosine

monophospate (cGMP), seperti phospatidilinositols dan kalsium –

kalmodulin. Second messenger mengatur fungsi membran saraf

saluran ion, yang menindikasikan bahwa obat mood stabilizer bekerja

10
pada protein G atau second messenger lainnya ( Kaplan H, et al. 2010

 Perubahan Hormon

Aksis Tiroid. Sekitar 5 – 10 % penderita depresi mengalami disfungsi

tiroid yang tidak terdeteksi, yaitu meningkatnya kadar Thyroid

Stimulating Hormon (TSH)

Hormon Pertumbuhan. Menurunnya kadar somatostatin terjadi pada

depresi dan meningkatnya kadar somatostatin terlihat pada mania (

Kaplan, 2010 )

 Genetik.

Seseorang lebih beresiko menderita gangguan mood bila ada

hubungan kekerabatan. Pada penelitian anak kembar monozigot ,

saudara kembar penderita memiliki peluang 33 % - 90% untuk juga

menderita bipolar. Pada penelitian anak adopsi, anak biologis dari

orangtua yang sakit tetap beresiko tinggi untuk sakit walaupun diasuh

oleh keluarga yang tidak sakit. Ada hubungan pada beberapa lokus

secara konsisten pada 18 p/q dan 21 q dengan lokus lain ( 5p, 6p,

10q, 12q, 16p, 22p ) . (Berrettini W, 2012 )

 Disfungsi Saluran Ion

Dalam keadaan istirahat ruang intraselular neuron bermuatan negatif,

tetapi selama potensial aksi neuron bermuatan positif. Untuk suatu

11
potensial aksi yang diciptakan oleh neuron, bagian dalam neuron

lemah menjadi bermuatan kurang negatif dibandingkan bagian

luarnya.Pengaturan potensial listrik neuronal adalah salah satu efek

utama dari kerja neurotransmitter. Neurotransmiter telah

diklasifikasikan sebagai inhibitor atau eksitator. Sebagai contoh, GABA

merupakan neurotransmitter asam amino eksitator. Neurotransmiter

inhibitor dan eksitator bekerja melalui kontrol atau menjaga saluran ion
+
yang selektif untuk ion bermuatan positif, khusunya Natrium ( Na ),

Kalium ( K+) dan Kalsium ( Ca 2+


) dan ion yang bermuatan negatif

khususnya Klorida ( Cl - )

Saluran Natrium

Saluran ion yang pertama kali terlibat dalam potensial aksi adalah saluran

Natrium , yang jika terbuka, memungkinkan ion Natrium yang bermuatan

positif masuk ke dalam neuron.Saluran natrium berperan dalam

membangkitkan sinyal listrik yang mengeksitasi jaringan . Tiga gen yang

menkode yaitu subunit α isoform SCN1A, SCN2A, SCN3A diekspresikan

pada neuron dan glia melalui susunan saraf pusat dan sistem saraf perifer.

Mutasi pada gen tersebut merupakan faktor terjadinya gangguan psikiatri.

Penelitian pada hewan menunjukkan berkurangnya fungsi saluran natrium

menyebabkan gangguan penghantaran pada interneuron GABAergic

12
berhubungan dengan sel pyramidal dan menyebabkan kejang yang berulang

dan gangguan kognitif

Saluran Kalsium

Setelah saluran natrium, yang selanjutnya terbuka adalah saluran Kalsium.

Hal tersebut memungkinkan ion kalsium yang bermuatan positif untuk masuk

ke dalam neuron dan lebih lanjut berperan pada potensial aksi. Tidak hanya

masuknya ion kalsium mempengaruhi potensial membran, tetapi ion kalsium

juga merupakan molekul pembawa pesan kedua yang penting yang terlibat

dalam awal proses neuronal tambahan. Masuknya ion kalsium ke dalam

terminal sinaptik juga penting untuk pelepasan molekul neurotransmitter. Dan

masuknya ion kalsium mengaktivasi saluran ion yang membawa aliran ion

kalium ke luar yang terlibat dalam mengistirahatkan potensial aksi Hubungan

erat antara saluran kalsium dengan terjadinya gangguan afektif bipolar

adalah adanya gen CACNA1C . Lebih lanjut, gangguan afektif bipolar

dihubungkan dengan gen ANK3 yang memberi kode protein yang terlibat

menggantikan saluran natrium dan fungsi yang tepat pada nodus Ranvier.

Adanya beberapa variasi genetik memberikan hipotesis pada pathogenesis

terjadinya gangguan afektif bipolar. Pertama, CACNA1C dan ANK3

merupakan gen yang terlibat dalam sistem glutamergik yang berintegrasi

dengan fungsi neuronal

13
dan terlibat pada etiologi gangguan afektif bipolar. Kedua, lithium, yang

merupakan obat utama gangguan afektif bipolar, ditemukan meregulasi

saluran ANK3 dan CACNA1C . Ketiga, subunit gamma menstabilkan saluran

kalsium pada saat tidak aktif dan mengatur reseptor glutamat ( Imbrici P, et

al. 2013 )Nilai klinis dari saluran kalsium inhibitor pada gangguan jiwa adalah

meningkatnya ekspresi transkripsi CACNA1C atau meningkatnya aktivitas

saluran kalsium. Selanjutnya, inhibisi saluran Cav dapat menyebabkan

berkurangnya eksitasi neurotransmitter yang berefek positif pada suasana

perasaan dan tingkah laku ( Aldana,B.I dan Sitges,M. 2012 )

Saluran Kalium

Aktivasi saluran kalium menyebabkan hiperpolarisasi. Saluran kalium

berperan dalam mekanisme neuroplastisitas yang dapat berubah pada

gangguan psikiatri, khususnya pada hipokampus. Beberapa penelitian

mengindikasikan bahwa kromosom 8q24 berperan dalam terjadinya

gangguan afektif bipolar. Penelitian juga menunjukkan adanya hubungan

gangguan afektif bipolar dengan gen KCNQ3, yang mengkode gerbang listrik

saluran kalium. Aktivasi saluran kalium menekan aktivitas dopaminergik (

Bagal, S.K., et al. 2013 )

14
Faktor Lingkungan dan Pola Asuh

Telah lama diamati bahwa peristiwa yang menyebabkan stress sering

mendahului episode pertama dan dapat meningkatkan serta memperpanjang

waktu pemulihan dari gangguan mood. Kehamilan juga merupakan stress

tertentu untuk wanita dengan riwayat penyakit mania-depresif dan dapat

meningkatkan kemungkinan terjadinya psikosis postpartum .

Anak yang hidup dalam keluarga berpisah atau kehilangan peran orang tua

pada usia di bawah 11 tahun, sangat rentan mengalami penyakit

bipolar. Pada usia yang terbilang sangat muda, anak tentu belum bisa

mengontrol emosi dengan baik. Dia pun akan merasa kesepian dan sedih

berkepanjangan saat mengalami depresi berat. Menjadi parah, jika depresi

berat ini terus terbawa hingga dirinya dewasa tanpa ada solusi. Selain itu

pola asuh yang keras atau over protektif menjadi faktor penyakit bipolar

selanjutnya. Ketakutan dan rasa minder bisa membentuk pribadi anak

menjadi arogan dan penakut, karena tidak punya keberanian untuk bertahan.

