Anda di halaman 1dari 30

BAB I

PENDAHULUAN

Diabetes Mellitus adalah suatu kelompok penyakit metabolik dengan


karakteristik hiperglikemia akibat kelainan sekresi insulin, resistensi insulin atau
keduanya (PERKENI, 2015). Berdasarkan etiologinya, American Diabetic
Association (ADA) mengategorikan DM ke dalam 4 kelompok, yaitu DM tipe 1,
DM tipe 2, DM gestasional dan DM tipe lain. DM tipe 1 merupakan DM yang
terjadi karena defisiensi sekresi insulin akibat rusaknya sel beta pankreas oleh
karena proses autoimun ataupun idiopatik. Rusaknya sel beta pankreas bisa
menyebabkan kondisi defisiensi sekresi insulin yang bervariasi mulai dari relatif
hingga absolut (ADA, 2013; PERKENI, 2015). DM tipe 2 disebabkan oleh
kombinasi defek fungsi organ-organ seperti otot, liver, ginjal, pankreas, otak,
jaringan lemak dan organ gastrointestinal dalam meregulasi penggunaan dan
penyerapan glukosa. Kombinasi delapan organ penting yang terlibat dalam
gangguan toleransi glukosa ini juga disebut juga sebagai ominous octet
(PERKENI, 2015).
Meskipun telah terdapat batas-batas yang jelas dalam alur penegakan
diagnosis DM tipe 1 dan DM tipe 2, namun terdapat beberapa kasus DM yang
dilaporkan tidak memenuhi keseluruhan kriteria dari masing-masing klasifikasi.
Sejumlah bukti klinis menunjukan bahwa diagnosis DM tipe 1 dan tipe 2
seringkali mengalami tumpang-tindih (Naik et al, 2009). Bagaimanapun, terdapat
bentuk dari DM yang memiliki karakteristik unik yang berasal dari masing-
masing tipe tersebut.
Tuomi et al (1993) dan Zimmet et al (1994) memperkenalkan istilah
Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA), sebuah bentuk dari DM yang
muncul pada orang dewasa sebagai DM tipe 2, namun memiliki karakteristik
genetik, imunitas dan metabolik yang menyerupai DM tipe 1. Lain halnya dengan
DM tipe 2 klasik yang muncul karena proses resistensi insulin, LADA yang
awalnya muncul sebagai DM tipe 2 ini memiliki kecenderungan lebih tinggi
mengalami ketergantungan terhadap insulin dikarenakan proses autoimun yang
berlangsung progresif.

1
LADA ditegakkan berdasarkan penemuan autoantibodi terhadap sel beta
pankreas penghasil insulin pada pasien dengan karakteristik DM tipe 2. Hingga
saat ini diperkirakan sekitar 2-12% pasien yang terdiagnosis DM tipe 2
merupakan penyandang LADA (Borg et al, 2002). Jumlah tersebut menunjukkan
bahwa masih banyak pasien dengan LADA yang belum terdiagnosis secara tepat,
padahal keduanya memiliki alur tata laksana yang berbeda. Oleh karena itu
ketepatan diagnosis sejak awal sangat diperlukan untuk meningkatkan outcome
dan menurunkan risiko komplikasi.

2
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1.Anatomi dan Fisiologi Pankreas


Pancreas terletak pada bagian posterior kavitas abdominopelvis
dan memanjang dari bagian lateral duodenum ke arah lien. Pancreas
memiliki warna merah muda pucat keabu-abuan, memiliki panjang sekitar
15-20 cm dan berat sekitar 80 gram. Bagian pancreas terdiri dari caput
pancreas, collum pancreas, corpus pancreas, cauda pancreas serta
processus uncinatus. Pancreas terletak retropertoneal dan melekat pada
bagian posterior dinding kavitas abdomen. Pancreas memiliki permukaan
bertekstur lobular. Pancreas diperdarahi oleh arteri pankreatika dan arteri
pankreatikaduodenale yang merupakan cabang dari arteri splenicus, arteri
mesenterica superior dan arteri hepatika komunis.

Gambar 1. Anatomi Pankreas

Pancreas merupakan organ eksokrin sekaligus endokrin. Sekitar


99% pancreas didominasi oleh asini kelenjar yang menghasilkan enzim
alpha-amylase, lipase, nuklease serta enzim-enzim proteolitik. Enzim-

3
enzim tersebut disekresikan melalui ductus pancreatikus mayor dan minor
menuju lumen duodenum untuk membantu proses pencernaan.
Secara histologi, pancreas juga memiliki kumpulan sel-sel
endokrin yang membentuk pulau-pulau yang disebut sebagai Pulau
Langerhans (Gambar 2). Pulau Langerhans ini hanya sekitar 1% dari
keseluruhan pancreas yang jumlahnya kurang lebih mencapai 2 juta pulau.
Masing-masing pulau tersebut memiliki populasi sel sebagai berikut:
1. Sel alfa yang berfungsi untuk menghasilkan hormon glukagon.
Glukagon memiliki fungsi untuk meningkatkan kadar glukosa darah
dengan cara meningkatkan pemecahan glikogen otot dan hepar serta
glukoneogenesis di hepar.
2. Sel beta yang berfungsi untuk menghasilkan hormon insulin. Insulin
berfungsi untuk menurunkan kadar glukosa darah dengan cara
meningkatkan uptake glukosa di sel-sel tubuh, pemakaian glukosa di
sel-sel tubuh serta peningkatan sintesis glikogen di otot dan di hepar.
3. Sel delta yang berfungsi untuk menghasilkan hormon peptida yang
identik dengan Growth Hormone-Inhibiting Hormone (GH-IH) atau
somatostatin. Hormon ini berfungsi untuk menekan pelepasan insulin
dan glukagon serta memperlambat laju penyerapan makanan dan
sekresi enzim di saluran pencernaan.
4. Sel F yang berfungsi untuk menghasilkan Pancreatic Polypeptide (PP),
yang berfungsi untuk mengatur produksi dan sekresi enzim-enzim
pankreas, serta mengatur laju penyerapan nutrisi di saluran
pencernaan.

