BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Hipertensi merupakan penyakit yang umum ditemukan di masyarakat

terutama pada usia dewasa dan lansia. Hipertensi dapat terjadi tanpa adanya

sebab-sebab khusus (hipertensi primer) dan ada juga yang merupakan komplikasi

dari penyakit-penyakit dan kondisi fisiologis tertentu (hipertensi sekunder).

Apabila hipertensi tidak ditangani dengan cepat dan tepat, maka dapat

menyebabkan berkembangnya masalah-masalah patologis lain, seperti stroke,

gagal ginjal, hingga kematian (Wells dkk., 2008).

Selama bertahun-tahun lisinopril telah menjadi obat pilihan dalam terapi

pasien dengan hipertensi. Lisinopril merupakan senyawa yang memiliki efek

menurunkan tekanan darah dengan mekanisme menghambat kerja dari

angiotensin-converting enzyme (ACE). ACE berperan penting dalam produksi

angiotensin II yang berfungsi mengatur keseimbangan tekanan darah. ACE

tersebar di banyak jaringan dan juga terdapat di berbagai macam sel, dan terpusat

di sel endotelial sehingga produksi tertinggi dari angiotensin II berada di

pembuluh darah, bukan di ginjal. Obat-obat anti-hipertensi golongan penghambat

ACE (ACE-inhibitor) menghambat perubahan dari angiotensin I menjadi

angiotensin II. Angiotensin II merupakan vasokonstriktor sekaligus stimulan

sekresi aldosteron pada kelenjar adrenal. Inilah yang menyebabkan lisinopril

menjadi salah satu pilihan utama pada terapi hipertensi (Wells dkk., 2008)

1
 Aturan konsumsi obat selama ini hanya didasarkan pada perhitungan-

perhitungan farmakokinetik yang dapat memperkirakan kisaran konsentrasi obat

dalam darah dan menjaga agar kadar obat dalam darah tetap berada dalam rentang

terapetik tanpa mempertimbangkan faktor diurnal dan nokturnal dari sistem dalam

tubuh pasien. Sejak dua-tiga dekade belakangan ini para ilmuwan di bidang

kesehatan menyimpulkan bahwa faktor diurnal dan nokturnal mempengaruhi

ritme sirkadian tubuh semua makhluk hidup, termasuk manusia. Ritme sirkadian

ini kemudian secara otomatis mengatur kinerja berbagai fungsi fisiologik,

termasuk sekresi hormon-hormon yang mempengaruhi tekanan darah. Sehingga

dapat disimpulkan bahwa efek terapetik yang ditimbulkan obat-obat anti-

hipertensi, tergantung pada saat obat itu diberikan kepada pasien (Hermida dkk.,

2007).

Berdasarkan penelitian-penelitian mengenai pengaruh ritme sirkadian,

telah dibuktikan bahwa efektivitas pemberian beberapa obat mengalami

peningkatan yang cukup signifikan apabila waktu pemberiannya disesuaikan

dengan waktu aktivasi dari target kerja suatu obat. Misalnya, obat penurun kadar

kolesterol dan trigliserida darah golongan inhibitor enzim HMG-CoA reduktase,

simvastatin, selama ini disarankan untuk diminum pada malam hari karena

tingginya kadar kolesterol darah pada malam hari. Penelitian terbaru

membuktikan bahwa enzim HMG-CoA reduktase yang menjadi target utama dari

simvastatin, merupakan enzim yang aktif pada waktu pagi hingga siang hari,

sehingga saat ini simvastatin lebih disarankan untuk diminum pada pagi hari

untuk meningkatkan efektivitasnya sebagai anti-hiperlipidemia (Ohdo, 2007).

2
 Pada penelitian ini dipilih obat anti-hipertensi golongan ACE inhibitor,

Lisinopril. Dibandingkan dengan ACE inhibitor lainnya, lisinopril memiliki

keunggulan yaitu waktu paro-nya yang panjang sehingga frekuensi

penggunaannya cukup 1 hari sekali saja, sehingga mempermudah pengamatan

efek ritme sirkadian pada terapi dengan lisinopril ini. Pada absorbsinya, lisinopril

tidak dipengaruhi adanya gangguan dari makanan sehingga dapat mengurangi

faktor resiko interaksi obat dan makanan pada penelitian ini. Selain itu,

berdasarkan penelitian pada tahun 2012 di RSUP Dr. Sardjito, lisinopril

merupakan ACE inhibitor yang lebih sering diresepkan dibandingkan ACE

inhibitor lainnya sehingga diharapkan dapat mempermudah dalam pengumpulan

sampel di lapangan (Fadhliyani, 2012).