Hal ini pun akan membuat anak mengalami depresi yang berkepanjangan. (

Amir, N. 2010 )

15
IV.Kriteria Diagnosis Gangguan Afektif Bipolar

Berdasarkan Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders V (DSM

V)

 Kriteria diagnosis gangguan bipolar I dengan episode kini manik

dapat ditegakkan apabila memenuhi kriteria berikut :

a. Adanya periode abnormal yang nyata dan menetap berupa mood

yang meningkat, meluap-luap atau mood yang irritable dan adanya

peningkatan aktivitas untuk mencapai tujuan tertentu atau

peningkatan energi, paling sedikit 1 minggu dan muncul hampir

setiap hari ( atau pada durasi apa saja bila memerlukan opname )

b. Selama periode dari gangguan mood dan peningkatan energi atau

aktivitas, ada tiga atau lebih dari gejala di bawah ini (empat gejala

jika moodnya hanya irritable) hadir pada derajat yang nyata dan

muncul secara nyata dari perubahan perilaku :

- Rasa harga diri yang melambung atau grandiositas

- Penurunan waktu tidur

- Lompat gagasan (flight of idea) atau penghayalan subjektif

bahwa pikirannya sedang berlomba.

- Distraktibilitas (perhatiannya mudah teralih kepada hal-hal yang

tidak penting atau karena stimulus dari luar yang tidak

berkaitan)

16
- Peningkatan aktivitas yang memiliki tujuan tertentu (baik sosial,

pekerjaan atau sekolah, atau seksualitas) atau agitasi

psikomotor.

- Peningkatan aktivitas yang berlebihan yang memiliki potensi

tinggi terhadap akibat yang merugikan (misalnya belanja

berlebihan, tingkah laku seksual secara terbuka, atau

penanaman modal secara bodoh).

c. Gangguan mood cukup berat sehingga dapat mengakibatkan

perburukan pada fungsi sosial, pekerjaan atau mengharuskan

rawat inap untuk mencegah tindakan yang membahayakan diri

sendiri atau orang lain, atau dengan gejala psikotik.

d. Episode ini tidak berkaitan dengan efek psikologis dari pemakaian

zat (misalnya selama pemakaian, pengobatan atau terapi lain) atau

akibat kondisi medis lainnya.

Gangguan bipolar II episode hipomanik dapat ditegakkan apabila

memenuhi kriteria berikut :

a. Adanya periode dimana terjadi peningkatan suasana perasaan atau

suasana perasaan iritabel dan peningkatan aktivitas atau energi yang

terjadi selama 4 hari berturut-turut dan berlangsung hampir setiap hari

dan sepanjang hari

17
b. Selama periode gangguan suasana perasaan , terdapat minimal tiga

dari gejala berikut ini

1.Meningkatnya harga diri

2. Berkurangnya kebutuhan tidur

3.Berbicara lebih banyak dari biasanya

4.Ada flight of idea

5.Perhatian mudah teralih

6.Agitasi motorik

7.Keterlibatan di aktivitas berbahaya

c. Episode ini tidak mengakibatkan perubahan fungsi dan tidak tampak

pada individu bila tidak ada gejala

d.Gangguan suasana perasaan dapat terlihat oleh orang lain

e. Episode ini tidak mengakibatkan hendaya sosial atau okupasional yang

memerlukan perawatan segera atau bila ada gejala psikotik, maka episode

tersebut disebut manik

f.Tidak disebabkan oleh penyalahgunaan zat

Gangguan Siklotimia dapat ditegakkan apabila memenuhi kriteria berikut :

a.Paling kurang dua tahun ( satu tahun pada anak dan remaja ) mengalami

beberapa periode gejala hipomanik namun tidak memenuhi kriteria hipomanik

dan beberapa periode dengan gejala depresi yang tidak memenuhi kriteria

episode depresi mayor

18
b. Selama periode dua tahun ( satu tahun pada anak dan remaja ) , periode

hipomanik dan depresi ada paling kurang separuh dari periode dan gejala

tampak selama lebih dari dua bulan

c. Tidak memenuhi kriteria depresi mayor, manik atau hipomanik

d. Gejala dari kriteria “ a” tidak memenuhi gangguan skizoafektif , skizofrenia,

gangguan waham menetap atau gangguan psikotik lainnya

e. Gejala tidak disebabkan oleh penyalahgunaan zat atau kondisi medis

lainnya

f.Gejala menyebabkan hendaya sosial, okupasional dan fungsi penting

lainnya

Berdasarkan Pedoman Penggolongan Diagnosis Gangguan Jiwa (PPDGJ III)

F 31 Gangguan Afektif Bipolar

Gangguan ini tersifat oleh episode berulang ( sekurang-kurangnya dua

episode ) dimana afek pasien dan tingkat aktivitasnya jelas terganggu, pada

waktu tertentu terdiri dari peningkatan afek disertai penambahan energi dan

aktivitas ( mania atau hipomania ), dan pada waktu lain berupa penurunan

afek disertai pengurangan energi dan aktivitas ( depresi )

Yang khas adalah bahwa biasanya ada penyembuhan sempurna antar

episode. Episode manik biasanya mulai dengan tiba-tiba dan berlangsung

19
antara 2 minggu sampai 4-5 bulan, episode depresi cenderung berlangsung

lebih lama ( rata-rata sekitar 6 bulan ) meskipun jarang melebihi 1 tahun

kecuali pada orang usia lanjut. Kedua macam episode itu seringkali terjadi

setelah peristiwa hidup yang penuh stress atau trauma mental lain ( adanya

stress tidak esensial untuk penegakan diagnosis )

F31.0 Gangguan Afektif Bipolar, Episode Kini Hipomanik

a.Episode yang sekarang harus memenuhi kriteria hipomania

b. Harus ada sekurang-kurangnya satu episode afektif lain ( hipomanik,

manic, depresif atau campuran ) di masa lampau

F31.1 Gangguan Afektif Bipolar, Episode Kini Manik tanpa Gejala

Psikotik

a.Episode yang sekarang harus memenuhi kriteria untuk mania tanpa gejala

psikotik ( F30.1); dan

b.Harus ada sekurang-kurangnya satu episode afektif lain ( hipomanik,

manik, depresif atau campuran di masa lampau

F31.2 Gangguan Afektif Bipolar, Episode Kini Manik dengan Gejala

Psikotik

Untuk menegakkan diagnosis pasti :