Gambar 2. Pulau Langerhans Pankreas dengan Populasi Selnya

4
2.2.Hormon Insulin
Insulin merupakan hormon peptida yang dilepas oleh sel beta
pankreas sebagai respon terhadap meningkatnya kadar glukosa di dalam
darah. Peningkatan kadar beberapa asam amino seperti arginine dan
leucine juga diketahui menstimulasi sekresi insulin. Insulin merupakan
hormon protein berukuran kecil dengan berat molekul 5808. Insulin
terdiri dari dua rantai asam amino yang keduanya dihubungkan dengan
ikatan disulfida (Guyton & Hall, 2012; Sherwood, 2012).
Insulin disintesis di dalam sel beta dengan cara yang sama seperti
sintesis protein di dalam sel. RNA insulin ditranslasi di dalam ribosom
yang melekat pada retikulum endoplasma sel beta untuk membentuk
prekursor hormon insulin, yakni praprohormon insulin. Praprohormon
insulin ini kemudian dipecah di dalam retikulum endoplasma untuk
membentuk proinsulin. Proinsulin kemudian dipecah kembali di aparatus
golgi untuk membentuk insulin dan fragmen peptida lain dan dikemas ke
dalam granula sekretorik. Sebagian besar insulin yang beredar di dalam
plasma tidak terikat oleh protein pembawa. Insulin memiliki waktu paruh
sekitar 6 menit dan akan terdegradasi di hepar, otot dan jaringan lain oleh
enzim insulinase dalam waktu 10 hingga 15 menit (Guyton & Hall, 2012;
Sherwood, 2012).

Gambar 3. Mekanisme Kerja Reseptor Insulin

5
Insulin secara spresifik berikatan dengan reseptor insulin yang
terdapat pada membran sel target (Gambar 3). Insulin akan berikatan
dengan subunit alfa di reseptornya dan akan memicu autofosforilasi di
subunit beta yang kemudian akan menginduksi aktivitas tirosin kinase.
Aktivitas tirosin kinase menginduksi rangkaian fosforilasi sel yang
berfungsi untuk mengatur aktivitas enzim yang memerantarai aktivitas
Insulin-Receptor Substrate (IRS), yakni aktivitas transpor glukosa ke
dalam sel, sintesis protein, sintesis lemak, sintesis glukosa serta
pertumbuhan dan ekspresi genetik. Hormon insulin secara umum memiliki
fungsi sebagai berikut (Guyton & Hall, 2012; Martini et al, 2012):
1. Meningkatkan uptake glukosa di jaringan sel target
2. Meningkatkan penggunaan glukosa di jaringan sel target
3. Menstimulasi pembentukan glikogen
4. Menstimulasi absorpsi asam amino dan sintesis protein
5. Menstimulasi pembentukan trigliserida di jaringan adiposa

2.3.Diabetes Mellitus
DM (Diabetes Mellitus) adalah suatu kelompok penyakit metabolik
dengan karakteristik hiperglikemia akibat kelainan sekresi insulin,
resistensi insulin atau keduanya (PERKENI, 2015). Berdasarkan
etiologinya, American Diabetic Association (ADA) mengategorikan DM
ke dalam 4 kelompok, yaitu DM tipe 1, DM tipe 2, DM gestasional dan
DM tipe lain. DM tipe 1 merupakan DM yang terjadi karena defisiensi
sekresi insulin akibat rusaknya sel beta pankreas oleh karena proses
autoimun ataupun idiopatik. Rusaknya sel beta pankreas bisa
menyebabkan kondisi defisiensi sekresi insulin yang bervariasi mulai dari
relatif hingga absolut (ADA, 2013; PERKENI, 2015).
DM tipe 2 disebabkan oleh kombinasi defek fungsi organ-organ
seperti otot, liver, ginjal, pankreas, otak, jaringan lemak dan organ
gastrointestinal dalam meregulasi penggunaan dan penyerapan glukosa.

6
Kombinasi delapan organ penting yang terlibat dalam gangguan toleransi
glukosa ini juga disebut juga sebagai ominous octet (PERKENI, 2015).
DM juga dapat disebabkan oleh faktor-faktor lain misalnya defek
genetik kerja insulin, infeksi, endokrinopati, penggunaan obat atau zat
kimia dan juga kehamilan yang menyebabkan DM tipe gestasional (ADA,
2013; PERKENI, 2015).

2.4.Latent Autoimmune Diabetes in Adult (LADA)


Pasien dengan Diabetes Mellitus tipe 1 dan 2 dapat dibedakan
berdasarkan karakteristiknya yang meliputi usia awitan DM, tingkat
hiperglikemia, kecenderungan ketosis, tingkat obesitas terutama obesitas
sentral dan obesitas intra-abdomen, prevalensi penyakit autoimun dan
perlunya terapi insulin. Pada nyatanya, perbedaan karakteristik secara
klinis tidak selalu bisa dijadikan acuan, faktor genetik, imunologis dan
fungsional yang kompleks terkadang menimbulkan kerancuan (Joshi &
Bhatt, 2008; Naik et al, 2009).
DM tipe 1 dipercaya berhubungan dengan proses autoimun,
sebaliknya pada DM tipe 2 tidak berhubungan dengan proses autoimun.
Pada tahun 1974 ditemukan antibodi terhadap sel islet pankreas yang
memperkuat hipotesis proses autoimun sebagai penyebab kerusakan sel
beta yang mengakibatkan defisiensi insulin absolut pada penderita DM
tipe 1. Penderita DM yang tidak memiliki antibodi terhadap sel islet
dianggap sebagai DM tipe 2 (Naik et al, 2009).
Berkebalikan dengan pernyataan sebelumnya, Irvine et al (1977)
menyatakan dalam penelitiannya bahwa pada sekitar 11% penderita DM
tipe 2 ternyata ditemukan pula Islet Cell Antibodies (ICA). Penderita DM
tipe 2 dengan ICA yang positif cenderung mengalami kerusakan sel beta
pankreas yang lebih progresif dan memerlukan terapi insulin lebih dini
(Stenstrom et al, 2005). Sejumlah bukti klinis menunjukan bahwa
diagnosis DM tipe 1 dan tipe 2 seringkali mengalami tumpang-tindih
(Naik et al, 2009).

7
Karena kerancuan inilah, Tuomi et al (1993) dan Zimmet et al
(1994) memperkenalkan istilah Latent Autoimmune Diabetes in Adults
(LADA) untuk menjelaskan penderita Diabetes Mellitus tipe 2 yang
memiliki Islet Cell Antibodies (ICA). Penderita subgrup ini cenderung
mengalami ketergantungan insulin lebih cepat dibandingkan dengan DM
tipe 2 klasik. Stenstrom et al (2005) dalam publikasinya merangkum
beberapa istilah yang juga digunakan untuk menggambarkan LADA,
yakni Latent Type 1 Diabetes, Slowly Progressive IDDM (SPIDDM),
Slow-onset IDDM, Slowly Progressive Type 1 Diabetes, Diabetes tipe 1,5
dan Latent Autoimmune Diabetes in Children (LADC).
Joshi & Bhatt pada tahun 2008 menjelaskan lebih lanjut bahwa
LADA merupakan kelainan autoimun herediter yang berakibat pada
rusaknya sel beta pankreas oleh sistem imun tubuh. Pada tahap awal,
LADA biasanya muncul menyerupai DM tipe 2 dan seringkali salah
terdiagnosis. Meskipun begitu, nyatanya dalam proses patologinya, LADA
lebih menyerupai DM tipe 1 dan memiliki karakteristik yang sama dengan
DM tipe 1 dari segi disfungsi metabolik, genetik dan komponen autoimun
yang terlibat, namun LADA tidak muncul pada masa kanak-kanak seperti
halnya DM tipe 1.

