Journal Reading

Alteplase Intravena Dosis Rendah versus Dosis Standar

pada Stroke Iskemik Akut

Disusun sebagai Tugas Kepaniteran Senior

Bagian Neurologi

Pembimbing : dr. Maria Belladona R, Sp.S M.Si. Med

Presentan :
Muchammad Ramadhan AG 22010117210005
Rendi Aji Ariawan 22010117210006
Delvi Wahyu Oktaviani U 22010117210003
Inez Sharfina Primadiani 22010117210002
Neva Arunika Utami 22010117210004

BAGIAN NEUROLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO SEMARANG
2018
 Alteplase Intravena Dosis Rendah versus Dosis Standar
pada Stroke Iskemik Akut

C.S. Anderson, T. Robinson, R.I. Lindley, H. Arima, P.M. Lavados, T.-H. Lee, J.P.
Broderick, X. Chen, G. Chen, V.K. Sharma, J.S. Kim, N.H. Thang, Y. Cao, M.W.
Parsons, C. Levi, Y. Huang, V.V. Olavarria, A.M. Demchuk, P.M. Bath, G.A. Donnan,

S. Martins, O.M. Pontes‑Neto, F. Silva, S. Ricci, C. Roffe, J. Pandian, L. Billot, M.

Woodward, Q. Li, X. Wang, J. Wang, and J. Chalmers, for the ENCHANTED

Investigators and Coordinators*

ABSTRAK

LATAR BELAKANG

Terapi trombolitik untuk stroke iskemik akut dengan alteplase intravena dosis yang
lebih rendah dari dosis standar dapat meningkatkan pemulihan bersamaan dengan
penurunan risiko perdarahan intracerebral.

METODE

Menggunakan desain open-label kuasi-faktorial 2-by-2, kami secara random

menetapkan 3310 pasien yang memenuhi syarat untuk terapi trombolitik (usia rata-rata,
67 tahun; 63% Asia) untuk meneruma alteplase intravena dosis rendah (0,6 mg per
kilogram berat badan) atau dosis standar (0,9 mg per kilogram); pasien mengalami
randomisasi dalam 4,5 jam setelah onset stroke. Tujuan yang utama adalah untuk
menentukan apakah dosis rendah tidak akan lebih buruk daripada dosis standar
sehubungan dengan kematian atau kecacatan dalam 90 hari, yang didefinisikan dengan
skor 2 hingga 6 pada skala Rankin yang dimodifikasi (rentang, 0 [tidak ada gejala]
hingga 6 [kematian]). Tujuan sekundernya adalah untuk menentukan apakah dosis
rendah akan lebih unggul dari dosis standar sehubungan dengan perdarahan
intraserebral simptomatik terpusat dan apakah dosis rendah tidak akan lebih buruk
dalam analisis ordinal dari skor skala Rankin yang dimodifikasi (pengujian untuk
peningkatan distribusi skor). Percobaan melibatkan 935 pasien yang juga dipilih secara
random untuk mengontrol tekanan darah secara intensif atau sesuai panduan yang
direkomendasikan.

HASIL

Hasil utama didapatkan pada 855 dari 1607 peserta (53,2%) pada kelompok dosis
rendah dan di 817 dari 1599 peserta (51,1%) dalam kelompok dosis standar (rasio odds,
1,09; 95% interval kepercayaan [CI], 0,95 hingga 1,25; batas atas melebihi margin
noninferiority dari 1,14; P = 0,51 untuk noninferiority). Alteplase dosis rendah tidak
lebih buruk pada analisis ordinal skor skala Rankin yang dimodifikasi (rasio odds
umum yang tidak disesuaikan, 1,00; 95% CI, 0,89-1,13; P = 0,04 untuk noninferiority).
Gejala mayor seperti perdarahan intracerebral terjadi di 1,0% dari peserta dalam
kelompok dosis rendah dan 2,1% dari peserta di kelompok dosis standar (P = 0,01);
peristiwa fatal terjadi dalam 7 hari dalam 0,5% dan 1,5%, masing-masing (P = 0,01).
Mortalitas pada 90 hari tidak berbeda secara signifikan di antara kedua kelompok
(8,5% dan 10,3%, masing-masing; P = 0,07).

