Abstrak

Latar Belakang. Insiden cerebral palsy (CP) telah meningkat karena tingkat kelangsungan
hidup yang lebih baik dari bayi berisiko tinggi. Deteksi dini dan waktu untuk terjadinya CP
pada tahun pertama kehidupan adalah penting untuk memberikan intervensi dini.

Tujuan. Untuk menentukan proporsi CP pada bayi berisiko tinggi, waktu untuk terjadinya CP
pada tahun pertama, dan menilai kemungkinan asosiasi antara faktor risiko CP dan waktu
hingga terjadinya CP.

Metode. Sebuah studi kohort prospektif dilakukan pada 150 bayi berisiko tinggi hingga usia
12 bulan. Kami memperoleh riwayat kemampuan motorik dan menilai refleks primitif dan
reaksi postural subjek pada usia 4 dan 6 bulan. Diagnosis CP didirikan pada usia 6 dan 12
bulan.

Hasil. Proporsi CP adalah 26% pada 6 bulan dan 24% pada usia 12 bulan. Faktor risiko yang
signifikan terkait dengan CP pada usia 6 dan 12 bulan adalah kelainan USG serebri,
ensefalopati hipoksik-iskemik, dan perdarahan intrakranial. Pada 88,7% subjek dengan CP,
CP terdeteksi dalam 6 bulan pertama. Usia rata-rata pada saat terjadinya CP adalah 9.99
bulan (95% CI 9.46 hingga 10.53). Faktor risiko yang secara signifikan mempengaruhi waktu
untuk terjadinya CP dengan analisis survival adalah kelainan USG dan ensefalopati hipoksik-
iskemik.

Kesimpulan. Cerebral palsy dapat dideteksi sedini 6 bulan pertama kehidupan. Kelainan USG
serebri dan ensefalopati hipoksik iskemik adalah faktor risiko yang terkait dengan CP.

Kata kunci: deteksi dini; cerebral palsy; proporsi; faktor risiko; waktu terjadinya CP
Pendahuluan

Insiden cerebral palsy (CP) adalah 1,2 hingga 2,5 per 1.000 kelahiran hidup. Beberapa faktor,
termasuk prematuritas, mempengaruhi terjadinya CP. Di Kanada, kematian bayi prematur
telah menurun dari 256 per 1.000 kelahiran hidup pada tahun 1993 menjadi 114 per 1.000
kelahiran hidup pada tahun 2002, disertai dengan peningkatan tingkat CP dari 44,4 menjadi
100 kasus per 1.000 kelahiran hidup pada periode yang sama. Kecenderungan serupa telah
diamati di Swedia dan Australia Barat.

Cerebral palsy adalah gangguan statis, non-progresif motorik dan fungsi postural karena
adanya gangguan pada perkembangan otak, yang menyebabkan penundaan motorik serta
kelainan postur dan gerak. Beberapa anak dengan CP memperoleh berbagai komorbiditas dan
komplikasi yang dapat menimbulkan ancaman kesehatan dan mempengaruhi kualitas hidup
mereka. Deteksi dini CP dalam tahun pertama kehidupan adalah penting untuk
memungkinkan intervensi dini, yang akan mempengaruhi perjalanan alami penyakit.

Prematuritas dan berat lahir rendah adalah faktor risiko untuk CP. Secara teoritis, meningitis,
perdarahan intrakranial atau intracranial hemorrhage (IC), dan ensefalopati hipoksik iskemik
atau hypoxic ischemic encephalopathy (HIE) juga merupakan faktor risiko untuk CP karena
cedera otak. Analisis kelangsungan hidup pada saat terjadinya CP pada bayi berisiko tinggi
belum ditetapkan, meskipun penting untuk prediksi awal CP pada bayi berisiko tinggi. Di
Indonesia, tingkat kelangsungan hidup bayi prematur dan bayi berisiko tinggi yang lebih
tinggi juga telah menyebabkan peningkatan kasus CP. Bayi berisiko tinggi berisiko
mengalami CP pada usia lanjut, karena faktor risiko yang terjadi pada periode prenatal,
perinatal, dan postnatal.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui proporsi CP pada bayi berisiko tinggi, waktu
terjadinya CP pada tahun pertama, serta faktor risiko karena berkaitan dengan waktu
terjadinya CP.