2.5.Epidemiologi
Peningkatan prevalensi DM di negara-negara maju dan
berkembang mempengaruhi angka kesakitan dan kematian yang
ditimbulkan oleh penyakit tersebut. Oleh karena itu, ketepatan diagnosis
sedini mungkin sangat dibutuhkan untuk mencapai tujuan terapi.
Diagnosis yang umum ditemukan adalah DM tipe 2 sekitar 90% dan DM
tipe 1 sekitar 10%. Dengan ditemukannya autoantibodi pada sejumlah
penyandang DM tipe 2 yang dikenal sebagai LADA, strategi pengobatan
pasien pun berubah. Di dunia saat ini diperkirakan sekitar 2-12% penderita
DM adalah LADA. Data dari berbagai tempat di dunia menunjukkan
angka di China 16%, Kongo 16%, Inggris 10%, Korea 4,3%, India 5% dan
Irak 14,8% (Borg et al, 2002; Kobayashi et al, 1993).

8
DM tipe 1 dan LADA berhubungan erat dengan faktor keturunan.
DI Inggris, penyakit ini lebih sering ditemui pada saudara kandung pasien
dengan diabetes (6% pada usia 30 tahun) dibandingkan dengan populasi
umum (0,4% pada usia 30 tahun) dan lebih tinggi frekuensinya pada
kembar identik dibandingkan kembar tidak identik (Saboo, 2013).

2.6.Etiologi dan Patogenesis


Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) dipengaruhi oleh
faktor genetik. LADA merupakan sebuah kelainan autoimun herediter
yang menyebabkan sistem pertahanan tubuh merusak sel beta pankreas
penghasil insulin (Joshi, 2008; Leslie, 2006). Gen yang memiliki peranan
penting dalam kemunculan DM tipe 1 dan LADA adalah gen Human
Leukocyte Antigens (HLA) yang merupakan bagian dari kromosom 6.
Kemunculan LADA berhubungan dengan meningkatnya frekuensi alel
HLA DR3 (28%), DR4 (27%) and DR3/4 (22%) (Saboo, 2013).
LADA dan DM tipe 1 memiliki kemiripan, yakni munculnya salah
satu dari beberapa autoantibodi terhadap sel beta pankreas. Autoantibodi
tersebut adalah Glutamic Acid Decarboxylase (GAD) autoantibody, Islet
Cell Autoantibody (ICA), Insulinoma-Associated (IA-2) autoantibody, dan
Zinc Transporter Autoantibody (ZnT8). Munculnya GAD autoantibodi
merupakan salah satu penanda LADA. Glutamic Acid Decarboxylase
(GAD) merupakan enzim yang ditemukan di seluruh sel manusia. Enzim
ini mengkatalis degradasi asam glutamat, senyawa yang berperan penting
dalam penimbunan amonia di tubuh. Munculnya autoantibodi terhadap
GAD ini merupakan penanda awal sebuah proses destruksi sel islet
pankreas yang memproduksi insulin (Joshi & Bhatt, 2008).
Kemunculan Insulinoma-Associated Autoantibody (IA-2) di dalam
sirkulasi diduga memiliki hubungan dengan gen HLA DR4 pada pasien
dengan LADA. Pada periode prediabetes, autoantibodi IA-2 berperan
dalam meningkatkan progresivitas kerusakan sel beta pankreas pada
pasien dengan LADA. Islet Cell Autoantibody (ICA) juga dapat ditemukan
bersamaan dengan GAD dan IA-2 pada pasien dengan LADA.

9
Kemunculan beberapa autoantibodi secara bersamaan menimbulkan
progresivitas yang lebih cepat dalam menimbulkan kerusakan sel beta
pankreas dibandingkan kemunculan satu autoantibodi saja (Joshi, 2008).

2.7.Diagnosis LADA
1. Tanda dan Gejala
Tanda dan gejala yang muncul pada pasien dengan Diabetes
Mellitus biasanya meliputi gejala klasik DM, yakni: poliuria, polifagia,
polidipsia dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan
penyebabnya. Keluhan lain seperti badan terasa lemah, kesemutan di
kaki dan tangan, gatal, pandangan kabur, disfungsi ereksi pada pria,
pruritus vulva pada wanita dan perlukaan yang tidak kunjung membaik
pada kaki bisa digunakan untuk meningkatkan kecurigaan terhadap
DM. Meskipun demikian, tanda dan gejala tersebut saja tidak dapat
dijadikan dasar penegakkan diagnosis DM (PERKENI, 2015).
Pada pasien dengan DM tipe 1, keluhan klasik DM biasanya
jarang ditemukan pada usia dewasa karena kondisi defisiensi insulin
absolut akibat proses autoimun dan hiperglikemia muncul sejak usia
kanak-kanak dengan progresivitas yang cepat (IDAI, 2009). Berbeda
halnya dengan penderita LADA, tanda dan gejala klasik DM biasanya
muncul pada usia dewasa (30-45 tahun) dengan progresivitas yang
lambat dan menyerupai DM tipe 2. Hal inilah yang mengakibatkan
LADA sering salah terdiagnosis sebagai DM tipe 2 (Kurniyanto,
2012).
Meskipun demikian, terdapat beberapa kriteria diagnosis
LADA untuk membedakannya dari DM tipe 1 maupun 2, yakni (1)
awitan DM muncul pada usia dewasa (30-45 tahun), (2) Ditemukan
minimal satu jenis Islet Cell Antibodies dalam sirkulasi dan (3)
Mengalami ketergantungan insulin 6 bulan setelah onset. Pada DM
tipe 1, penderita langsung mengalami ketergantungan insulin segera
setelah diagnosis ditegakan, lain halnya dengan LADA yang tidak
mengalami ketergantungan insulin 6 bulan pertama setelah