20
a.Episode yang sekarang harus memenuhi kriteria untuk mania dengan

gejala psikotik ( F30.2); dan

b.Harus ada sekurang-kurangnya satu episode afektif lain ( hipomanik,

manik, depresif atau campuran di masa lampau

F31.3 Gangguan Afektif Bipolar, Episode Kini Depresif Ringan atau

Sedang

Untuk menegakkan diagnosis pasti :

a.Episode yang sekarang harus memenuhi kriteria untuk episode depresi

ringan ( F32.0) ataupun sedang ( F32.1) dan

b.Harus ada sekurang-kurangnya satu episode afektif lain ( hipomanik,

manik, depresif atau campuran di masa lampau

F31.4 Gangguan Afektif Bipolar, Episode Kini Depresif Berat Tanpa

Gejala Psikotik

Untuk menegakkan diagnosis pasti :

a.Episode yang sekarang harus memenuhi kriteria untuk episode depresi

berat tanpa gejala psikotik (F32.2 ) dan

b.Harus ada sekurang-kurangnya satu episode afektif lain ( hipomanik,

manik, depresif atau campuran di masa lampau

21
F31.5 Gangguan Afektif Bipolar, Episode Kini Depresif Berat dengan

Gejala Psikotik

Untuk menegakkan diagnosis pasti :

a.Episode yang sekarang harus memenuhi kriteria untuk episode depresi

berat dengan gejala psikotik (F32.3 ) dan

b.Harus ada sekurang-kurangnya satu episode afektif lain ( hipomanik,

manik, depresif atau campuran di masa lampau

F31.6 Gangguan Afektif Bipolar, Episode Kini Campuran

Untuk menegakkan diagnosis pasti :

a.Episode yang sekarang menunjukkan gejala-gejala manic, hipomanik dan

depresif yang tercampur atau bergantian dengan cepat ( gejala mania /

hipomania dan depresi sama-sama mencolok selama masa terbesar dari

episode penyakit yang sekarang, dan telah berlangsung sekurang-kurangnya

2 minggu

b.Harus ada sekurang-kurangnya satu episode afektif lain ( hipomanik,

manik, depresif atau campuran di masa lampau

F31.7 Gangguan Afektif Bipolar, Kini dalam Remisi

22
Sekarang tidak menderita gangguan afektif yang nyata selama beberapa

bulan terakhir ini, tetapi pernah mengalami sekurang-kurangnya satu episode

afektif hipomanik, manik atau campuran di masa lampau dan ditambah

sekurang-kurangya satu episode akfektif lain ( hipomanik, manic, depresif,

atau campuran )

F31.8 Gangguan Afektif Bipolar lainnya

F31.9 Gangguan Afektif Bipolar YTT

B. Pengobatan Gangguan Afektif Mania

Pengobatan secara farmakologi gangguan afektif bipolar terbagi menjadi fase

akut dan fase maintenance. Lithium ditambah antipsikotik dan

benzodiazepine merupakan pengobatan utama, namun akhir-akhir ini

digunakan juga tiga mood stabilizer , yaitu carbamazepin, valproat dan

lamotrigin, sama halnya dengan antipsikotik atipikal, yang telah banyak

disetujui dalam pengobatan mania akut ( Tohen,M., Grundy, S., 1999 )

American Psychiatric Association (APA) dan guideline konsensus ahli

merekomendasikan terapi farmakologi lini pertama dengan mood stabilizer

seperti Lithium atau Divalporex saja maupun dengan antipsikotik. Divalporex

dan Lithium dirujuk sebagai mood stabilizer lini pertama untuk manik akut.

Carbamazepine merupakan alternatif lini kedua. Untuk manik dengan

gambaran psikotik, rekomendasi terapinya adalah mood stabilizer ditambah

23
antipsikotik atau antipsikotik saja. Disarankan menggunakan terapi

antipsikotik sebagai terapi lini pertama untuk manik (terapi tunggal atau

kombinasi) termasuk olanzapine, risperidone, dan quetiapine. Pilihan lini

kedua termasuk aripiprazole dan ziprasidone. Divalproex dapat diberikan

secara oral (20 mg/kg dibagi dalam 2 atau 3 dosis). Tambahan penggunaan

sedativa benzodiazepine seperti clonazepam 1-2 mg prn dapat membantu

mengontrol agitasi akut

Antipsikotik atipikal lebih efektif dalam pengobatan mania dibandingkan

placebo. Haloperidol lebih efektif dibandingkan antipsikotik atipikal dalam

pengobatan mania akut. Kombinasi antipsikotik dan mood stabilizer lebih

efektif dibandingkan monoterapi mood stabilizer ( Rajasuriya, M., Silva, V.,

Hanwella R. 2010 )

Mood Stabilizer

Berdasarkan teori bahwa mania dapat membangkitkan episode mania

berikutnya, pemikiran serupa terjadi pada kejang, yaitu kejang akan

menimbulkan kejang berikutnya. Dengan demikian obat antikonvulsan ,

seperti carbamazepin dan asam valproat digunakan untuk mengobati

gangguan afektif bipolar episode mania. Pada membran sel, mood stabilizer

bekerja pada saluran ion , termasuk saluran natrium, kalium dan kalsium.

Ketika saluran ion menjadi tidak aktif, menghasilkan perubahan baik itu

eksitasi atau inhibisi neurotransmisi. Glutamat bekerja mengeksitasi

24
neurotransmitter dan GABA menginhibisi neurotransmitter ( Bauer, M.S,

Mitchner, L. 2004 )

I.Carbamazepin

Sediaan oral Carbamazepin dalam bentuk tablet 100 mg dan 200 mg dan

dalam bentuk suspense. Absorbsinya lambat dan kadar puncak plasma

tercapai dalam 4-8 jam. Dalam darah 65 % sampai 85 % terikat dengan

protein. Kadar dalam cairan dapat diukur oleh kromatografi cairan – gas,

kromatografi cairan tekanan tinggi dan immunoassay. Eliminasi waktu paruh

dengan dosis tunggal adalah 18 sampai 55 jam; akan tetapi pada dosis yang

berulang waktu paruh menurun menjadi 5 sampai 20 jam ( lebih lama pada

lanjut usia ), hal ini berhubungan dengan induksi metabolism oleh enzim

P450 hati. Induksi ini signifikan secara klinis. Dosis oral, yang efektif pada

awal terapi, dapat menjadi tidak efektif karena menurunnya kadar

Carbamazepin setelah 3 -4 minggu , sehingga memerlukan penyesuaian

dosis ( Arana, G, W., Rosenbaum , J, F., 2000 )

Sekitar 50% -70% penderita mania akut berespon dengan carbamazepin

dalam 2 sampai 3 minggu setelah pengobatan. Carbamazepin juga efektif

pada penderita yang tidak berespon dengan lithium, penderita disforik mania,

siklus cepat mania atau penderita yang tidak mempunyai riwayat keluarga

gangguan suasana perasaan. Beberapa pasien berespon pada

25
Carbamazepin namun tidak dengan lithium atau divalproat, begitu pula

sebaliknya

Dosis efektif untuk pengobatan akut mania adalah 1000 mg / hari ( sekitar

200 mg – 1800 mg / hari ). Setelah dosis terapeutik tercapai, pasien harus

diobservasi karena setelah beberapa minggu carbamazepin menginduksi

metabolismenya . Untuk episode mania yang berat, penggunaan

carbamazepin disertai antipsikotik atau benzodiazepine. Dosis neuroleptik

setara dengan haloperidol 8 sampai 10 mg / hari. Dosis yang lebih tinggi

meningkatkan resiko efek samping tanpa menunjukkan adanya perbaikan

klinis. ( Miura ,T., et al. 2014 )

Penggunaan carbamazepin sebaiknya dihindari pada wanita hamil.

Carbamazepin disekresi 60 % pada air susu. Bayi yang mengkonsumsi ASI

dilaporkan tampak mengantuk.

Efek samping neurologis yang sering terjadi adalah pusing, vertigo, diplopia

dan pandangan kabur. Carbamazepin memperlambat konduksi intracardiak

dan memperburuk penyakit konduksi jantung yang telah ada. Mual dan

muntah merupakan efek samping yang berhubungan dengan dosis namun

tidak perlu segera dihentikan bila mengalaminya. Penghentian obat dilakukan

pada pasien dengan urtikaria dan pruritus eritematosa akibat obat . Pasien

dengan Steven Johnson sindrom jarang terjadi namun dapat berakibat fatal.