KESIMPULAN

Percobaan ini melibatkan pasien Asia dengan stroke iskemik akut tidak menunjukkan
hasil yang lebih buruk pada pemberian alteplase dosis rendah dibandingkan dosis
standar sehubungan dengan kematian dan kecacatan pada 90 hari. Terdapat gejala
perdarahan intracerebral yang secara signifikan lebih sedikit pada alteplase dosis
rendah. (Didanai oleh National Health and Medical Research Dewan Australia dan
lainnya; Nomor ClinicalTrials.gov yang DICERITAKAN, NCT01422616.)
 Terapi trombolitik dengan alteplase intravena (tipe jaringan rekombinan
aktivator plasminogen) dengan dosis 0,9 mg per kilogram berat badan adalah
pengobatan yang efektif untuk stroke iskemik akut, meskipun meningkatkan risiko
perdarahan intraserebral.1-3 Namun, otoritas keamanan obat Jepang telah menyetujui
penggunaan alteplase dengan dosis 0,6 mg per kilogram setelah penelitian open-label
tidak terkontrol menunjukkan bahwa dosis ini menghasilkan hasil klinis yang
ekuivalen dan rendahnya risiko perdarahan intracerebral daripada yang dilaporkan
dalam publikasi penelitian di mana menggunakan dosis 0,9 mg per kilogram.4
Penelitian lain di Asia yang tercatat5-11 menunjukkan hasil yang tidak konsisten, tetapi
risiko tinggi perdarahan intraserebral simtomatik diamati di antara pasien Asia yang
diobati dengan alteplase 0,9 mg per kilogram di Amerika Serikat.12 Perbedaan persepsi
risiko perdarahan intracerebral dan keterjangkauan pengobatan telah menyebabkan
variasi dalam dosis alteplase intravena yang digunakan untuk mengobati pasien dengan
stroke iskemik akut di Asia.8-11 Kontrol Peningkatan Hipertensi dan Studi Stroke
Thrombolysis (ENCHANTED) telah dirancang untuk membandingkan alteplase
intravena dosis rendah dengan standar dosis pada pasien dengan stroke iskemik akut.
Menggunakan desain kuasi-faktorial, kami juga menilai efek dari awal penurunan
tekanan darah secara intensif dibandingkan dengan manajemen yang
direkomendasikan oleh guideline pada pasien dengan tekanan darah tinggi; bagian dari
penelitian dijadwalkan akan selesai pada 2018. Kami melaporkan hasil dari alteplase
bagian dari percobaan, yang selesai pada bulan Desember 2015.

METODE

Desain Percobaan dan Pengawasan

Pada penelitian internasional, multicenter, prospektif, random, open-label

dengan evaluasi hasil blinded, dua dosis alteplase intravena yang dibandingkan pada
pasien dengan stroke iskemik akut yang memenuhi syarat untuk terapi trombolitik;
pemberian obat tersebut dimulai dalam 4,5 jam setelah onset stroke. Pasien dengan
tekanan darah sistolik tinggi (kisaran, 150 hingga 220 mm Hg) secara random dibagi
untuk dilakukan penurunan tekanna darah yang awal dan intensif (target tekanan darah
sistolik <140 mm Hg dalam 1 jam) atau tata laksana secara konvensional penurunan
tekanan darah yang diarahkan oleh guideline (target tekanan darah sistolik <180 mm
Hg) dengan penggunaan agen intravena lokal yang tersedia.

Detail dari desain dan rencana analisis statistik pada percobaan telah
dipublikasikan sebelumnya.13,14 Komite pengarah internasional, yang anggotanya
merancang percobaan dengan komite penasihat, bertanggung jawab atas perilaku dan
pelaporan percobaan. The George Institute for Global Health mengkoordinasikan
percobaan, mengelola basis data, dan melakukan analisis. Penelitian menggunakan
obat (alteplase) tersedia untuk penggunaan rutin di pusat-pusat klinik; tidak ada input
komersial ke dalam setiap aspek percobaan. Penulis pertama menulis draf pertama dan
selanjutnya dari naskah. Semua penulis berkomentar tentang draf manuskrip,
menyetujui keputusan untuk menyerahkan naskah untuk publikasi, dan menjamin
keakuratannya dan kelengkapan data dan kesetiaan laporan ini ke protokol percobaan
(tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org).