10
terdiagnosis. Progresivitas kerusakan sel beta pankreas yang perlahan
pada LADA memberikan cukup waktu bagi penderita untuk menjalani
pengobatan biasa sebelum akhirnya mengalami defisiensi insulin
absolut (Kurniyanto, 2012; Saboo, 2013).
Tabel 2 menunjukkan karakteristik LADA untuk
membedakannya dari DM tipe 1 dan 2
Tabel 2. Perbedaan Karakteristik DM tipe 1, DM tipe 2 dan LADA
(Saboo, 2013; Joshi et al, 2008)
Karakteristik DM tipe 1 LADA DM tipe 2
Muncul pada anak-anak Gejala awal muncul Biasanya muncul pada
atau usia muda secara sebagai DM tipe 2, usia dewasa dan
Onset dan usia mendadak (kurang dari progresif dalam waktu bertahap dalam kurun
diagnosis 25 tahun) yang relatif singkat. waktu yang panjang
Ditemui pada usia
dewasa
Idiopatik, melibatkan Gabungan dari faktor Melibatkan faktor
Gen, pencetus
faktor genetik dan genetik, autoimun dan genetik, dicetuskan oleh
dan faktor yang
autoimun gaya hidup gaya hidup sedentary
berperan
dan obesitas
C-peptida Menurun Menurun Normal atau meningkat
Ditemukan autoantibodi Ditemukan autoantibodi Tidak ditemukan
Autoantibodi
(ICA, GAD, IA-2) (ICA, GAD, IA-2) autoantibodi
Muncul tiba-tiba, Sulit terdiagnosis dalam Sulit terdiagnosis dalam
penurunan berat badan, jangka waktu yang jangka waktu yang
Karakteristik
kurus lama, biasanya lama, pasien overweight
dan diagnosis
terdiagnosis sebagai dan memiliki riwayat
DM tipe 2 gangguan metabolik
Sindroma Tidak terdapat sindroma Sindroma metabolik Terdapat sindroma
Metabolik metabolik jarang terjadi metabolik
Ketoasidosis Sering terjadi Jarang terjadi Jarang terjadi
Ketergantungan terhadap Pemberian obat peroral Pada tahap awal bisa
pengganti insulin harian bisa membantu dikendalikan dengan
sejak pertama (sulfonilurea) namun perbaikan gaya hidup,
terdiagnosis tidak memperlambat pemberian obat peroral
Pengobatan laju progresivitas. dan hanya
Dalam waktu singkat menggunakan insulin
mengalami jika diperlukan
ketergantungan
terhadap insulin harian

11
2. Pemeriksaan Laboratorium
a. Pemeriksaan Kadar Glukosa Darah
Hiperglikemia merupakan salah satu karakteristik dari
penyakit DM. Seperti halnya DM tipe 2, pemeriksaan kadar
glukosa darah bisa dijadikan alat bantu diagnosis LADA.
Pemeriksaan kadar glukosa darah dilakukan dengan metode
enzimatik dengan bahan plasma darah vena. Kadar glukosa darah
yang tinggi pada pemeriksaan glukosa darah sewaktu, glukosa
darah puasa dapat dijadikan dasar penegakan diagnosis. Secara
umum, terdapat 4 cara pemeriksaan kadar glukosa darah yang
dapat dijadikan dasar penegakkan diagnosis DM (PERKENI,
2015):
1. Pemeriksaan glukosa plasma puasa ≥126 mg/dl. Puasa adalah
kondisi tidak ada asupan kalori minimal 8 jam.
2. Pemeriksaan glukosa plasma ≥ 200 mg/dl 2-jam setelah Tes
Toleransi Glukosa Oral (TTGO) dengan beban 75 gram.
3. Pemeriksaan glukosa plasma sewaktu ≥ 200 mg/dl dengan
keluhan klasik.
4. Pemeriksaan HbA1c ≥6,5% dengan menggunakan metode
High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) yang
terstandarisasi oleh National Glycohaemoglobin Standarization
Program (NGSP).
b. Pemeriksaan Kadar C-peptida
C-peptida merupakan substansi yang diproduksi oleh sel
beta pankreas dalam proses pembentukan insulin. Proinsulin akan
terpecah menjadi dua bagian, satu bagian molekul insulin dan satu
bagian molekul C-peptida. Molekul C-peptida dan insulin berasal
dari prekursor yang sama, sehingga kadar keduanya diproduksi
dalam jumlah yang sama. Oleh karena itu, C-peptida dapat
digunakan sebagai penanda yang penting untuk menentukan
tingkat produksi insulin oleh sel beta pankreas.

12
Pemeriksaan kadar C-peptida berfungsi untuk mengetahui
fungsi sel beta pankreas yang masih tersisa dengan cara
menentukan tingkat sekresi insulin. Pasien dengan LADA dan DM
tipe 1 biasanya memiliki kadar yang rendah sebagai implikasi dari
destruksi sel beta pankreas, berbeda halnya dengan pasien dengan
DM tipe 2 yang biasanya memiliki kadar C-peptida yang tinggi
berhubungan dengan meningkatnya sekresi insulin. Pemeriksaan
C-peptida merupakan alternatif yang baik dan lebih murah
dibandingkan dengan pemeriksaan autoantibodi dalam membantu
menegakkan diagnosis LADA (Kurniyanto, 2012).
c. Pemeriksaan Autoantibodi Serum
Pada DM tipe 1 dan LADA, pemeriksaan autoantibodi
dapat dijadikan dasar penegakan diagnosis untuk memastikan
proses autoimun yang sedang berlangsung (Naik, 2009;
Kurniyanto, 2012).
Pemeriksaan autoantibodi ICA digunakan untuk menilai
ada atau tidaknya antibodi terhadap sel-sel islet pankreas dan tidak
spesifik untuk beberapa jenis sel saja. Autoantibodi ICA paling
sering ditemukan pada awal onset DM tipe 1 maupun LADA dan
ditemukan pada hampir 70-80% DM tipe 1 maupun LADA yang
baru terdiagnosis. Autoantibodi ICA juga biasanya ditemukan pada
penyakit-penyakit endokrin autoimun lain, misalnya pada
Thyroiditis Hashimoto dan juga Penyakit Addison Autoimun
(Kobayashi, 1993; Saboo, 2013).
Pemeriksaan autoantibodi GAD dan IA-2 digunakan untuk
menilai ada atau tidaknya autoantibodi terhadap sel beta pankreas
secara lebih spesifik. Autoantibodi GAD biasanya ditemukan pada
70-80% kasus DM tipe 1 dan LADA yang baru terdiagnosis,
sedangkan autoantibodi IA-2 ditemukan pada sekitar 60% kasus
DM tipe 1 maupun LADA (Kobayashi, 1993; Saboo, 2013)..

