Epidemiología y Fisiopatología
1.1 Definición
El clasificar a una persona con diabetes con un subtipo en particular va más allá de un simple
etiquetado, tiene la finalidad de poder comprender la patogénesis de la hiperglicemia y así
orientar mejor la terapéutica a usar.
Diabetes tipo 1: Debido a una destrucción autoinmune de las células beta del páncreas que
usualmente conduce a una deficiencia de insulina absoluta en corto tiempo.
Diabetes tipo 2: Debido a una pérdida progresiva de la secreción de insulina por la célula beta
y que frecuentemente tiene de fondo resistencia a la insulina.
Tipos específicos de diabetes debidos a otras causas: Por ejemplo, síndromes de diabetes
monogénica como la diabetes neonatal y la diabetes MODY (maturity-onset diabetes of the
young o diabetes de la edad madura que se presenta en el joven), enfermedades del páncreas
exocrino, como la fibrosis quística y la pancreatitis, y diabetes inducida por medicamentos o
agentes químicos (como el uso de glucocorticoides, el tratamiento del VIH/SIDA, o después de
un trasplante de órgano).
1.3 Epidemiología
La diabetes es una de las mayores emergencias sanitarias mundiales del siglo XXI. Está entre
las 10 principales causas de muerte a nivel mundial. Cada 10 segundos se diagnostican 3 casos
nuevos de diabetes mellitus y cada 7 segundos una persona muere por diabetes mellitus. La
diabetes causó 5,0 millones de muertes en el 2015, y junto con las otras tres principales
enfermedades no transmisibles [ENT] (enfermedades cardiovasculares, cáncer y enfermedades
respiratorias) representa más del 80% de todas las muertes prematuras por ENT.3
Se calcula que alrededor de 425 millones de personas en todo el mundo, o el 8,8% de los
adultos de 20 a 79 años, tienen diabetes. El número de personas con diabetes alcanza los 451
millones si la edad se amplía al intervalo de 18 a 99 años. Si estas tendencias continúan, para
el año 2045, 693 millones de personas de 18 a 99 años, o 629 millones de personas de 20 a 79
años, tendrán diabetes.(Ver Figura 1)3
Uno de los principales potenciadores del problema de la diabetes es que entre un 30 y un 80%
de las personas con diabetes no están diagnosticadas. Alrededor del 79% vive en países de
ingresos bajos y medios.3
También hay un impacto económico de la diabetes, con un gasto anual de 727 000 millones de
USD por parte de las personas con diabetes sólo en asistencia sanitaria, lo que corresponde a
uno de cada ocho dólares empleados en sanidad.3
La diabetes tipo 2 es la forma más frecuente de diabetes, y representa alrededor del 90% del
total de casos.3
Por lo menos el 40% de las personas con diabetes (10.4 millones) no han sido diagnosticados y
por ello tienen mayor riesgo de desarrollar las complicaciones crónicas. Alrededor del 84,4%
de las personas con diabetes viven en ambientes urbanos y el 94,5% de las personas con
diabetes viven en países de ingresos medios.
Por otra parte, las estimaciones indican que otros 32,5 millones de personas, o el 10,0% de la
población adulta de 20 a 79 años de edad, tienen alteración de la tolerancia a la glucosa en el
2017. También se ha estimado que la diabetes causó más de 270 000 muertes en el 2017 y 1 de
cada 8 nacimientos vivos se ven afectados por hiperglucemia en el embarazo.
1.4 Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Genes de la diabetes tipo 2: Los individuos que desarrollan diabetes tipo 2 han heredado de
sus padres genes que hacen a sus tejidos propensos a presentar resistencia a la insulina. El
riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 teniendo un pariente de primer grado que la padece es de
5 a 10 veces mayor comparado con sujetos de similar edad y peso pero sin antecedentes
familiares de diabetes, y el 39% de los pacientes con diabetes tipo 2 tiene al menos alguno de
sus padres con la enfermedad.8
Gracias al análisis de asociación del genoma completo se han podido identificar varios loci
susceptibles, algunos de ellos involucrados en el desarrollo del páncreas y la síntesis de
insulina. Un meta-análisis de 3 estudios de estudios de asociación con genoma encontró 6
nuevos loci asociados con diabetes, algunos de los cuales (NOTCH 2, JAZF1) están involucrados
en el crecimiento y desarrollo de las células beta.9 Un estudio francés confirmó la asociación
con gen TCF7L2 (transcription factor 7-like 2) e identificó cuatro nuevos loci asociados con un
mayor riesgo de diabetes tipo 2 (SLC30A8, HHEX / IDE y KCNJ11) involucrados en el desarrollo
de células beta y la síntesis de insulina.10 Otro estudio de casos y controles en Islandia
encontró que una variante genética, que representa polimorfismo de un solo nucleótido (SNP
de sus siglas en inglés) en uno de dos loci (rs7903146 y rs12255372) en el gen TCF7L2, aumenta
significativamente el riesgo de diabetes tipo 2.11
Hasta 48 SNP han sido asociados con diabetes tipo 2 en los estudios de asociación de genoma
completo, pero en conjunto solo pueden explicar de una fracción de la heredabilidad de esta
enfermedad.12 Estudios sugieren que interacciones entre los componentes dietéticos y las
variantes genéticas determinan el desarrollo de diabetes tipo 2. Por el contrario, un estudio
publicado en mayo del 2018 por la Dra. Ericson y col. encontró que tanto la herencia genética
como algunos hábitos dietéticos no saludables aumentan el riesgo de diabetes tipo 2, pero
ambos parecen actuar de forma independiente, por lo que concluye que todos los individuos
(ya sea con un riesgo genético alto o bajo) se beneficiarían al elegir alimentos favorables.