Protokol percobaan disetujui oleh semua yang sesuai otoritas pengawas dan
komite etika pada pusat-pusat yang berpartisipasi. Semua peserta, atau pengganti yang
telah menyetujui dan mereka yang juga kurang sehat untuk memahami informasi yang
diberikan, dibutuhkan nformed consent tertulis. Detail pemantauan prosedur terdapat
di Lampiran (tersedia di NEJM.org).

Pasien dan Prosedur

Pasien direkrut dari 111 pusat klinik di 13 negara. Pasien memenuhi syarat jika mereka
berusia 18 tahun atau lebih tua, memiliki stroke iskemik akut, dan memenuhi kriteria
yang direkomendasikan pedoman untuk pengobatan dengan alteplase intravena. Untuk
detailnya kriteria inklusi dan eksklusi, lihat Lampiran Tambahan..
 Setelah konfirmasi kelayakan pasien, randomisasi dilakukan secara terpusat
dengan penggunaan dari algoritma minimalisasi menurut pusat, waktu dari onset stroke
(<3 vs. ≥3 jam), dan keparahan gangguan neurologis (skor <10 vs. ≥10 pada National
Institutes of Stroke Kesehatan Scale [NIHSS]; kisaran, 0 hingga 42, dengan skor yang
lebih tinggi menunjukkan keparahan stroke yang lebih besar). Peserta secara random
ditugaskan untuk menerima dosis standar alteplase intravena (0,9 mg per kilogram
perkiraan, atau diukur, berat badan; 10% sebagai bolus dan 90% sebagai infus lebih
dari 60 menit; dosis maksimum, 90 mg) atau dosis rendah (0,6 mg per kilogram, 15%
sebagai bolus dan 85% sebagai infus selama 60 menit; dosis maksimum, 60 mg), harus
dimulai dalam 4,5 jam setelah onset gejala. Seiring pemberian terapi mengikuti
pedoman praktik nasional, termasuk penggunaan trombektomi endovascular
perangkat, jika disetujui.

Data demografi dan klinis diperoleh pada saat randomisasi. Data follow-up
diperoleh setelah 24 dan 72 jam (termasuk mengulagi data skor NIHSS dan berat
badan) dan setelah 7 hari (atau setelah pulang dari RS, jika pulang lebih cepat), 28 hari,
dan 90 hari, kecuali kematian terjadi lebih awal. Evaluasi 28 hari dan 90 hari dilakukan
secara langsung atau melalui telepon, oleh staf terlatih dan tersertifikasi yang tidak
mengetahui tentang penugasan perawatan random. Pencitraan gambaran otak
dilakukan awal percobaan dan pada 24 jam, dan tambahan jika terdapat indikasi klinis,
dan dianalisis terpusat untuk setiap perdarahan oleh ahli yang tidak mengetahui tugas
perawatan (lihat Apendiks Tambahan)

HASIL

Hasil utama yang ditentukan sebelumnya adalah gabungan titik akhir kematian atau
kecacatan pada 90 hari, yang didefinisikan oleh skor 2 hingga 6 dalam Skala Rankin
yang dimodifikasi, 15 suatu tujuh tingkatan global ukuran fungsional di mana skor 0
atau 1 menunjukkan hasil yang baik dengan arti tidak ada atau gejala neurologis
minimal, skor 2 hingga 5 menunjukkan hasil yang buruk dengan meningkatnya tingkat
kecacatan, dan 6 menunjukkan tingkat kematian. Hasil sekunder penting, yang juga
ditetapkan sebagai hasil aman, adalah perdarahan intracerebral, didefinisikan menurut
kriteria dari sejumlah studi lainnya (lihat Apendiks Tambahan); definisi utama dari
perdarahan intraserebral yang kami gunakan adalah definisi dalam Safe
Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST)16: suatu
pola parenkim lokal yang besar ataupun jauh (> 30% dari area infark dipengaruhi oleh
perdarahan, dengan efek massa atau perluasan di luar infark) dan kerusakan neurologis
dari basis (peningkatan ≥4 poin di skor NIHSS) atau kematian dalam 36 jam. Definisi
tersebut difinalisasi dan dijelaskan dalam rencana analisis statistik dari percobaan kami
setelah publikasi dari protokol asli.