Carbamazepin mengandung antidiuretik yang menurunkan kadar natrium.

26
Overdosis carbamazepin dapat menyebabkan blok atrioventrikuler, stupor

dan koma dengan resiko terjadinya pneumonia aspirasi

Mekanisme Aksi Carbamazepin

Carbamazepin diionisasi dalam saluran intraseluler, memblok Voltage

Sensitive Sodium Channels ( VSSC ), langsung pada sisi yang membuka

kanal ion dari VSSC subunit α. Hal ini menyebabkan sel menjadi kurang

teraktivasi sampai obat terdisosiasi. Carbamazepin merupakan reseptor

agonis GABA yang mempotensiasi GABA reseptor melalui subunit alfa 1,

beta 2 dan gamma 2. Penelitian juga menunjukkan GABA melepaskan

serotonin dan menghambat pengambilan kembali serotonin

Aksi farmakologik Carbamazepin secara utama adalah dengan terikatnya

saluran Na pada keadaan tidak aktif, dan keadaan tidak aktif tersebut

diperpanjang . Secara tidak langsung menyebabkan berkurangnya aktivitas

saluran kalsium dalam transmisi sinaps. Efek tambahannya adalah

menurunnya aktivitas saluran reseptor glutamate NMDA, kompetitif reseptor

antagonis adenosine α1 dan potensiasi neurotransmisi katekolamin pada

susunan saraf pusat ( Stahl, 2013 )

27
Gambar 1. Mekanisme aksi Carbamazepin yang meningkatkan fungsi GABA
pada saluran Kalium dan Natrium

Interaksi Carbamazepin dengan Haloperidol

Carbamazepin menginduksi CYP450 sehingga dapat meningkatkan klirens

obat dan menurunkan konsentrasi obat dalam darah ke level subterapeutik

yang menyebabkan berkurangnya efek

Carbamazepin menurunkan konsentrasi serum Haloperidol akibat induksi

hepatik CYP3A4

II. Divalproat

Valproat dan turunannya yaitu asam valproat, sodium valproat dan divalproat

merupakan obat yang digunakan dalam pengobatan bipolar. Asam valproat

bersifat asam lemah sedangkan valproat bersifat basa. Garam natrium dari

asam disebut sodium valproat dan bentuk kompleksnya disebut divalproat.

Pengobatan dengan divalproat dimulai dengan dosis untuk meminimalisasi

28
efek samping. Dosis awal 250 mg diberikan bersama makanan. Dosis

ditingkatkan bertahap 250 mg tiga kali sampai empat kali sehari selama

beberapa hari bila tidak ada gejala gastrointestinal dan sedasi. Kebanyakan

penderita memperlihatkan perbaikan gejala pada 1 sampai 4 hari setelah

pengobatan. Pengobatan awal divalproat untuk pasien rawat inap adalah 20

– 30 mg / kg berat badan, dengan demikian berkurangnya gejala mania

terjadi dalam beberapa hari setelah pengobatan. Konsentrasi plasma

terapeutik tercapai pada dosis antara 1.200 sampai 1500 mg .

Divalproat menginhibisi CYP2C9 , glucoronyl transferase dan epoxide

hidrolase dan terikat dengan baik pada protein sehingga berinteraksi dengan

obat yang mengandung enzim tersebut atau protein. Divalproat memiliki efek

potensiasi pada alkohol yang mendepresi susunan saraf pusat. ( Licht,

R.W.1998 )

Penggunaan divalproat selama masa kehamilan dihubungkan dengan

malformasi kongenital, termasuk spina bifida. Divalproat disekresi melalui ASI

sebanyak 1 % sampai 10 %. Divalproat menyebabkan peningkatan fungsi

hati tanpa gejala pada 15 % sampai 30 % pasien, yang merupakan indikasi

untuk memonitor namun tidak menghentikan pengobatan. Efek

neurotoksisitas berupa sedasi, yang merupakan masalah yang cukup serius ,

dan tremor pada tangan, yang merupakan efek samping panjang. Divalproat

29
dapat menyebabkan trombositopenia, namun jarang menyebabkan

perdarahan

Mekanisme Aksi Divalproat

Mekanisme kerja dari divalproat adalah melalui 3 cara yaitu mengurangi

aliran ion kalsium ini dengan langsung menghambat disaluran Voltage

Sensitive Sodium Channels (VSSCs) dan yang kedua dengan menghambat

fosforilasi enzim yang mengatur sensitifitas kanal ion natrium. Penghambatan

pada VSSCs menyebabkan menurunnya influx natrium ke dalam sel neuron

sehingga menyebabkan berkurangnya eksitasi sel neuron terutama glutamat

dan transmisi dari eksitatorik neurotransmiter juga berkurang. Cara kerja ini

mampu memperbaiki hiperaktivasi glutamat (Stahl, 2013). Teori lain

menyatakan divalproat meningkatkan mekanisme kerja GABA, dengan

meningkatkan keluarannya dan mengurangi reuptake serta memperlambat

metabolisme inaktifasinya .Dengan efek ini maka akan terjadi aktifitas GABA

yang lebih banyak, dan ini menyebabkan semakin banyaknya inhibisi pada

transmisi neurotransmiter, yang dapat menjelaskan efek antimania pada

divalproat . Divalproat juga meregulasi aliran sinyal transduksi yang

menghambat Glycogen Synthetase Kinase 3 ( GSK3), Phosphokinase C (

PKC) dan Myristulated Alanine Rich C Kinase sehingga meningkatkan

neuroproteksi dan plastisitas jangka panjang sebagai antimania / mood

stabilizer

30
Gambar 2. Aksi farmakologi valproat. Dengan mempengaruhi saluran

kalsium dan natrium, valproat meningkatkan aksi inhibisi gamma

aminobutyric acid (GABA) dan mengurangi eksitasi glutamat.

Interaksi Divalproat dengan Haloperidol

Divalproat dan antipsikotik tipikal merupakan terapi lini pertama untuk

ganggauan afektif bipolar tipe campuran atau siklus cepat dengan gejala

psikotik (Freeman, M., Stoll,A,L. 1998 )

Valproat secara umum diresepkan bersama dengan antipsikotik lainnya.

Kombinasi valproat dengan antipsikotik tipikal meningkatkan sedasi, yang

dapat terlihat ketika valproat ditambah dengan depresan sistem saraf pusat (

alkohol ) , meningkatkan beberapa gejala ekstrapiramidal yang berespon

dengan pengobatan antiparkinson dan menyebabkan abnormalitas EEG.