Metode

Desain utama dari penelitian ini adalah prospektif. Kami mengikuti kohort bayi berisiko
tinggi hingga usia 12 bulan. Penelitian dilakukan di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo,
Jakarta, dari April 2010 hingga Juli 2012. Selama masa tindak lanjut, kami melakukan
penilaian dua bulanan yang terdiri dari perkembangan motorik dan pemeriksaan klinis-
neurologis. Analisis survival dilakukan menggunakan data yang diperoleh pada masing-
masing penilaian dua bulanan ini, dengan terjadinya CP sebagai titik akhir.

Dengan menggunakan rumus yang tepat, jumlah minimal subyek yang diperlukan adalah
180. Kriteria inklusi adalah bayi berisiko tinggi, seperti yang ditandai oleh prematuritas (usia
kehamilan ≤ 32 minggu), berat lahir rendah (berat lahir <2.499 g) dan berat lahir sangat
rendah ( berat lahir ≤ 1.500 gram), neonatus jangka pendek atau prematur dengan meningitis,
HIE sedang, berat, ICH, dan> 48 jam ventilasi mekanis. Kami mengeluarkan bayi dengan
malformasi sistem saraf pusat, genetik, kromosom, atau anomali metabolik, gangguan
neuromuskular, atau infeksi kongenital.
Variabel independen adalah (1) faktor risiko; (2) hasil USG serebral; (3) penundaan motorik;
(4) refleks primitif (palmar grasp, fisting, penarikan, crossed-ekstensor, dan respon traksi);
dan (5) reaksi postural (refleks pelindung-ekstensi atau protective-extension reflex dan reaksi
parasut). Variabel dependen adalah terjadinya CP sebagaimana ditentukan oleh pemeriksaan
gold standard dari tonus otot dan peningkatan refleks fisiologis pada usia tertentu.

Ketika subjek berusia 4 sampai 5 bulan, kami melakukan penilaian perkembangan motorik
dan pemeriksaan neurologis yang pertama yang terdiri dari refleks penarikan, refleks palmar,
respon traksi, fisting, dan refleks ekstensor yang disilang. Pada 6 bulan, perkembangan
motorik dinilai kembali, serta semua item pemeriksaan neurologis yang sebelumnya
dievaluasi, dengan penambahan refleks ekstensi pelindung. Pada 9 hingga 10 bulan, kami
kembali mengikuti perkembangan motorik subyek dan melakukan semua pemeriksaan
neurologis yang dievaluasi sebelumnya, dengan penambahan reaksi parasut. Kehadiran CP
secara resmi ditentukan pada usia 6 dan 12 bulan. Kami menggunakan istilah 'resmi' di sini
untuk menjelaskan bahwa penilaian dua bulanan sebelumnya juga dilakukan, seperti yang
terlihat dalam analisis survival pada Gambar 1. Diagnosis CP dibuat oleh salah satu dari dua
ahli saraf pediatrik berpengalaman ketika kelainan pada tonus otot dan peningkatan refleks
fisiologis ditemukan, tanpa bukti regresi atau progresi.

Menggunakan penilaian CP berdasarkan manifestasi klinis pada usia 6 dan 12 bulan, kami
menentukan proporsi CP pada bayi berisiko tinggi pada usia 6 dan 12 bulan dan menentukan
hubungan antara faktor risiko dan CP. Kami menggunakan analisis survival Kaplan-Meier
untuk waktu terjadinya CP pada tahun pertama kehidupan, dan kontribusi masing-masing
faktor risiko. Faktor risiko yang signifikan kemudian dikenakan analisis regresi Cox
multivariat. Protokol penelitian telah disetujui oleh Komite Etika Penelitian Medis
Universitas Indonesia.