Disfunción de la célula beta: En la historia natural de la diabetes tipo 2 se puede ver que frente
al desarrollo de resistencia a la insulina la célula beta incrementa la producción de insulina sin
que esto signifique que su funcionamiento es óptimo (Figura 3).14 De Fronzo y col. han
demostrado que en el estadío previo a la diabetes, cuando el individuo presenta intolerancia a
la glucosa, se ha perdido entre el 60 a 70% de la función de la célula beta.5 Por su parte Butler
col. sugieren que sujetos obesos con intolerancia a la glucosa tienen un déficit de 40% de
volumen de células beta, mientras que los diabéticos obesos tiene un déficit de 63%
comparados con obesos no diabéticos.
En el caso de los diabéticos delgados, el déficit era del 41% comparado con delgados no
diabéticos. En todos los casos la diferencia fue estadísticamente significativa y la apoptosis fue
la principal causa de la pérdida del volumen de células beta.15 La elevación crónica de la
glucosa puede adicionalmente alterar la función de la célula beta, este fenómeno es conocido
como “glucotoxicidad”. En la práctica se puede ver que al mejorar el control glicémico de los
pacientes (ya sea que se haya conseguido con dieta, terapia con insulina, sulfonilurea o
metformina) se incrementa la secreción de insulina. Estudios en animales sugieren que
elevaciones mínimas de la glucosa promedio, en presencia de una masa de células beta
reducida, puede ocasionar una mayor alteración en la secreción de insulina por parte del
tejido pancreático remanente.5
Alteración del efecto incretina: en condiciones normales la administración de glucosa por vía
oral provoca un mayor estímulo en la secreción de insulina en comparación a la administración
por vía endovenosa, incluso alcanzando los mismos niveles de glicemia en sangre. Estas
hormonas provenientes del tracto gastrointestinal que inducían una mayor secreción de
insulinas se les denominó inicialmente incretinas.17 Con los años se pudo identificar a las 2
hormonas responsables de más del 99% de este efecto incretina: GLP-1 (glucagon-like peptide–
1) y GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).6
Fue muy interesante ver que estas incretinas estimulaban la secreción de insulina de acuerdo a
la concentración de glucosa; era mayor el estímulo cuando los niveles de glucosa eran
elevados mientras que cuando los valores de glucosa regresaban a lo normal el estímulo
estaba ausente. Ambas incretinas son rápidamente desactivadas por una enzima llamada
dipeptidil peptidasa 4 (DPP4). La falta de secreción de incretinas o un aumento en su
eliminación no son factores patogénicos de la diabetes. Sin embargo, en diabetes tipo 2, GIP ya
no modula la secreción de insulina dependiente de glucosa, incluso en niveles plasmáticos
suprafisiológicos (farmacológicos), y por lo tanto, la incompetencia del GIP es perjudicial para
la función de las células β, especialmente después de comer. GLP-1, por otro lado, todavía es
insulinotrópico en DM2, y esto ha llevado al desarrollo de compuestos que activan el receptor
GLP-1 con el objetivo de mejorar la secreción de insulina.14,17,18 Adicionalmente se ha visto
que GLP-1 es un potente inhibidor de la secreción de glucagón.18
Disfunción de la célula alfa: los niveles de glucosa en sangre son los que regulan el delicado
equilibrio de la secreción de glucagón e insulina. Al disminuir los niveles de glucosa se estimula
al canal de potasio dependiente de ATP, el cual permite la apertura de canales de sodio y calcio
dependientes de voltaje, se despolariza la membrana, y el incremento del calcio favorece la
exocitosis de los gránulos de glucagón. Por el contrario, al aumentar la glucosa, se incrementa
la concentración intracelular de ATP, cerrando los canales de potasio dependientes de ATP
produciéndose el cese del potencial de acción inducido por sodio y calcio, lo cual inhibe la
secreción de glucagón. La función del glucagón a nivel hepático es aumentar la liberación de
glucosa mediante la inhibición de la síntesis de glucógeno y la estimulación tanto de la
glucogenólisis como de la gluconeogénesis.19 En los diabéticos tipo 2 se han encontrado
niveles elevados de la concentración del glucagón plasmático en ayunas, lo cual contribuye a la
elevada producción hepática de glucosa basal. 6
El 80 a 90% de glucosa se reabsorbe a través del SGLT2 en el segmento S1 del túbulo proximal,
mientras que el 10 a 20% restante es reabsorbido por el SGLT1 en los segmentos S2/S3. En
humanos sanos la capacidad máxima de reabsorción renal de glucosa (TmG) es
aproximadamente 375 mg por minuto y la glucosa no aparece en orina sino hasta que la
concentración plasmática de glucosa excede aproximadamente 180 mg/dl, este es conocido
como el umbral para la glucosuria. Los riñones contribuyen al desarrollo de hiperglicemia en
diabetes, produciendo una cantidad excesiva de glucosa y aumentando la reabsorción de
glucosa en respuesta a un umbral elevado para la glucosuria e incrementando la TmG.20