Hasil efikasi sekunder lainnya adalah distribusi skor skala Rankin modifikasi pada 90
hari,17 kecacatan mayor (skor> 2 skala Rankin modifikasi) pada 90 hari, kematian pada
7 hari dan 90 hari, kerusakan neurologis (peningkatan ≥4 poin dalam skor NIHSS)
selama 72 jam setelahnya randomisasi, kematian dan kerusakan neurologis
(peningkatan ≥4 poin dalam skor NIHSS) selama 72 jam setelah randomisasi,
berhubungan dengan kesehatan dan kualitas hidup di EuroQoL Group 5-Dimension
Self-Report Questionnaire (EQ-5D; ringkasan skor utilitas kesehatan mulai dari −0.109
ke 1, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kesehatan yang lebih baik)18 pada 90
hari (untuk perincian tentang penilaian, lihat Lampiran Tambahan), lama perawatan di
rumah sakit, infark miokard akut berulang dan stroke iskemik berulang, rawat inap
jangka panjang 90 hari, dan penggunaan layanan kesehatan (untuk analisis ekonomi
yang belum pernah ada dilakukan). Hasil keamanan yang ditentukan adalah semua efek
samping serius yang dilaporkan sampai penyelesaian uji coba. Hasil tersier termasuk
semua penyebab kematian, tempat kematian, tren skor skala Rankin modifikasi selama
masa follow-up, lama inap di unit perawatan intensif (ICU), tingkat trombektomi, dan
bagian bagian individu dari EQ-5D.
ANALISIS STATISTIK

Kami merancang uji coba untuk menilai efek dari dua variabel pengobatan – dosis
alteplase dan kontrol intensitas tekanan darah - pada hasil klinis, menghitung interaksi
potensial keduanya.14 Perekrutan pasien diferensial menghasilkan bagian dari uji coba
dengan dosis alteplase diselesaikan lebih cepat daripada bagian yang ditangani kontrol
intensitas tekanan darah. Untuk analisis utama, kami menggunakan regresi logistik
yang tidak disesuaikan untuk menguji apakah dosis rendah alteplase tidak lebih buruk
daripada dosis standar. Untuk memenuhi hipotesis noninferiority, bagian atas batas
interval kepercayaan 95% untuk odds ratio dari hasil alteplase dosis rendah
dibandingkan dengan alteplase dosis standar harus jatuh di bawah margin 1,14; Margin
noninferiority ini berasal dari metaanalyses Cochrane terhadap uji coba alteplase dengan
efek buruk yang dilaporkan.19,20 Kami memperkirakan bahwa ukuran sampel 3300
pasien akan memberikan setidaknya 90% kekuatan untuk mengevaluasi noninferiority,
dengan asumsi 5% dropout dan potensi interaksi negatif antara kontrol tekanan darah
intensif dan alteplase dosis rendah, dan juga akan memberiksan setidaknya 80%
kekuatan untuk mendeteksi superioritas alteplase dosis rendah dalam mencapai risiko
gejala simtomatik 40% lebih rendah dari perdarahan intracerebral dari alteplase dosis
standar, dengan 5% dropout. Konsistensi efek pengobatan pada 10 subkelompok yang
ditentukan dinilai melalui uji terhadap interaksinya.
* Nilai plus – minus adalah ± SD. Tidak ada perbedaan yang signifikan antar kelompok
percobaan dalam karakteristik yang terdaftar, kecuali dalam dosis alteplase yang
diberikan sebagai bolus (P = 0,05) dan sebagai infus (P <0,001).
† Ras dilaporkan sendiri.
‡ Riwayat medis didasarkan pada laporan sendiri, dengan pengecualian adanya fibrilasi
atrium, yang didasarkan pada temuan pada elektrokardiografi yang dilakukan pada saat
presentasi.
§ Skala Rankin modifikasi mengevaluasi disabilitas global; skor berkisar dari 0 (tidak
ada gejala) hingga 6 (kematian).
¶Menurut Skala Stroke Skala Kesehatan Nasional (NIHSS) berkisar dari 0 hingga 42,
dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit neurologis yang lebih berat. Skor
berkisar dari 0 hingga 40 dalam kelompok dosis rendah dan dari 0 hingga 42 dalam
kelompok dosis standar.
Temuan ini dilaporkan oleh peneliti klinis.
** Diagnosis ditentukan oleh peneliti klinis.
†† Waktu berkisar antara 28 hingga 1673 menit (0,47 hingga 27,88 jam) pada
kelompok dosis rendah dan dari 11 hingga 1678 menit (0,18 hingga 27,97 jam) pada
kelompok dosis standar.
Analisis efikasi sekunder adalah perbandingan skor ordinal pada skala Rankin
modifikasi untuk menguji noninferioritas dosis rendah terhadap dosis standar dengan
penggunaan regresi logistik ordinal, setelah asumsi proporsionalitas peluang
dikonfirmasi dalam tes kemungkinan-rasio. Pendekatan baru bebas asumsi digunakan
untuk mengkonfirmasi kesimpulan. Kami juga melakukan analisis sekunder dari hasil
primer dengan penyesuaian untuk minimalisasi dan kovarian prognostik kunci, serta
analisis sekunder dalam populasi per-protokol sesuai dengan kriteria yang diuraikan
dalam lampiran tambahan. Beberapa imputasi harus digunakan jika lebih dari 10%
pengamatan hilang. Data independen dan dewan pemantauan keamanan memantau
kemajuan dan keamanan uji coba dengan menggunakan batasan pemberhentian formal.
Untuk kemudahan interpretasi, semua nilai P yang dilaporkan untuk noninferioritas
dikalikan dengan 2 sehingga alpha 0,05 dapat digunakan dalam analisis. Nilai P lainnya
(untuk superioritas) bersifat dua-sisi. Semua nilai P ditetapkan. Perangkat lunak SAS,
versi 9.3 (SAS Insti- tute), digunakan untuk analisis.