31
Bila beberapa obat psikotropik diberi bersamaan, monitor deteriorisasi status

mental pasien perlu dilakukan ( Sadock,J,B., Sadock,V,A., Sussman N. 2006

C.Young Mania Rating Scale ( YMRS)

Young Mania Rating Scale ( YMRS) merupakan satu dari skala untuk menilai

gejala mania yang sering digunakan. Skala terdiri dari 11 pertanyaan dan

berdasarkan pada laporan subjektif pasien tentang kondisi klinisnya dalam 48

jam terakhir. Informasi tambahan berdasarkan observasi klinis selama

wawancara klinis. Terdiri dari empat pertanyaan dengan skala 0 sampai 8 (

iritabilitas, verbalisasi, isi pikir dan tingkah laku agresif, dan tujuh pertanyaan

berskala 0 sampai 4 ( peningkatan mood, peningkatan aktivitas motorik,

minat seksual, tidur, gangguan isi pikir, penampilan dan insight )Empat

pertanyaan tersebut lebih pada penilaian secara objektif sebagai kompensasi

pada pasien yang tidak kooperatif. Skala ini dapat dilakukan oleh klinisi atau

seseorang yang telah dilatih dan memakan waktu 15 – 30 menit untuk

melengkapinya

32
BAB III
KERANGKA TEORI DAN KERANGKA KONSEP
Kerangka Teori

Gangguan afektif bipolar episode mania dengan gejala psikotik

EPIDEMIOLOGI ETIOLOGI BIOLOGI TERAPI

Onset < 30 tahun Dopamin meningkat


Antipsikotik Mood stabilizer
Riw. Keluarga bipolar GABA menurun

Penghasilan tinggi Glutamat meningkat


Carbamazepin Divalproat
Disfungsi sal. ion

Menginhibisi Menginhibisi Menghambat Meregulasi


fosforilasi aliran sinyal
Sal. Na Sal. Na & Ca
enzim transduksi
pengatur
sensifitas
kanal ion
natrium

Mengurangi eksitasi glutamat


Menghambat GSK3, PKC &
Myristulated Alanine Rich C
Meningkatkan fungsi GABA

Meningkatkan
Menginhibisi neurotransmitter dopamin
neuroproteksi &
neuroplastisitas
jangka panjang
sebagai antimania /
mood stabilizer

Memperbaiki gejala klinis mania

33
Carbamazepin Divalproat

Menginhibisi Menginhibisi Meregulasi


Menghambat
saluran Natrium saluran Natrium aliran sinyal
fosforilasi
& Kalsium transduksi
enzim pengatur
sensitifitas
kanal ion
natrium Menghambat
glycogen
synthetase kinase
Mengurangi eksitasi Glutamat
3 ( GSK3),
phosphokinase C
(PKC) dan
Myristulated
Alanine Rich C
Meningkatkan fungsi GABA Kinase Substrate (
MARCKS)

Meningkatkan neuroproteksi
dan plastisitas jangka
panjang sebagai antimania /
Menginhibisi neurotransmitter dopamin
mood stabilizer

Memperbaiki gejala
klinis mania

34
Kerangka Konsep
Antipsikotik Haloperidol
Usia & Chlorpromazin

Carbamazepin Inhibisi saluran Natrium &


Perbaikan gejala
Kalsium
klinis gangguan
Peningkatan fungsi GABA afektif bipolar
Divalproat dengan gejala
Peningkatan neuroproteksi psikotik

Pekerjaan Pendidikan
Riw. Keluarga Status Frekuensi
gangguan penikahan masuk RS
jiwa
gangguan
jiwa

Keterangan

: Variabel bebas

: Variabel antara

: Variabel tergantung

: Hubungan antar variabel

: Variabel kendali

: Variabel perancu

35
BAB IV

METODE PENELITIAN

A.Desain Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian analitik observasional dengan desain

cohort prospektif

B.Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilakukan di RS Pendidikan Unhas dan jejaringnya selama

bulan September 2017 sampai November 2017

C.Populasi Penelitian

Populasi penelitian ini adalah penderita gangguan afektif bipolar episode kini

mania dengan gejala psikotik, yang telah didiagnosa menurut PPDGJ III dan

menjalani rawat jalan atau rawat inap di RS Pendidikan UNHAS dan

jejaringnya , yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi

D.Sampel dan Cara Pengambilan Sampel

Sampel pada penelitian ini adalah semua penderita gangguan afektif bipolar

episode kini mania dengan gejala psikotik yang telah didiagnosa menurut

PPDGJ III yang menjalani rawat jalan dan rawat inap di RS Pendidikan

UNHAS dan jejaringnya yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi

36
Sampel diambil mulai bulan September 2017 sampai November 2017 dengan

cara consecutive sampling, yaitu semua pasien yang memenuhi kriteria

penelitian dimasukkan dalam penelitian sampai jumlah sampel yang

diperlukan terpenuhi

E.Perkiraan Besar Sampel

Besar sampel ditentukan berdasarkan rumus

( Zα + Zβ) S 2
N= 2

X1 – X2

Zα = kesalahan tipe 1

Zβ = kesalahan tipe 2

S = simpang baku

X1 – X2 = selisih yang dianggap bermakna

Dengan demikian jumlah sampel (n):

(1,64 + 1,28 ) 15,37 2

n1 = n2 = 2 12 = 25

37
Dari rumus di atas diperoleh besar sampel masing- masing kelompok adalah

25 orang

F.Kriteria Inklusi dan Kriteria Eksklusi

1. Kriteria inklusi

- Laki-laki dan perempuan usia 18 – 45 tahun

- Diagnosis aksis I memenuhi kriteria gangguan afektif bipolar

episode kini mania dengan gejala psikotik menurut PPDGJ III

- Pasien gangguan afektif bipolar episode kini mania dengan gejala

psikotik, episode awal atau berulang yang mengalami eksaserbasi

akut

- Bersedia mengikuti penelitian

2. Kriteria eksklusi

- Pasien hamil

- Gangguan mental akibat penyalahgunaan NAPZA

- Menderita gangguan mental akibat penyakit organik ( epilepsi,

cedera kepala yang berat, tumor otak dan penyakit neurologis

lainnya )

- Adanya penyakit fisik berat yang menyertai

38
G.Kelayakan Etik

Sebelum dilakukan penelitian, terlebih dahulu peneliti akan meminta

keterangan kelayakan etik (Ethical Clearance ) dari komisi Etik Penelitian

Biomedik Pada Manusia Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin dan

persetujuan dari sampel

H. Cara Kerja

1. Alokasi Subyek

Pada penelitian ini subyek penelitian adalah penderita gangguan afektif

bipolar episode kini mania dengan gejala psikotik yang termasuk dalam

kriteria inklusi yang dilakukan secara cohort prospektif

2.Cara Penelitian

a. Setiap penderita yang memenuhi kriteria inklusi pada kelompok

penelitian, dicatat identitas dan dianamnesis riwayat penyakit dahulu

b. Subjek selanjutnya dibagi atas 2 kelompok, yaitu kelompok yang

mendapat terapi haloperidol ditambah carbamazepin ( kelompok I) ,

kelompok yang mendapat terapi haloperidol ditambah divalproat (

kelompok II)