13
2.8.Komplikasi
1. Ketoasidosis
Ketoasidosis diabetik (KAD) merupakan komplikasi akut DM
yang disebabkan oleh kekurangan insulin. KAD biasanya ditemukan
pada kasus DM tipe 1 atau LADA yang baru terdiagnosa, atau
penghentian penggunaan insulin pada pasien DM tipe 1 maupun
LADA (Saboo, 2013; Joshi & Bhatt, 2008; Leslie et al, 2003).
Kekurangan insulin menyebabkan glukosa dalam darah tidak dapat
memasuki sel dan digunakan untuk metabolisme, akibatnya kadar
glukosa dalam darah meningkat (hiperglikemia). Peristiwa ini terjadi
bersamaan dengan proses glukoneogenesis dan lipolisis (IDAI, 2009).
Meningkatnya lipolisis mengakibatkan tingginya kadar lemak
di dalam darah, yang menyebabkan akumulasi benda keton.
Berlebihnya benda keton di dalam darah dapat mengakibatkan
timbulnya ketonemia. Akumulasi benda keton ini menyebabkan
terjadinya asidemia, dan asidemia ini dapat menimbulkan ileus,
menurunkan kemampuan kompensasi terhadap poliuria, dan
menimbulkan diuresis osmotik yang menyebabkan terjadinya dehidrasi
berat. Makin meningkatnya osmolaritas karena hiperglikemia dan
asidosis yang terjadi, menyebabkan penurunan fungsi otak sehingga
dapat terjadi penurunan kesadaran. Oleh karena itu pada penderita
KAD ditemukan berbagai tingkatan dehidrasi, hiperosmolaritas, dan
asidosis. Bila tidak segera ditangani dengan tepat maka angka
kematian karena KAD cukup tinggi (IDAI, 2009).
Pada KAD, insulin yang diberikan adalah jenis kerja pendek
(short acting – Humulin R® atau Actrapid®), diberikan secara kontinu
intravena dosis kecil, yakni 0,1 U/kgBB/jam dalam jalur infus
tersendiri. Pemberian insulin sebaiknya menggunakan syringe pump
atau infusion pump agar pemberiannya tepat. Pemberian cairan yang
tepat baik dalam tonisitas, jumlah, dan kecepatan pemberian juga
mampu menurunkan kadar gula darah (IDAI, 2009).

14
Asidosis yang ditemukan pada KAD seringkali sudah amat
berat (pH< 7,1), Natrium bikarbonat sebaiknya hanya diberikan bila
pH darah mencapai < 7,1 karena pada nilai pH yang serendah itu bisa
terjadi gagal organ yang mengancam jiwa. Pemberian koreksi Natrium
bikarbonat sebaiknya dilakukan per drip (IDAI, 2009; Leslie et al,
2003).
2. Ulkus Diabetikum
Kaki diabetik dengan ulkus merupakan komplikasi diabetes
yang sering terjadi. Ulkus kaki diabetik adalah luka kronik pada daerah
di bawah pergelangan kaki, yang meningkatkan morbiditas, mortalitas,
dan mengurangi kualitas hidup pasien. Ulkus kaki diabetik disebabkan
oleh proses neuropati perifer, penyakit arteri perifer (Peripheral
Arterial Disease), ataupun kombinasi keduanya (PERKENI, 2015;
Chadwick et al, 2013).
Neuropati perifer yang terjadi pada penderita DM bisa menjadi
faktor predisposisi pada ulkus kaki melalui efeknya terhadap fungsi
nervus sensoris, motorik maupun otonom. Hilangnya sensasi yang
bersifat protektif pada neuropati sensoris mengakibatkan pasien rentan
terkena trauma fisik, kimia dan suhu. Neuropati motoris dapat
mengakibatkan deformitas pada kaki (misalnya hammer toes dan claw
foot) yang berakibat pada perubahan tekanan yang abnormal pada
sebagian kaki sehingga rentan terjadi perlukaan. Neuropati otonom
biasanya berhubungan dengan kulit kering yang dapat menyebabkan
fissura, retak dan callus dan rentan terhadap perlukaan (Chadwick et
al, 2013).
Pasien dengan Diabetes Melitus memiliki kerentanan dua kali
lipat terkena Peripheral Arterial Disease (PAD) dibandingkan dengan
bukan penderita DM. Hal tersebut juga merupakan faktor kunci
terhadap angka kejadian amputasi ekstremitas bawah. Pada PAD,
bagian distal esktremitas bawah akan mengalami kekurangan suplai
darah sehingga rentan terjadi iskemia jaringan. Mikroangiopati juga

15
turut berkontribusi terhadap rendahnya kemampuan penyembuhan diri
pada PAD (Chadwick et al, 2013).
2.9.Penatalaksanaan
Seperti halnya DM tipe 1, LADA merupakan penyakit autoimun
yang belum dapat disembuhkan, tetapi kualitas hidup penderita dapat
dipertahankan seoptimal mungkin dengan kontrol metabolik yang baik.
Kontrol metabolik yang baik adalah mengusahakan kadar glukosa darah
berada dalam batas normal atau mendekati nilai normal, tanpa
menyebabkan hipoglikemia. Kadar HbA1c dianggap sebagai parameter
kontrol metabolik yang baik pada pengelolaan DM (Kurniyanto, 2012;
IDAI, 2009).
Pengelolaan LADA, seperti halnya DM pada umumnya berpijak
kepada 4 komponen, yakni terapi farmakologis, pengaturan diet, olahraga,
dan edukasi, yang didukung oleh pemantauan mandiri (home monitoring).
Keseluruhan komponen berjalan secara terintegrasi untuk mendapatkan
kontrol metabolik yang baik. Faktor pendidikan, sosioekonomi dan
kepercayaan merupakan beberapa faktor yang harus dipertimbangkan
dalam pengelolaan penderita terutama dari segi edukasi (Kurniyanto,
2012; IDAI, 2009).
Prinsip pengelolaan LADA terutama adalah untuk
mempertahankan fungsi sel beta pankreas, menekan kerusakan sel beta
pankreas dan mencegah komplikasi jangka panjang. Sampai saat ini belum
ada obat yang terbukti dapat bekerja mempertahankan fungsi sel beta
pankreas dan mencegah kerusakannya (Joshi & Bhatt, 2008).
Insulin merupakan terapi farmakologis utama dalam
penatalaksanaan LADA. Hingga saat ini terapi yang terbukti efektif secara
klinis hanyalah penggunaan insulin. Penggunaan obat tiazolindindion dan
antigen-spesifik imunomodulator juga dipercaya mampu memberikan hasil
yang baik pada penderita LADA. Obat-obatan sulfonilurea dipercaya
dapat meningkatkan progresivitas kerusakan sel beta pankreas pada
LADA, oleh karena itu penggunaan sulfonilurea tidak disarankan sebagai

16
terapi utama pada awal pengobatan pasien yang terdiagnosis LADA
(Leslie et al, 2003; Saboo, 2013; Kurniyanto, 2012).
LADA terjadi akibat destruksi sel beta pankreas yang berlangsung
secara lambat, oleh karena itu, biasanya penderita LADA belum
membutuhkan terapi insulin pada tahap awal diagnosis. Pada 6-12 bulan
berikutnya, pasien biasanya langsung mengalami ketergantungan terhadap
insulin akibat kerusakan sel beta pankreas yang sedemikian parah hingga
menyebabkan defisiensi insulin absolut. Meski demikian, Kobayashi et al.
(1993) menyatakan bahwa memulai pemberian insulin pada tahap awal
mampu memperlambat destruksi sel beta pankreas secara berlebihan.
Berdasarkan cara dan lama kerjanya insulin terbagi ke dalam 5
klasifikasi seperti yang tercantum dalam Tabel 3.