Hasil
Pasien
Dari Maret 2012 hingga Agustus 2015, total 3310 dari 69.325 pasien yang diskrining
secara random (Gambar S1 dan Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan); 1654 pasien
mendapat alteplase dosis rendah dan 1643 ke alteplase dosis standar. Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kelompok dosis rendah dan kelompok dosis standar
dalam demografi dan karakteristik klinis awal (Tabel 1, dan Tabel S2 dalam Lampiran
Tambahan), atau dalam jumlah pasien yang ditugaskan untuk masing-masing dari
kelompok penurun tekanan darah. Usia rata-rata pasien adalah 67 tahun (14% adalah
≥80 tahun), dan 38% adalah perempuan. Sekitar dua pertiga dari pasien adalah orang
Asia, dan 43% direkrut dari China. Nilai median NIHSS sebelum perawatan adalah 8
(kisaran, 0 hingga 42; rentang interkuartil, 5 hingga 14), dan waktu median dari onset
stroke hingga randomisasi adalah 2,7 jam (rentang interkuartil, 2,0 hingga 3,5).
Intervensi
Pada kedua kelompok, waktu rata-rata dari serangan stroke hingga pemberian alteplase
adalah 170 menit; Dosis rata-rata alteplase yang diberikan sebagai infus adalah 35,5
mg pada kelompok dosis rendah dan 56,0 mg dalam kelompok dosis standar (P <0,001)
(Tabel 1). Distribusi dosis dan pelanggaran protokol diuraikan dalam Gambar S2 dan
Tabel S3 dan S4 di Lampiran Tambahan. Manajemen setelah randomisasi, termasuk
thrombectomy endovascular dan tingkat rekanalisasi, adalah serupa pada kedua
kelompok selama 7 hari pertama (Tabel S5 di Lampiran Tambahan). Hasil pada 90 hari
dinilai melalui telepon pada 84,6% pasien dalam kelompok dosis rendah dan pada
83,6% pasien dalam kelompok dosis standar; sisa pasien dinilai dengan pemeriksaan
fisik secara perorangan. Sumber informasi untuk skor skala Rankin yang dimodifikasi
diseimbangkan antar kelompok (Tabel S6 dalam Lampiran Tambahan).
Kontrol Tekanan Darah
Dalam uji coba berkaitan dengan kontrol tekanan darah yang mengikutsertakan 935
pasien dengan tekanan darah sistolik yang tinggi (kisaran, 150 hingga 220 mm Hg),
224 pasien dalam kelompok dosis rendah (13,5%) dan 232 pada pasien kelompok dosis
standar (14,1%) diikutsertakan untuk pengurangan tekanan darah secara cepat. Pada
kedua kelompok dosis alteplase, tingkat tekanan darah sistolik rata-rata secara
signifikan lebih rendah, sebesar 7 hingga 9 mm Hg, dengan kontrol tekanan darah
secara intensif daripada dengan manajemen penurunan tekanan darah standar pada 1
jam dan 6 jam setelah randomisasi (Tabel S7). di Lampiran Tambahan).
Hasil Primer
Skor pada skala Rankin yang dimodifikasi untuk penilaian hasil primer tidak dapat
diperoleh, karena penarikan persetujuan atau mangkir, pada 47 pasien yang diberi
alteplase dosis rendah dan 44 pasien yang diberi dosis standar alteplase (Gambar. S1
di Lampiran Tambahan). Dalam analisis, hasil utama (skor 2 hingga 6 pada skala
Rankin dimodifikasi) terjadi pada 855 dari 1.607 pasien (53,2%) pada kelompok dosis
rendah dan pada 817 dari 1599 pasien ( 51,1%) dalam kelompok dosis standar (rasio
odds, 1,09; 95% interval kepercayaan interval, 0,95 hingga 1,25; batas atas interval