Hasil

Selama masa penelitian, 178 bayi berisiko tinggi menjalani skrining untuk kemungkinan
dimasukkan ke dalam penelitian. Dari ini, 150 memenuhi kriteria untuk analisis kohort; 28
subyek dikeluarkan (14 meninggal dan 14 hilang untuk menindaklanjuti karena perubahan
alamat tidak terdokumentasi). Pada usia 6 bulan, 39/150 subyek (26%) memiliki CP, dan
pada usia 12 bulan 36/150 subyek (24%) memiliki CP. Untuk Kaplan Meiyer 14 subyek yang
meninggal telah berpartisipasi untuk analisis. Karakteristik subjek ditunjukkan pada Tabel 1.

Pada analisis bivariat, faktor risiko ditemukan terkait dengan CP pada usia 6 dan 12 bulan
adalah kelainan USG serebri, HIE, dan ICH (Tabel 2). Jenis kelamin, berat lahir, meningitis,
dan durasi ventilasi mekanik tidak berhubungan secara signifikan dengan CP. Usia kehamilan
merupakan faktor risiko untuk CP pada usia 12 bulan, tetapi tidak pada usia 6 bulan. Kami
melakukan analisis survival pada semua subjek untuk menentukan waktu terjadinya CP
selama 12 bulan masa tindak lanjut, serta faktor risiko terkait. Disensor adalah subjek yang
telah mengalami efek (CP atau meninggal). Proporsi kumulatif yang bertahan hidup
(Cumulative proportion surviving atau CPS) adalah jumlah subyek tanpa CP. Gambar 1
menunjukkan bahwa CPS pada usia 6 bulan adalah 74% [standard error (SE) 3.5%],
sedangkan CPS pada usia 12 bulan adalah 70.7% (SE 3.7%). Usia rata-rata pada saat
terjadinya CP adalah 9.99 bulan (95% CI 9.46 hingga 10.53).

Tabel 3 menunjukkan analisis survival waktu untuk terjadinya CP, berdasarkan faktor risiko.
Pada analisis bivariat, faktor yang secara signifikan terkait dengan kelangsungan hidup, yaitu
waktu untuk terjadinya CP, adalah usia kehamilan ≤32 minggu, kelainan USG serebral, ICH,
HIE, dan meningitis. Analisis regresi Cox mengungkapkan bahwa kelainan USG serebral dan
HIE merupakan faktor risiko yang signifikan untuk terjadinya CP (Tabel 4).

Diskusi

Keterbatasan penelitian ini adalah perekrutan subjek di rumah sakit rujukan tersier,
kemungkinan mengarah ke proporsi CP yang lebih tinggi daripada yang ditemukan pada
populasi umum, dan tindak lanjut sebagian besar dilakukan oleh kunjungan rumah oleh
peneliti utama saja. Namun, penelitian ini memiliki keuntungan menjadi yang pertama untuk
menggambarkan risiko bertahan hidup berdasarkan waktu terjadinya CP pada tahun pertama
kehidupan pada bayi berisiko tinggi, serta kelangsungan hidup diferensial berdasarkan faktor
risiko.

Proporsi CP pada subjek kami adalah 26% pada usia 6 bulan dan 24% pada usia 12 bulan.
Demikian pula, Zafeiriou dkk. didapatkan kejadian 28,5% pada 204 bayi berisiko tinggi.
Perbedaan antara insidens pada usia 6 dan 12 bulan dapat dijelaskan oleh normalisasi fitur
neurologis dari waktu ke waktu, mungkin karena intervensi atau pematangan CNS, atau oleh
memburuknya fitur tersebut dari waktu ke waktu. Hasil kami mendukung gagasan bahwa
manifestasi klinis CP dapat berubah seiring bertambahnya usia, terutama pada tahun pertama
kehidupan.