Tabel 3. Klasifikasi Insulin Berdasarkan Cara dan Lama kerja


(PERKENI, 2015)
Jenis Insulin Onset Puncak Efek Lama Kerja Kemasan
Insulin analog kerja cepat (Rapid-Acting)
Insulin Lispro
(Humalog®)
Insulin Aspart Pen/catridge pen,
5-15 menit 1-2 jam 4-6 jam
(Novorapid®) vial pen
Insulin Glulisin
(Apidra®)
Insulin manusia kerja pendek (Short-Acting)
Humulin® R Vial,
30-60 menit 2-4 jam 6-8 jam
Actrapid® pen/catridge
Insulin Manusia Kerja Menengah = NPH (Intermediate-Acting)
Humulin® N
Vial,
Insulatard® 1,5-4 jam 4-10 jam 8-12 jam
pen/catridge
Insuman Basal®
Insulin Analog Kerja Panjang (Long-Acting)
Insulin Glargine
(Lantus®)
Hampir tanpa
Insulin Detemir 1-3 jam 12-24 jam Pen
puncak
(Levemir®)
Lantus 300
Insulin Analog Kerja Ultra Panjang (Ultra Long-Acting)
Hampir tanpa
Degludec (Tresiba®) 30-60 menit Sampai 48 jam
puncak

17
Insulin kerja cepat direkomendasikan untuk digunakan pada jam
makan atau penatalaksanaan pada saat sakit. Insulin kerja cepat juga
efektif digunakan untuk menrunkan kadar gula darah post prandial, pada
penggunaan Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) atau pompa
insulin, serta untuk mengatasi hiperglikemia dan ketosis pada saat sakit.
Insulin kerja cepat dapat diberikan dalam regimen 2-3 kali per hari (IDAI,
2009).
Insulin kerja pendek tersedia dalam bentuk larutan jernih. Insulin
jenis ini dikenal juga sebagai insulin reguler. Biasanya digunakan untuk
mengatasi keadaan akut seperti ketoasidosis, penderita baru, dan tindakan
bedah. Insulin kerja cepat kadang-kadang juga digunakan sebagai
pengobatan bolus (15-20 menit) sebelum makan, atau kombinasi dengan
insulin kerja menengah pada regimen 2 kali sehari (IDAI, 2009).
Insulin kerja menengah tersedia dalam bentuk suspensi sehingga
terlihat keruh. Sebelum digunakan, insulin harus dibuat merata
konsentrasinya, jangan dengan mengocok (dapat menyebabkan degradasi
protein), tetapi dengan cara menggulung-gulung di antara kedua telapak
tangan. Insulin jenis ini lebih sering digunakan untuk penderita yang telah
memiliki pola hidup yang lebih teratur. Keteraturan ini sangat penting
terutama untuk menghindari terjadinya episode hipoglikemia. Mengingat
lama kerjanya maka lebih sesuai bila digunakan dalam regimen 2 kali
sehari dan sebelum tidur pada regimen basal-bolus (IDAI, 2009).
Insulin kerja panjang dan ultra panjang memiliki profil masa kerja
yang panjang. Selama masa kerjanya, kedua jenis insulin ini memiliki
kadar yang relatif tidak berubah di dalam sirkulasi sehingga cocok
digunakan pada regimen basal-bolus dengan pemberian 1 kali per hari
(IDAI, 2009).
Tujuan terapi insulin adalah menjamin ketersediaan kadar insulin
yang cukup di dalam tubuh selama 24 jam untuk memenuhi kebutuhan
sebagai insulin basal maupun insulin koreksi dengan kadar yang lebih
tinggi (bolus) akibat efek glikemik makanan. Regimen insulin sangat
bersifat individual, sehingga tidak ada regimen yang seragam untuk semua

18
penderita DM. Regimen apapun yang digunakan bertujuan untuk
mengikuti pola sekresi insulin orang normal sehingga mampu
menormalkan metabolisme gula atau minimal mendekati normal (IDAI,
2009).
Pemilihan regimen insulin harus memperhatikan beberapa faktor
yaitu: usia, lama menderita DM, gaya hidup penderita (pola makan, jadwal
latihan, sekolah, jam kerja, dsb), target kontrol metabolik, dan kebiasaan
individu maupun keluarganya. Begitupun pada saat sakit, regimen apapun
yang digunakan, insulin tidak boleh dihentikan penggunaannya, melainkan
disesuaikan dosisnya dengan kondisi sakit penderita (IDAI, 2009).
Insulin yang digunakan dalam pengobatan LADA biasanya
diberikan dalam bentuk suntikan. Insulin harus disuntikkan secara
subkutan dalam dengan melakukan ‘pinched’ (cubitan) dan jarum suntik
harus membentuk sudut 45o , atau 90o bila jaringan subkutannya tebal.
Penyuntikan tidak perlu menggunakan alkohol sebagai tindakan aseptik
pada kulit. Penyuntikan dapat dilakukan di abdomen, paha bagian
depan,bokong, dan lengan atas. Penyuntikan ini dapat dilakukan pada
daerah yang sama setiap hari tetapi tidak dianjurkan untuk melakukan
penyuntikan pada titik yang sama. Rotasi penyuntikan sangat dianjurkan
untuk mencegah timbulnya lipohipertrofi atau lipodistrofi. Penyuntikan
insulin kerja cepat lebih dianjurkan di daerah abdomen karena penyerapan
lebih cepat. Di daerah paha dan bokong penyerapan insulin kerja
menengah lebih lambat (IDAI, 2009).
Pengelolaan pasien dengan LADA pada dasarnya hanya untuk
memperbaiki status metabolik pasien, sehingga tidak terdapat perbedaan
yang signifikan pada pengelolaan pasien LADA dengan DM tipe 1
maupun tipe 2. Hingga saat ini belum terdapat strategi pengelolaan yang
spesifik bagi pasien dengan LADA, dan oleh karena alasan tersebut, para
peneliti di Uni Eropa hingga saat ini masih mengembangkan sejumlah
penelitian untuk menentukan karakteristik dan pengelolaan yang spesifik
bagi LADA (Joshi & Bhatt, 2008; Saboo, 2013; IDAI, 2009).