39
c. Mengukur nilai skor Young Mania Rating Scale ( YMRS) kelompok 1

dan kelompok 2 sebelum mendapat terapi ( minggu awal )

d. Mengukur nilai skor Young Mania Rating Scale ( YMRS) kelompok 1

pada minggu I sampai minggu VIII setelah mendapat terapi

e. Mengukur perubahan nilai skor Young Mania Rating Scale ( YMRS)

kelompok 1 pada minggu awal sampai minggu I, minggu awal sampai

minggu II, minggu awal sampai minggu III, minggu awal sampai

minggu IV , minggu awal sampai minggu V, minggu awal sampai

minggu VI, minggu awal sampai minggu VII, minggu awal sampai

minggu VIII setelah mendapat terapi

f. Mengukur nilai skor Young Mania Rating Scale ( YMRS) kelompok 2

pada minggu I sampai minggu VIII setelah mendapat terapi

g. Mengukur perubahan nilai skor Young Mania Rating Scale ( YMRS)

kelompok 2 pada minggu awal sampai minggu I, minggu awal sampai

minggu II, minggu awal sampai minggu III, minggu awal sampai

minggu IV , minggu awal sampai minggu V, minggu awal sampai

minggu V, minggu awal sampai minggu VI, minggu awal sampai

minggu VII, minggu awal sampai minggu VIII setelah mendapat terapi

h. Membandingkan perubahan skor domain penilaian subjektif (

peningkatan mood, peningkatan aktivitas motorik, minat seksual, tidur,

gangguan isi pikir, penampilan dan insight ) dan penilaian objektif (

40
iritabilitas, verbalisasi, isi pikir dan tingkah laku agresif ) penderita

gangguan afektif bipolar tipe mania dengan gejala psikotik pada

minggu awal sampai minggu VIII setelah mendapat terapi Divalproat

dan Haloperidol dengan Carbamazepin dan Haloperidol

i. Menganalisa secara statistik dengan bantuan komputer

I.Identifikasi dan Klasifikasi Variabel

- Variabel bebas : carbamazepin dan divalproat

- Variabel tergantung : gejala klinis gangguan afektif bipolar

episode kini mania dengan gejala psikotik

- Variabel antara : inhibisi saluran natrium dan kalsium,

peningkatan fungsi GABA, peningkatan neuroproteksi

- Variabel kendali : usia, antipsikotik Haloperidol dan

Chlorpromazine

- Variabel perancu : suku, pekerjaan, pendidikan, jenis kelamin,

status pernikahan, riwayat keluarga dengan gangguan jiwa,

frekuensi masuk Rumah Sakit

J.Defenisi Operasional dan Kriteria Objektif

1. Defenisi Operasional

- Penderita gangguan afektif bipolar adalah penderita gangguan

suasana perasaan dengan adanya periode abnormal yang nyata

dan menetap berupa suasana perasaan yang meningkat, meluap-

41
luap atau irritable dan adanya peningkatan aktivitas untuk

mencapai tujuan tertentu atau peningkatan energi yang dinilai

dengan menggunakan kriteria diagnosis PPDGJ III.

- Haloperidol : antipsikotik tipikal golongan butyrophenone . Pada

penelitian ini digunakan dosis 5-15 mg/ hari

- Carbamazepin : mood stabilzer. Pada penelitian in digunakan

dosis 600 mg/ hari

- Chlorpromazin : antipsikotik tipikal golongan phenotiazine. Pada

penelitian ini digunakan dosis 100 mg / hari pada malam hari,

sebagai dosis sedasi

- Divalproat : mood stabilizer yang merupakan turunan dari valproat.

Pada penelitian ini digunakan dosis 750 mg / hari

- Gejala ekstrapiramidal : gejala berupa gerak abnormsl involunter,

spasme otot, gangguan posisi tubuh ( kaku) , tremor dan airliur

berlebih. Gejala tersebut disebabkan oleh obat, salah satunya

antipsikotik

- Trihexyphenidil : obat antikolinergik yang diberikan untuk

mengobati gejala ekstrapiramidal. Pada penelitian ini,

Trihexiphenidil hanya diberikan bila timbul gejala ekstrapiramidal

- Perbaikan gejala klinis gangguan afektif bipolar episode kini mania

dengan gejala psikotik : efek pengobatan terhadap gejala klinis

42
penderita yang dinilai dengan skor Young Mania Rating Scale (

YMRS)

- Skor YMRS : hasil pemeriksaan untuk mengukur derajat berat

ringannya gejala klinis pasien gangguan afektif bipolar tipe mania .

Semakin tinggi skor maka gejala klinis semakin berat. Semakin

rendah skor maka gejala klinis makin ringan

- Umur adalah usia penderita dalam tahun yang diperoleh dari

pengurangan tahun pemeriksaan dengan tahun kelahiran penderita

- Frekuensi masuk Rumah Sakit adalah jumlah sampel dirawat di

Rumah Sakit untuk keluhan gangguan jiwa

- Riwayat keluarga dengan gangguan jiwa adalah adanya anggota

keluarga ( nenek/ kakek/ orangtua/ paman/ bibi/ sepupu/ saudara )

yang menderita penyakit gangguan jiwa

- Pendidikan adalah tingkat pendidikan terakhir sampel saat ini

- Pekerjaan adalah pekerjaan yang dilakukan sampel saat ini

2.Kriteria objektif yang digunakan untuk menentukan gejala klinis gangguan

afektif bipolar episode kini mania adalah YMRS (Young Mania Rating Scale)

K.Pengolahan dan Analisis Data

Data yang terkumpul diolah dengan menggunakan perangkat lunak.

Penentuan hubungan dilakukan dengan menggunakan uji statistik yang

relevan, kemudian disajikan dalam bentuk tabel dan grafik.

43
L. Alur Penelitian

Populasi penelitian ( Penderita Gangguan Afektif Bipolar Episode Kini Mania


dengan Gejala psikotik)

Memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi

Mengisi identitas sampel dan kesediaan menjadi subjek penelitian

Mengukur YMRS sampel sebelum mendapat terapi

Mengukur YMRS kelompok Haloperidol Mengukur YMRS kelompok


dan Carbamazepin setelah mendapat Haloperidol dan Divalproat setelah
terapi pada minggu I sampai VIII mendapat terapi pada minggu I sampai
VIII

Analisis data

Hasil penelitian

44
BAB V

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

A. Hasil Penelitian

Pada penelitian ini diperoleh sampel sebanyak 50 orang laki-laki dan

perempuan penderita gangguan afektif bipolar episode kini mania dengan

gejala psikotik yang berusia 19 – 44 tahun. Dilakukan pengukuran Young

Mania Rating Scale sebelum terapi, setelah pemberian terapi selama 1

minggu sampai 8 minggu. Adapun karakteristik sampel tergambar pada tabel

dibawah :

Tabel 1. Karakteristik subyek penelitian pada kedua kelompok

Kelompok
Variabel Haloperidol+Carbamazepin Haloperidol+Divalproat P
(n=25) (n=25)
Usia 20/39 (36,0) 19/44 (25,0) 0,002
(tahun);Min/Max
(Median)
Jenis Kelamin 10/15 0/25 0,001
(L/P)
Status Pernikahan 18/7 3/22 <0,001
(M/TM)
Suku
Bugis 21 4 <0,001
Makassar 4 18
Toraja 0 3
Pendidikan
SD 8 0
SMP 0 12 <0,001
SMA 8 9
D3 0 3

45
S1 9 1
Pekerjaan
IRT 3 22
PRT 3 0 <0,001
PNS 1 0
Mahasiswa 3 1

Swasta 5 0
Serabutan 5 0
Petani 4 0
Tidak ada/dll 1 2
Frekuensi masuk
RS
1-3 kali 9 24 <0,001
4-7 kali 11 1
>8 kali 5 0

Pada tabel 1 memperlihatkan bahwa hasil analisis statistik

menunjukkan bahwa kedua kelompok sampel tidak homogenik dari segi

karakteristik usia, jenis kelamin, status pernikahan, suku, pekerjaan ,tingkat

pendidikan dan frekuensi masuk RS

Tabel 2. Perbandingan Young Mania Rating Scale (YMRS) antara kedua


kelompok terapi pada berbagai waktu pengamatan

Mean±SD Skor Young Mania Rating Scale (YMRS)