konfidensi 95% melebihi batas untuk noninferitisitas 1,14; satu sisi P = 0,51 untuk
noninferioritas) (Tabel 2, dan Gambar. S3 di Lampiran Tambahan). Dalam analisis
yang disesuaikan, tingkatnya adalah 53,3% pada kelompok dosis rendah dan 50,9%
pada kelompok dosis standar (rasio odds, 1,13; 95% CI, 0,97-1,31; P = 0,88 untuk
noninferioritas); dalam analisis yang disesuaikan dalam populasi per-protokol,
tingkatnya adalah 53,5% dan 51,3%, masing-masing (rasio odds, 1,13; 95% CI, 0,96-
1,32; satu sisi P = 0,89 untuk noninferioritas). Tidak ada heterogenitas efek antara
pasien yang memulai pengobatan alteplase kurang dari 3 jam setelah onset stroke dan
mereka yang memulai pengobatan 3 jam atau lebih setelah onset stroke (Gambar. S5
di Lampiran Tambahan), dan tidak ada interaksi signifikan antara intensitas penurunan
tekanan darah dan dosis alteplase (P = 0,29).
Hasil Sekunder
Dalam analisis ordinal yang tidak disesuaikan dari distribusi skor skala Rankin
modifikasi dalam dua kelompok, rasio odds dengan alteplase dosis rendah
dibandingkan dengan alteplase dosis standar adalah 1,00 (95% CI, 0,89-1,13; P = 0,04
untuk noninferioritas) (Tabel 2). Pendekatan alternatif bebas-asumsi, disesuaikan, dan
per-protokol konsisten dalam menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan dalam efek
pengobatan untuk hasil fungsional secara keseluruhan pada skala Rankin modifikasi
antar dosis alteplase (Gambar. 1, dan Gambar. S3 , S4, dan S6 dan Tabel S8, S9, dan
S10 di Lampiran Tambahan).
Gejala mayor perdarahan intracerebral menurut kriteria SITS-MOST terjadi pada 17
dari 1654 pasien (1,0%) pada kelompok dosis rendah dan pada 35 dari 1643 pasien
(2,1%) pada kelompok dosis standar (rasio odds, 0,48; 95% CI, 0,27 hingga 0,86; P =
0,01) (Tabel 2). Tidak ada interaksi yang signifikan antara penurunan tekanan darah
secara intensif dan kelompok dosis alteplase dengan risiko perdarahan intracerebral
simtomatik (P = 0,71). Perdarahan intracerebral simtomatik menurut kriteria lain juga
terjadi secara signifikan lebih jarang pada kelompok dosis rendah dibandingkan pada
kelompok dosis standar (Tabel 2, dan Gambar. S7 dalam Lampiran Tambahan);
misalnya, tingkat kejadian fatal dalam 7 hari adalah 0,5% pada kelompok dosis rendah
dan 1,5% pada kelompok dosis standar (odds ratio, 0,37; 95% CI, 0,17-0,80; P = 0,01).
Tidak ada heterogenitas dalam pengaruh dosis alteplase pada risiko perdarahan
intracerebral simptomatik antara orang Asia dan non-Asia (Gambar. S8 dalam
Lampiran Tambahan).
Mortalitas pada 7 hari adalah 3,6% pada kelompok dosis rendah versus 5,3% pada
kelompok dosis standar (rasio odds, 0,67; 95% CI, 0,48-0,94; P = 0,02), dan mortalitas
pada 90 hari adalah 8,5% dibandingkan 10.3% (rasio odds, 0.80; 95% CI, 0.63 hingga
1.01; P = 0.07) (Gbr. S9 dan Tabel S11 dalam Tambahan Tambahan). Tidak ada
perbedaan signifikan antar kelompok yang jelas dalam hasil sekunder lainnya (Tabel
2). Hasil lain, termasuk lama tinggal di ICU, kejadian vaskular berulang, dan
komponen individual EQ-5D, tidak dilaporkan di sini.
(odds ratio, 0.80; 95% CI, 0.63 to 1.01; P = 0.07)