Selama ini, aturan pengobatan yang berlaku untuk lisinopril adalah

diminum pada perut kosong dan disarankan untuk diminum pada pagi hari.

Berdasarkan penelitian selama 24 jam itu dibuktikan bahwa sistem renin-

angiotensin-aldosteron yang merupakan target utama dari terapi anti-hipertensi

dengan lisinopril justru mengalami puncak aktivasi pada malam hari, saat waktu

tidur (Hermida dkk., 2011). Dengan demikian, apabila diminum menjelang tidur

maka diasumsikan waktu tercapainya kadar puncak dari lisinopril dapat terjadi

bersamaan dengan puncak aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron. Oleh

karena itu, banyak apoteker yang mulai menyarankan penggunaan lisinopril pada

malam hari, bukan pagi atau siang hari seperti yang dulu diterapkan, karena secara

teoritis waktu pemberian di malam hari dapat menurunkan tekanan darah lebih

3
baik jika dibandingkan apabila diberikan saat pagi ataupun siang hari

(Macchiarulo dkk., 1999).

Di negara-negara maju seperti di Amerika dan Eropa, penelitian tentang

pengaruh ritme sirkadian terhadap efisiensi terapi telah banyak dilakukan

sementara di Asia penelitian semacam ini belum banyak dilakukan.. Di Asia,

khususnya Indonesia, masyarakatnya memiliki perbedaan ras dan sifat-sifat

fisiologis jika dibandingkan dengan masyarakat Amerika dan Eropa, sehingga

dapat menimbulkan berbagai variasi respon terhadap suatu data terapi. Penelitian

ini diharapkan dapat memperkaya data kesehatan mengenai pengaruh dari

penyesuaian waktu pemberian lisinopril sesuai ritme sirkadian terhadap efektivitas

terapi dengan sampel pasien yang memperoleh terapi lisinopril di Instalasi rawat

jalan di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta.

1. Perumusan Masalah

Berdasarkan uraian di atas, perumusan masalah pada penelitian ini adalah

apakah terdapat perbedaan penurunan tekanan darah setelah pemberian lisinopril

malam atau pagi hari pada pasien hipertensi rawat jalan?

2. Keaslian Penelitian

Sejauh ini peneliti belum menemukan penelitian tentang pemantauan

efektivitas terapi lisinopril dengan penyesuaian waktu pemberian berdasarkan

ritme sirkadian pada pasien hipertensi di Indonesia, namun untuk penelitian

tentang ritme sirkadian sudah banyak dilakukan terutama di Amerika dan Eropa.