Waktu Haloperidol+Carbamazepin Haloperidol+Divalproat P
Pengamatan (n=25) (n=25)
Minggu-0 34,32±4,67 30,64±7,93 0,053*
Minggu-1 31,48±4,73 26,79±8,43 0,022*
Minggu-2 28,96±4,60 25,76±7,55 0,078*
Minggu-3 26,20±4,49 22,20±9,25 0,060*
Minggu-4 23,16±4,53 20,44±7,30 0,121*
Minggu-5 16,72±3,30 13,92 ±4,49 0,015*
Minggu-6 14,32±2,78 11,68±3,51 0,005*
Minggu-7 11,76±2,70 10,48±3,02 0,066**
Minggu-8 9,60±2,00 9,36±2,18 0,577**

46
Dari hasil analisis pada tabel 2 menunjukkan bahwa skor Young Mania

Rating Scale antara kelompok Haloperidol Carbamazepin dengan kelompok

Haloperidol Divalproat berbeda bermakna pada minggu I (31,48±4,73 vs

26,79±8,43, p=0,022 ) , minggu V (16,72±3,30 vs 13,92 ±4,49, p=0,015) dan

minggu VI (14,32±2,78 vs 11,68±3,51, p=0,005)


Skor YMRS

Minggu 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Grafik 1. Grafik penurunan skor Young Mania Rating Scale sebelum terapi
sampai dengan minggu ke-8 setelah terapi

47
Dari grafik 1 dapat dilihat bahwa penurunan skor Young Mania Rating Scale

pada kelompok 1, yaitu kelompok yang mendapat haloperidol dan

carbamazepin lebih stabil dibandingkan dengan kelompok 2, yaitu kelompok

yang mendapat haloperidol dan divalproat. Walaupun dari analisis statistik

tidak terdapat perbedaan yang bermakna

Tabel 3. Perubahan Young Mania Rating Scale (YMRS) setiap kelompok terapi
pada berbagai waktu pengamatan

Skor Young Mania Rating Scale (YMRS)


Observasi Kelompok Sebelum Sesudah Perubahan P
Minggu-1 1(n=25) 34,32±4,67 31,48±4,73 2,84±0,62 <0,001
2(n=25) 30,64±7,93 26,79±8,43 3,75±6,75 0,012
Minggu-2 1(n=25) 34,32±4,67 28,96±4,60 5,36±1,11 <0,001
2(n=25) 30,64±7,93 25,76±7,55 4,88±5,59 <0,001
Minggu-3 1(n=25) 34,32±4,67 26,20±4,49 8,12±1,67 <0,001
2(n=25) 30,64±7,93 22,20±9,25 8,44±7,57 <0,001
Minggu-4 1(n=25) 34,32±4,67 23,16±4,53 11,16±2,36 <0,001
2(n=25) 30,64±7,93 20,44±7,30 10,20±6,93 <0,001
Minggu-5 1(n=25) 34,32±4,67 16,72±3,30 17,60±4,47 <0,001
2(n=25) 30,64±7,93 13,92±4,49 16,72±7,14 <0,001
Minggu-6 1(n=25) 34,32±4,67 14,32±2,78 20,00±4,49 <0,001
2(n=25) 30,64±7,93 11,68±3,51 18,96±7,62 <0,001
Minggu-7 1(n=25) 34,32±4,67 11,76±2,70 22,56±4,59 <0,001
2(n=25) 30,64±7,93 10,48±3,02 20,16±7,60 <0,001
Minggu-8 1(n=25) 34,32±4,67 9,60±2,00 24,72±4,72 <0,001
2(n=25) 30,64±7,93 9,36±2,18 21,28±7,60 <0,001

Dari tabel 3 dapat dilihat bahwa perubahan skor Young Mania Rating Scale

pada masing-masing kelompok yang mendapat terapi Haloperidol

48
Carbamazepin dan pada kelompok yang mendapat terapi Haloperidol

Divalproat bermakna dari minggu I sampai minggu VIII

Tabel 4. Perbandingan Persentase perubahan skor Young Mania Rating Scale


(YMRS) antara kedua kelompok terapi pada berbagai waktu pengamatan

Mean±SD persentase Perubahan Skor YMRS


Waktu Haloperidol+Carbamazepin Haloperidol+Divalproat P
Pengamatan (n=25) (n=25)
Minggu-1 8,45±2,56 11,08±17,15 0,051
Minggu-2 15,82±3,86 15,32±14,65 0,074
Minggu-3 23,89±5,41 27,81±21,60 0,080
Minggu-4 32,79±7,43 32,78±16,18 0,084
Minggu-5 50,93±9,55 52,98±13,59 0,560
Minggu-6 57,90±8,58 59,93±12,72 0,432
Minggu-7 65,38±8,70 63,84±11,85 0,977
Minggu-8 71,59±7,14 67,50±10,19 0,200

Pada tabel 4 yang membandingkan persentase perubahan Young Mania

Rating Scale kedua kelompok pada minggu pertama tidak ada perbeda yang

49
bermakna
Persentase perubahan skor YMRS

Minggu 1 2 3 4 5 6 7 8

Grafik 2. Grafik Perbandingan Persentase perubahan skor Young Mania


Rating Scale (YMRS) antara kedua kelompok terapi pada berbagai waktu
pengamatan
Dari grafik 2 tampak bahwa persentase perubahan skor Young Mania Rating Scale

(YMRS) pada kelompok 1 yang mendapat haloperidol dan carbamazepin lebih stabil

dibandingkan pada kelompok 2 yang mendapat haloperidol dan divalproat. Dengan

persentase perubahan pada minggu ke-8 yang sedikit lebih besar pada kelompok

haloperidol dan carbamazepin dibandingkan pada kelompok haloperidol dan

divalproat . Walaupun dari analisis statistik persentase perubahan skor Young Mania

Rating Scale (YMRS) pada kedua kelompok ini tidak bermakna

50
B. Pembahasan

Pemilihan sampel pada kelompok ini dilakukan secara random . Didapatkan

karakteristik sampel yang tidak homogen pada kedua kelompok. Hal ini

dimungkinkan karena penelitian dilakukan secara observasional dan adanya

pemberian terapi oleh klinisi berdasarkan terapi yang pernah diperoleh

sampel sebelumnya. Sebagian besar sampel merupakan penderita gangguan

afektif bipolar yang berulang

Divalproat direkomendasikan sebagai pilihan terapi pada pasien dengan

riwayat episode yang berulang > 8 episode atau pada pasien dengan episode

depresi lebih dari 4. Divalproat juga efektif pada pengobatan bipolar siklus

cepat ( Rajasuriya M et al. 2010 ). Sebuah penelitian retrospektif oleh

Okuma, pemberian carbamazepin pada gangguan afektif bipolar siklus cepat

memberikan respons yang kurang baik ( Ozcan M, Boztepe A. 2001).