(Gambar. S9 and Tabel S11 pada bagian Tambahan). Tidak ada perbedaan antarkelompok signifikan pada luaran
sekunder lain (Tabel 2). Luaran lain, termasuk lama rawat di ICU, kejadian vaskuler rekuren dan komponen
individual EQ-5D tidak dilaporkan pada jurnal ini.

Analisis Subgrup

Tidak ada keberagaman efek terapi yang signifikan pada luaran primer dari berbagai
subgrup yang telah ditentukan di awal (Gambar 2). Interaksi antara dosis alteplase dan
aspirin atau terapi antiplatelet lain tidak signifikan (P = 0.05); meskipun demikian,
interaksi ini signifikan (P= 0.02) pada analisis post-hoc unadjusted ordinal pada nilai
skala Rankin termodifikasi (Gambar S10 pada bagian Tambahan). Analisis post-hoc
menunjukkan konsistensi efek dosis alteplase terhadap kematian pada 90 hari yang
terjadi pada berbagai subgrup, dan tidak ada hubungan yang jelas dengan skor NIHSS
dasar (Gambar S11 dan S12 pada bagian Tambahan).
Keamanan

Tidak didapatkan adanya perbedaan signifikan antara kelompok dosis rendah dan dosis
standar pada rerata tingkat kejadian tak diharapkan serius, yang terjadi pada 25.1% dan
27.3% pasien, secara berurutan (P= 0.16). Meskipun demikian, jumlah pasien yang
mengalami kejadian perdarahan otak fatal jauh lebih sedikit pada kelompok alteplase
dosis rendah (1.3% vs. 2.5%, P= 0.02). Seluruh kejadian tak diharapkan parah
dicantumkan pada Tabel S12 pada Bagian Tambahan

PEMBAHASAN

Pada pasien-pasien dengan stroke iskemik akut yang memenuhi kriteria untuk terapi
reperfusi trombolitik, dosis alteplase 0,6mg/kgBB tidaklah tidak lebih buruk
dibandingkan dosis 0,9mg/kgBB, jika dilihat dari luaran kematian ataupun disabilitas
setelah 90 hari. Penelitian kami didasarkan pada tingginya kejadian perdarahan
intraserebral dengan alteplase, khususnya pada populasi Asia, oleh karena studi awal
memiliki hasil yang berbeda dalam hal efektivitas dan risiko terapi ini.8,11
Menggunakan beberapa definisi perdarahan intraserebral simtomatik, kami
menemukan bahwa jumlah kasus yang penting secara klinis didapatkan jauh lebih
rendah pada kelompok alteplase dosis rendah dibandingkan dengan kelompok yang
diberikan alteplase dosis standar, dan perbedaan risiko ini konsisten baik pada
kelompok Asia maupun non-Asia.

Distribusi skor Rankin termodifikasi pada kedua kelompok setelah 90 hari

menunjukkan bahwa tingkat kematian lebih rendah pada pasien yang diberikan
alteplase dosis rendah, dibandingkan dengan alteplase dosis tinggi, diiringi pula dengan
lebih banyaknya pasien yang bertahan hidup dangan disabilitas residual ringan hingga
sedang. Tidak didapatkan heterogenitas efek terapi pada luaran primer pada subgrup
tersebut, namun analisis-analisis ini memiliki kekuatan statistik yang rendah.
Gambar 2. Efek Alteplase Dosis Rendah Sebagaimana Dibandingkan dengan Alteplase
Dosis-Standar pada Hasil Efikasi Primer, Menurut Subkelompok Prespecified.