19
2.10. Prognosis
Sekitar 80% pasien yang terdiagnosis DM tipe 2 dengan
kemunculan autoantibodi GAD akan mengalami ketergantungan terhadap
insulin dalam jangka waktu yang relatif singkat. Pasien dengan
autoantibodi GAD dan IA-2 akan mengalami progresivitas yang lebih
cepat lagi. LADA muncul secara perlahan, namun secara progresif pasien
akan mengalami ketergantungan terhadap insulin.
Komplikasi akut maupun kronis yang terjadi pada pasien dengan
LADA akan berpengaruh terhadap menurunnya outcome dan kualitas
hidup pasien. Meskipun demikian, pasien dengan terapi insulin yang
adekuat dan terkendali dipercaya memiliki outcome dan kualitas hidup
yang lebih baik di masa depan.

20
BAB III
LAPORAN KASUS

A. Identitas Pasien

Nama : Tn. AP
Usia : 37 tahun
Alamat : Jl. Utama
Jenis kelamin : Laki-laki
Status : Sudah Menikah
Pekerjaan : PNS
Tanggal masuk : 18 Juli 2018
Tanggal periksa : 21 Juli 2018
Ruang Masuk : Poli Penyakit Dalam
No. CM : 00-48-18

B. Anamnesis

Keluhan utama :
Badan terasa lemas yang memberat sejak 2 hari smrs

Riwayat penyakit sekarang :


Pasien datang dengan keluhan tubuhnya lemas sejak 1 minggu sebelum
masuk rumah sakit dan memberat sejak 2 hari ini. Selain itu pasien juga
mengeluhkan mual, dan tidak nafsu makan. Serta pasien mengatakan ia juga
demam, demam dirasakan naik turun tetapi membaik setelah mengonsumsi obat
penurun panas. Pasien juga merasakan sering kesemutan dan kadang terasa nyeri
pada kedua jari tangan dan kaki. Buang air kecil dan buang air besar tidak ada
keluhan.

21
Riwayat penyakit dahulu
Pasien menderita dm sejak 7 tahun yang lalu, awalnya pasien
didiagnosa dengan dm tipe 2.
Riwayat penyakit keluarga
a. Riwayat hipertensi : disangkal
b. Riwayat DM : ibu pasien riwayat dm(+)
c. Riwayat penyakit jantung : disangkal
d. Riwayat alergi : disangkal
Riwayat pengobatan
Pasien mendapatkan pengobatan insulin novorapide 3x8 unit, dan
levemir 1x10 unit sejak 1 setengah tahun lalu dan dalam 1 bulan ini pasien tidak
rutin menggunakan insulin.
Riwayat alergi : disangkal
C. Pemeriksaan Fisik

1. Keadaan umum : tampak sakit sedang


2. Kesadaran : composmentis
3. Vital sign
a. Tekanan darah : 110/70 mmHg
b. Nadi : 80 kali/menit
c. Pernapasan : 20 kali/menit
d. Suhu : 37,0 °C
4. Tinggi badan : 175 cm
5. Berat badan : 83 kg
6. Status generalis
a. Pemeriksaan kepala
1) Bentuk kepala
Mesocephal, simetris.
2) Rambut
Warna rambut hitam, tidak mudah rontok
3) Mata
Konjungtiva anemis (-/-), sklera ikterik (-/-), pupil isokor.

22
4) Telinga
Discharge (-), deformitas (-)
5) Hidung
Discharge (-), deformitas (-) dan napas cuping hidung (-)
6) Mulut
Bibir kering (+), bibir pucat (-), bibir sianosis (-)
b. Pemeriksaan leher
Deviasi trakea (-), pembesaran kelenjar tiroid (-) pembesaran
kelenjar getah bening (-)
c. Pemeriksaan thoraks
Paru
Inspeksi : Dinding dada tampak simetris dan
tidak tampak kelainan bentuk dada (-).
Palpasi : Vokal fremitus lobus superior kanan = kiri
Vokal fremitus lobus inferior kanan = kiri
Perkusi : Perkusi orientasi lapang paru sonor
Batas paru-hepar SIC V LMCD
Auskultasi : vesikuler +/+, Ronki -/-, Wheezing -/-
Jantung
Inspeksi : Ictus cordis tampak di SIC V LMCS
Palpasi : Ictus cordis teraba pada SIC V LMCS dan kuat
angkat (+)
Perkusi : Batas atas kanan : SIC II LPSD
Batas atas kiri : SIC II LPSS
Batas bawah kanan : SIC IV LPSD
Batas bawah kiri : SIC V 2 jari medial LMCS
Auskultasi : S1 > S2 reguler; Gallop (-); Murmur (-)

d. Pemeriksaan abdomen
Inspeksi ` : Cembung
Auskultasi : Bising usus (+) normal
Perkusi : Timpani

23
Palpasi : Supel, nyeri tekan (-), Hepar dan Lien tidak teraba

e. Pemeriksaan ekstremitas
Edema (-), sianosis (-), akral hangat.

D. Pemeriksaan Penunjang

1. Pemeriksaan Laboratorium
Tabel 1. Hasil Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaan Hasil
Hemoglobin 11,6 g/dl (L)
Leukosit 13.900 /µl (H)
Hematokrit 33,9 % (L)
Eritrosit 4,18 juta/ µl (L)
Trombosit 361.000/ µl
Basofil 0
Eosinofil 0
Batang 1
Segmen 62
Limfosit 31
Monosit 6
Gula Darah Sewaktu 294

2. Radiologi
Rontgen thorak normal (foto hasil rontgen terlampir)
3. Elektrokardiografi
Normal EKG (foto hasil EKG terlampir).