Sampel pada penelitian ini tidak ada yang didiagnosa gangguan afektif

bipolar siklus cepat, yaitu empat atau lebih episode dalam satu tahun

Pada kelompok yang mendapat terapi haloperidol carbamazepin, sebanyak 9

sampel dengan frekuensi masuk Rumah Sakit 1 -3 kali, 11 sampel dengan

frekuensi masuk RS 4-7 kali, 5 sampel dengan frekuensi masuk RS 8 kali

atau lebih. Sedangkan pada kelompok yang mendapat haloperidol divalproat

51
, sebanyak 24 sampel dengan frekuensi masuk Rumah Sakit 1-3 kali, 1

sampel dengan frekuensi masuk RS 4-7 kali, dan tidak ada sampel dengan

frekuensi masuk RS 8 kali atau lebih. Pendistribusian jumlah sampel menurut

karakteristik frekuensi masuk RS tidak homogen, karena adanya

kecenderungan untuk memberikan divalproat pada pasien yang baru

beberapa kali dirawat karena adanya kekhawatiran pemberian carbamazepin

dapat memberikan efek samping sindrom Steven Johnson. Sedangkan

pemberian carbamazepin diberikan pada pasien yang sebelumnya telah

seringkali mendapat terapi carbamazepin.

Dari analisis statistik, tampak bahwa tidak ada perbedaan yang bermakna

pada skor Young Mania Rating Scale pada kelompok yang mendapat

haloperidol dan carbamazepin dengan haloperidol dan divalproat. Dari grafik,

nampak bahwa penurunan skor Young Mania Rating Scale pada kelompok

yang mendapat terapi haloperidol carbamazepin lebih stabil dibandingkan

dengan kelompok haloperidol divalproat.

Menurut hipotesis penelitian, Divalproat lebih baik dibandingkan

Carbamazepin dalam perbaikan gejala klinis gangguan afektif bipolar episode

mania dengan gejala psikotik. Hal tersebut tidak terbukti dapat dihubungkan

dengan sampel yang mendapat terapi haloperidol divalproat tidak ada yang 8

episode atau lebih dan tidak ada yang mengalami siklus cepat, dimana

menurut kepustakaan, divalproat justru direkomendasikan sebagai pilihan

52
terapi pada pasien dengan riwayat episode yang berulang > 8 episode , pada

pasien dengan episode depresi lebih dari 4 dan pada pengobatan bipolar

siklus cepat

C. KETERBATASAN PENELITIAN

1.Penelitian dilakukan secara observasional

2.Adanya faktor-faktor perancu yang tidak dapat dikendalikan

53
BAB VI

SIMPULAN DAN SARAN

A. Simpulan

1. Pada kelompok yang mendapat terapi Haloperidol Carbamazepin, ada

penurunan skor Young Mania Rating Scale yang bermakna dari sebelum

terapi sampai minggu VIII setelah terapi

2. Pada kelompok yang mendapat terapi Haloperidol Divalproat, ada

penurunan skor Young Mania Rating Scale yang bermakna dari sebelum

terapi sampai minggu VIII setelah terapi

3. Pada kelompok yang mendapat Haloperidol Carbamazepin dibandingkan

Haloperidol Divalproat tidak ada perbedaan yang bermakna. Walaupun dari

grafik, nampak bahwa kecenderungan penurunan Young Mania Rating Scale

pada kelompok Haloperidol Carbamazepin lebih stabil

B. SARAN

Diperlukan penelitian lebih lanjut yaitu dengan menggunakan desain uji

eksperimental, sehingga dapat diperoleh karakteristik sampel yang lebih

homogen

54
DAFTAR PUSTAKA

Aldana,B.I., and Sitges,M. 2012. Sertraline Inhibits Pre-Synaptic Na+


Channel-Mediated Responses in Hipocampus Isolated Nerve Endings.
J,Neurochem. 121, 197-205

Altamura, A.C., et al. 2011. Mood Stabilizers for Patients with


BipolarDisorder. Expert Rev. Neurother. 11.85-99
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorder 5th ed. Washington, DC : American Psychiatric Publishing . 2013
Amir N. 2010. Buku Ajar Psikiatri. Jakarta : Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia
Arana, G, W., Rosenbaum, J, F. 2000. Handbook of Psychiatry Drug Therapy
4th Edition. Lippincott Williams & Wilkins
Bagal, S.K., et al. 2013. Ion Channels as Therapeutic Targets. J.Med. Chem.
56, 593 – 624
Bauer, M.S, Mitchner L. 2004. What is a Mood Stabilizer ?. Psychiatry. 161 :
3 - 18
Berrettini W. 2012. Bipolar Disorder : Review of Molecular Genetic Linkage
Studies.University of Pennsylvania School of Medicine, Center for
Neurobiologic and Behaviour. Philadelphia. USA
Bowden, C, L. 2003. International Journal of Psychopharmacology. 269- 275

Cakir U. Increased Neutrophil/ Lymphocyte Ratio in Patients With Bipolar


Disorder. Psychiatria Danubina. Medicinska Naklada . Zagreb, Croatia :
2015; Vol.27.No 2, pp 180-184
Falita. 2013. Pola Pengobatan Pada Pasien Bipolar di Rumah Sakit Ghrasia
Yogyakarta. Universitas Gadjah Mada
Freeman, M., Stoll,A,L. 1998. Mood Stabilizer Combinations: A Review of
Safety and Efficacy. Am J Psychiatry ; 155:12–21
Hayes, J,F.,et al. 2016. Lithium vs Valproate vs Olanzapine vs Quetiapine as
Maintenance Monotherapy for Bipolar Disorder : A Population-Based UK
Cohort Study Using Electronic Health Records. World Psychiatry 15 : 53-58

55
Hewitt , J.,et al. 2015. Guidance On the Use of Mood Stabilizers for the
Treatment of Bipolar Affective Disorder Version 2. NHS Foundation Trust

Imbrici P, et al. 2013. Major Channels Involved in Neuropsychiatric Disorders


and Therapeutic Perspectives. Frontier in Genetic.Vol 4. Article 76. University
of Bari. Italy
Kaplan H et al. Gangguan Mood dalam Sinopsis psikiatri- Ilmu Pengetahuan
Perilaku Psikiatri Klinis. Jilid Satu. 2010
Licht , R, W. 1998. Drug Treatment of Mania.Acta Psychiatr Scand. 97 : 387 -
397
Maslim R. Diagnosis Gangguan Jiwa. Rujukan Ringkas dari PPDGJ III.
Jakarta : PT Nuh Jaya. 2003
Maslim R. 2007. Penggunaan Klinis Obat Psikotropik. Jakarta : PT Nuh Jaya.

Miura T., et al. Comparative Efficacy and Tolerability of Pharmacological


Treatments in the Maintenance Treatment of Bipolar Disorder.Lancet
Psychiatry. 1 : 351-359
Moreno, R, A., et al. 2004. Rev Bras Psiquiatr. 37-43

Ozcan, M, E., Boztepe, A, V. 2001. Bulletin of Cinical Psychopharmacology.


Vol 11 : 90-95
Rajasuriya, M., Silva, V., Hanwella R. 2010. Pharmacological management
of bipolar disorder:a review. SL J Psychiatry ; 1 (2): 32-38
Sachs G.S., et al. 2002. Combination of a Mood Stabilizer With Risperidone
or Ha…..
Sadock, B, J.,et al. 2006. Psychiatric Drug Treatment. Lippincott Williams &
Wilkins. USA
Stahl, S, M. 2013. Essential Psychopharmacology. Cambridge University
Press. UK
Tohen M, Grundy S. 1999. Management of Acute Mania. J Clin Psychiatry.
60 : 31-34

56
Young RC et al. A Rating Scale for Mania : Reliability, Validity and Sensivity.
Br J Psychiatry. 1978; 133 : 429 - 435

57