Hasil efikasi primer merupakan kematian atau kecacatan pada 90 hari, yang ditentukan
oleh skor 2 hingga 6 pada skala Rankin yang dimodifikasi (rentang, 0 [tidak ada gejala]
hingga 6 [kematian]). Skor pada National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)
berkisar dari 0 hingga 42, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit
neurologis yang lebih berat. Untuk subkategori, kotak hitam mewakili perkiraan titik
(dengan luas persegi sebanding dengan angka kejadian), dan garis horizontal mewakili
95% confidence interval. Untuk tekanan darah sistolik dan skor NIHSS, nilainya sama
dengan atau di atas dari nilai median distribusi dibandingkan di bawah median
distribusi. CT merupakan computed tomography.

Seperlima dari populasi pada uji coba kami mendapatkan terapi antiplatelet. Penelitian
sebelumnya telah menunjukkan peningkatan risiko perdarahan intraserebral dengan
alteplase dosis standar di antara pasien yang menerima terapi antiplatelet.23,24 Dalam
analisis prespecified kami, tidak ada interaksi yang signifikan antara dosis alteplase
dan pengobatan antiplatelet yang berhubungan dengan hasil yang buruk; Namun,
interaksi itu signifikan dalam analisis ordinal post hoc dari skor skala Rankin yang
dimodifikasi. Bagian yang sedang berlangsung dari uji coba ini adalah menguji
efektivitas pengurangan secara intensif dan dini tekanan darah sistolik yang meningkat
sebagai hasil pada pasien dengan stroke iskemik. Analisis tidak menunjukkan interaksi
yang signifikan penurunan tekanan darah antara intensif dini dan dosis alteplase.

Upaya untuk meminimalkan bias pelaporan dalam uji coba label terbuka ini termasuk
pengukuran berat badan, blinded central adjudication pada perdarahan intraserebral,
dan evaluasi blinded dari hasil klinis dengan penggunaan kriteria yang ditetapkan.
Impresisi pada perkiraan efek pengobatan mungkin muncul dari variabilitas antar
pengamat dalam menentukan skor pada skala Rankin yang dimodifikasi,15,25 yang
diberikan terutama melalui telepon. Analisis perubahan dalam outcome fungsional
didasarkan pada beban yang sama yang diberikan untuk setiap skor (0 hingga 6) pada
skala Rankin yang dimodifikasi, tetapi penilaian pasien dan penyedia dapat bervariasi
di seluruh transisi kesehatan,26 dan pemulihan fungsional dapat berlanjut melampaui
90 hari. Dalam uji coba kami, bias seleksi disebabkan karena masuknya pasien yang
memiliki tingkat keparahan gangguan neurologis yang ringan dan yang dirawat pada
beberapa waktu setelah onset gejala dibandingkan dengan uji lain 1,3,4 dan daripada
dalam studi jaminan kualitas 12,16,28 dari penggunaan alteplase pada pasien dengan
stroke iskemik akut. Tingginya persentase peserta Asia dan kontrol tekanan darah
intensif secara bersamaan pada beberapa pasien juga dapat meningkatkan kekhawatiran
tentang generalisasi, meskipun ditemukan bahwa tidak ada interaksi signifikan yang
diamati antara orang Asia dan non-Asia, atau dengan intensitas kontrol tekanan darah.

Sebagai kesimpulan, pada sekelompok pasien Asia dengan stroke iskemik akut yang
memenuhi syarat untuk terapi reperfusi trombolisis, dosis alteplase 0,6 mg per
kilogram tidak terbukti tidak lebih buruk daripada dosis standar 0,9 mg per kilogram
sehubungan dengan hasil utama yaitu kematian dan kecacatan. Lebih sedikit pasien
yang diobati dengan alteplase dosis rendah dibandingkan dengan alteplase dosis
standar (1% vs 2%) yang memiliki hasil sekunder dari perdarahan intraserebral
simptomatik.