Kami tidak menemukan berat lahir yang signifikan atau perbedaan usia kehamilan dalam
kejadian CP. Sebaliknya, penelitian lain menyatakan bahwa prematuritas dan berat lahir
rendah merupakan faktor risiko CP. Temuan ini mungkin disebabkan oleh peningkatan
layanan kesehatan perinatal dan teknologi medis, memungkinkan pemantauan hemodinamik
yang lebih baik yang mengarah ke pencegahan fluktuasi ekstrim aliran darah otak, sehingga
mengurangi tingkat komplikasi seperti ICH pada bayi yang lahir dengan berat lahir 1.000-
1.500 gram. dan bayi yang lahir pada usia kehamilan 28-32 minggu. Hanya 30/150 subyek
(20%) membutuhkan ventilasi mekanis. Cools et al. melaporkan bahwa 90% bayi yang lahir
pada usia kehamilan <30 minggu membutuhkan ventilasi mekanis. Perbedaan ini mungkin
disebabkan oleh perbedaan usia kehamilan dalam kriteria inklusi, atau karena kemajuan
dalam manajemen bayi prematur, termasuk terapi surfaktan dan penggunaan tekanan udara
positif terus menerus (CPAP), sehingga mengurangi kebutuhan ventilasi mekanis.

Abnormalitas USG serebri ditemukan pada 35 subjek (23,3%). Enam dari 35 subjek ini dapat
menjadi CP. Ada perbedaan yang signifikan dalam proporsi CP pada bayi dengan hasil USG
yang abnormal dibandingkan dengan mereka dengan hasil USG normal (P <0,001). Hasil ini
sesuai dengan laporan sebelumnya bahwa kelainan USG, terutama derajat 3 dan 4 perdarahan
intraventrikular (IVH), PVL, dan ventrikulomegali terkait dengan CP atau kelainan
perkembangan motorik lainnya. Semua subjek dengan HIE sedang atau berat (n = 7)
memiliki CP, perbedaan yang signifikan dari proporsi CP pada subjek yang tidak atau HIE
ringan (P <0,001). Hasil kami sesuai dengan penelitian sebelumnya yang melaporkan HIE,
terutama pada bayi cukup bulan, menyebabkan kerusakan jaringan dalam bentuk PVL,
iskemia fokal dan multifokal, dan nekrosis jaringan serebral. Bayi cukup bulan merupakan
mayoritas bayi dengan HIE dalam penelitian ini (5/7). Empat puluh tiga dari 150 subjek
(28,6%) memiliki ICH; 39,5% dari mereka memiliki CP. Ada perbedaan yang signifikan
dalam kejadian CP pada kelompok ICH dibandingkan dengan kelompok non-ICH, mungkin
karena proporsi besar IVH kelas 3 dan 4 ditemukan pada kelompok ICH, yang berpotensi
berkembang menjadi kista PVL.

Pada analisis bivariat, HIE, ICH, dan kelainan USG menunjukkan hubungan yang signifikan
dengan CP (P <0,001) pada 6 dan 12 bulan. HIE sedang dan berat adalah faktor risiko yang
signifikan dari CP, seperti kelas 3 dan 4 IVH. Abnormalitas ultrasound yang terkait dengan
CP termasuk PVL, grade 3 dan 4 IVH, encephalomalacia, meningitis, hidrosefalus, dan
ventrikulomegali. Hasil kami sesuai dengan literatur saat ini. Kami melakukan analisis
survival untuk menentukan waktu terjadinya CP. Kebanyakan subjek yang menderita CP
didiagnosis pada usia 6 bulan. Temuan kami menunjukkan bahwa 6 bulan pertama adalah
jendela penting bagi dokter dan orang tua untuk mengamati secara dekat bayi untuk tanda-
tanda CP untuk memungkinkan intervensi dini untuk hasil yang lebih baik. Analisis regresi
Cox multivariat menunjukkan bahwa hanya kelainan ultrasound serebral, HIE, dan meningitis
yang secara signifikan mempengaruhi kejadian CP. Kesimpulannya, proporsi CP dalam
penelitian kami adalah 26% pada 6 bulan dan 24% pada 12 bulan. Pada 88,7% subyek, CP
terdeteksi dalam 6 bulan pertama. Faktor risiko yang signifikan terkait dengan terjadinya CP
dan analisis kelangsungan hidup adalah kelainan USG serebral, ensefalopati hipoksik
iskemik, dan perdarahan intrakranial.