4
Penelitian terkait yang pernah dilakukan di dunia yaitu:
Tabel I. Beberapa penelitian terkait pengaruh ritme sirkadian terhadap terapi
Nama Peneliti dan
Judul Penelitian
Tahun Penelitian
Osterziel, dkk., 1991 Circadian rhythm of blood
pressure in congestive heart
failure and effects of ACE
inhibitors
Macchiarulo, dkk., Management of
1999 Antihypertensive Treatment
with Lisinopril : a
chronotherapeutic approach
Qiu, dkk., 2005 Captopril Administered at
Night Restores the Diurnal
Blood Pressure Rhythm in
Adequately Controlled, Non-
dipping Hypertensives
Takeda, dkk., 2009 Bedtime administration of
long-acting antihypertensive
drugs restores normal
nocturnal blood pressure fall
in nondippers with essential
hypertension
Hermida, dkk., 2010 Influence of circadian time of
hypertension treatment on
cardiovascular risk: results of
the MAPEC study
Almirall, dkk., 2012 Effects of chronotherapy on
Metode & Subyek Penelitian
Randomized Controlled Trial (RCT) pada
33 pasien gagal jantung (NYHA II – III)
Quasi eksperimental pada 40 pasien
hipertensi primer.
Randomized Controlled Trial (RCT)
double-blind pada pasien yang belum
pernah menjalani terapi hipertensi.
One-group-pretest-posttest design pada 34
pasien non-dipper
Randomized Controlled Trial (RCT) pada
2156 pasien hipertensi
Quasi eksperimental pada 27 pasien RAH
Hasil Penelitian & Kesimpulan
Enalapril dengan frekuensi 1 kali sehari memiliki efek
penurunan tekanan darah dan efek pada perbaikan fungsi renal
yang setara dengan kaptopril dengan frekuensi 3 kali sehari.
Lisinopril lebih efektif jika diminum pada pukul 10 malam
dibandingkan jika diminum pukul 8 pagi ataupun pukul 4 sore.
Pemberian kaptopril pada malam hari terbukti dapat
memulihkan kontrol tekanan darah dan menurunkan rasio
tekanan darah malam : siang pada pasien hipertensi non-dipper
dengan kondisi terkontrol.
Kondisi non-dipper dapat berubah menjadi dipper kembali
dengan mengganti waktu minum obat pasien menjadi saat
menjelang tidur. Tekanan darah malam hari pasien akan
mengalami penurunan namun tidak mempengaruhi tekanan
darah klinis, tekanan darah ambulatory, dan tekanan darah pagi
hari pasien.
Pasien dengan terapi antihipertensi kombinasi yang meminum
obatnya pada saat malam (menjelang tidur) menunjukkan
kontrol yang lebih baik terhadap tekanan darah, menurunkan
resiko non-dipping, dan menurunkan morbiditas dan mortalitas
dari penyakit kardiovaskular, jika dibandingkan dengan
kelompok pasien yang meminum obatnya pada pagi hari.
Pada pasien non-dipper ataupun pasien dengan RAH,
5
 blood pressure control in non-
dipper patients with refractory
hypertension
Karlina, 2014 Pengaruh Waktu Pemberian
Amlodipin Pagi Versus Malam
Terhadap Penurunan Tekanan
Darah Pasien Hpertensi Primer
Rawat Inap di Rumah Sakit
Bethesda Yogykarta
Dwipayana, 2014 Penurunan Tekanan Darah
Pasien Hipertensi Stage 1
Rawat Jalan Setelah Pemberian
Captopril Pagi dan Malam di
RSUD Kabupaten Lombok
Utara
Pada penelitian ini dilakukan penelitian untuk mengetahui efek ritme sirkadian terhadap penurunan tekanan darah pada pasien
yang menggunakan lisinopril. Penelitian
non-dipper penggantian waktu minum obat dari pagi hari menjadi malam
hari dapat memperbaiki kontrol tekanan darah.
Retrospektif, pasien hipertensi primer rawat Amlodipin pada malam hari menurunkan tekanan darah lebih
inap baik jika dibandingkan pemberian amlodipin pada pagi hari.
1. Pemberian kaptopril 25 mg tiap 12 jam pada pasien
hipertensi stage 1 menurunkan sistole pagi hari lebih besar
dibandingkan pemberian kaptopril 2 kali sehari tanpa
jadwal minum obat, namun tidak berbeda signifikan pada
diastole pagi untuk kedua kelompok.
2. Pemberian kaptopril 25 mg tiap 12 jam pada pasien
hipertensi stage 1 menurunkan sistole dan diastole malam
tidak berbeda signifikan dibandingkan pemberian kaptopril
2 kali sehari tanpa jadwal minum obat.
3. Durasi pemberian kaptopril lebih konsisten mempengaruhi
penurunan tekanan darah dibandingkan jadwal minum obat.
dilakukan dengan metode observasional prospektif cohort.
6
 B. Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan

penurunan tekanan darah setelah pemberian lisinopril malam atau pagi hari pada

pasien hipertensi rawat jalan di RSUP Dr. Sardjito.

C. Manfaat Penelitian

1. Menjadi sumber acuan bagi tenaga kesehatan dalam peresepan lisinopril untuk

pasien hipertensi yang tepat dan efektif sehingga target terapi dapat dicapai.

2. Menambah data penggunaan lisinopril terkait pengaruh ritme sirkadian

terhadap efektivitasnya.

3. Sebagai masukan kepada industri obat mengenai penggunaan lisinopril yang

lebih efektif.

4. Menjadi bahan pembanding dan pelengkap bagi penelitian selanjutnya.