E. Diagnosis Kerja
• Diabetes Militus Tipe LADA

F. Penatalaksanaan
1. IVFD NaCl 0,9% 8jam/kolf
2. Inj. Ceftriaxone 1 g / 12 jam
3. Novorapid 3 x 10 U
4. Levemir 1 x 10 IU
5. Paracetamol 3 x 500mg

24
Obat pulang :
1. Novorapid 3x10 unit
2. Levemir 1x10 unit
3. Cefadroxil 2x500mg

G. Hasil Follow Up Pasien


19 JULI 2018
S Badan terasa lemas, nafsu makan berkurang, BAB (+), BAK
(+), mual(+), muntah (-), demam (+)
O Ku/Kes: lemas/CM
TD : 130/70 mmHg
RR : 20 x/menit
N : 96x/menit
S : 37,8 ° C
Gds : 284
A Diabetes Mellitus Tipe LADA
P IVFD NaCl 0,9% 8jam/kolf
Inj. Ceftriaxone 1 g / 8 jam IV
Paracetamol 3 x 500mg
Novorapid 3 x 10 U
20 JULI 2018
S Badan terasa lemas, nafsu makan masih rendah, BAB (+), BAK
(+), mual(+), muntah (-), demam (+)
O Ku/Kes: lemas/CM
TD : 100/60 mmHg
RR : 120 x/menit
N : 94x/menit
S : 37,6 ° C
Gds : 239
A Diabetes Mellitus Tipe LADA
P IVFD NaCl 0,9% 8 jam/kolf
Inj. Ceftriaxone 1 g / 8 jam IV
Paracetamol 3 x 500mg
Novorapid 3 x 10 U
21 JULI 2018
S Lemas berkurang, nafsu makan sedikit membaik, BAB (+),

25
BAK (+), mual(-), muntah (-), demam (-)
O Ku/Kes: lemas/CM
TD : 120/80 mmHg
RR : 20 x/menit
N : 80 x/menit
S : 36,4 ° C
Gds : 199
A Diabetes Mellitus tipe LADA
P IVFD NaCl 0,9% 30tpm
Inj. Ceftriaxone 1 g / 8 jam IV
Novorapid 3 x 10 U

26
BAB IV
PEMBAHASAN

Berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang


yang telah dilakukan, maka diagnosis penyakit yang dialami oleh Tn. AP adalah
LADA. Dari hasil anamnesis, didapatkan informasi mengenai riwayat penyakit
pasien, yakni onset DM pada Tn AP yang dimulai pada usia 30 tahun dan
mengalami ketergantungan terhadap insulin sejak 1,5 tahun yang lalu.
Ketergantungan yang dialami Tn AP berlangsung hingga saat ini. Awalnya Tn AP
didiagnosis dengan dm tipe 2 dan diberikan pengobatan oad oral namun tidak ada
perbaikan terhadap kadar gula darah. 1,5 tahun yang lalu pasien didagnosis
dengan dabetes militus tipe LADA dan mulai mendapatkan terapi insulin dimana
berdampak terhadap hasil gula darah yang terkontrol. Namun 1 bulan ini pasien
mulai tidak rutin menggunakan insulin sehingga kadar gula darah kembali sering
tidak terkontrol.
Meskipun begitu, pemeriksaan penunjang yang lebih spesifik perlu
dilakukan untuk memastikan perjalanan penyakit autoimun yang diderita oleh Tn
AP. Pemeriksaan yang bisa dilakukan untuk memperjelas diagnosis adalah
pemeriksaan autoantibodi GAD, autoantibodi ICA, autoantibodi IA-2 dan
autoantibodi ZnT8. Salah satu dari keempat autoantibodi tersebut menyebabkan
destruksi sel beta pankreas secara progresif yang mengakibatkan defisiensi insulin
absolut pada pasien. Defisiensi insulin absolut yang berjalan progresif ini
mengakibatkan pasien mengalami ketergantungan terhadap insulin.

27
DAFTAR PUSTAKA

American Diabetes Association. 2013. Diagnosis and classification of diabetes.


Diabetes Care. 36 (1): 67-74.
Borg H, Gottsater A, Landin-Olsson M, Fernlund P, Sundkvist G. 2001. High
levels of antigen-specific islet antibodies predict future beta cell failure in
patients with onset of diabetes in adult age. Journal of Clinical
Endocrinology and Metabolism. 86: 3032–8.
Borg H, Gottsater A, Fernlund P, Sundkvist G. 2002. A 12-year prospective study
of the relationship between islet antibodies and ß-cell function at and after
the diagnosis in patients with adult onset diabetes. Diabetes. 51: 1754–62.
Chadwick, Paul, Michael Edmonds, Joanne McCardle, David Armstrong, et al.
2013. Best Practice Guidelines: Wound Management in Diabetic Foot
Ulcers. London: Wounds International.
Guyton, Arthur C., john E. Hall. 2012. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta:
EGC
IDAI. 2009. Konsensus Nasional Pengelolaan Diabetes Mellitus Tipe 1. Jakarta:
Badan Penerbit Ikatan Dokter anak Indonesia.
Irvine, W. J., Gray R. S., McCallum C. J., Duncan L. J. P. 1977. Clinical and
pathogenic significance of pancreatic-islet-cell antibodies in diabetics
treated with oral hypoglycaemic agents. Lancet. 1: 1025–1027.
Joshi, An & Ad Bhatt. 2008. Type 1.5 Diabetes Melitus. Symposium on Diabetes.
13(2):25-28.
Kobayashi, T., Tamemoto K., Nakanishi K., et al. 1993. Immunogenetic and
clinical characterization of slowly progressive IDDM. Diabetes Care.
16(5):780-8.
Kurniyanto, Yunus Tanggo. 2012. Diabetes Melitus Tipe 1 pada Orang Dewasa.
Majalah Kedokteran FK UKI. 28(4):188-193.
Leslie, David & Christina Valerie. 2003. Latent Autoimmune Diabetes in Adults
(LADA). Diabetes Voice. 48(4): 14-16.
Martini, Frederic H., Judi L. Nath, Edwin F. Bartholomew. 2012. Fundamentals
of Anatomy and Physiology. San Fransisco: Pearson Education, Inc.
Naik, R. G., Palmer J. P. 2003. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA).
Endocrine Metabolism Disorder. 4:233–241.
Naik, Ramachandra G., Barbara M. Brooks-Worrell, and Jerry P. Palmer. 2009.
Latent Autoimmune Diabetes in Adult. Journal of Clinical Endocrinology
and Metabolism. 94: 4635–4644.

28
PERKENI. 2015. Konsensus: Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus
Tipe 2 di Indonesia 2015. PERKENI.
Saboo, Banshi. 2013. Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Medicine Update.
182-185.
Sherwood, Lauralee. 2012. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem. Jakarta: EGC.
Stenstrom, Gunnar, Anders Gottsater, Ekaterine Bakhtadze, Bo Berger & Goran
Sundkvist. 2005. Latent Autoimmune Diabetes in Adult. Diabetes Journal.
54(2): 568-572.
Tuomi , T., Groop L. C., Zimmet P.Z., et al. 1993. Antibodies to glutamic acid
decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a
non-insulin-dependent onset of disease. Diabetes. 42(2):359-62.
Zimmet, P.Z., Elliot R. B., Mackay I. R., et al. 1994. Autoantibodies to glutamic
acid decarboxylase and insulin in islet cell antibody positive
presymptomatic type 1 diabetes mellitus: frequency and segregation by age
and gender. Diabetes Medicine. 11(9):866-71.

29
LAMPIRAN

EKG

RONTGEN

30