Anda di halaman 1dari 10

IVIVC

Pengembangan obat yang cepat memerlukan penelitian untuk menemukan hubungan


antarapengujian disolusi dan bioavailabilitas, yang dihasilkan sebagai konsep korelasi in vitro
in vivo. Dalam beberapa tahun terakhir, konsep dan penerapan korelase in-vitro-in vivo untuk
bentuk sediaan farmasi telah menjadi fokus utama perhatian industri farmasi, akademisi, dan
sektor regulasi. Pengembangan Formulasi dan optimalisasi adalah proses yang berkelanjutan.
Pengembangan dan optimalisasi formulasi adalah bagian integral dari manufaktur dan
pemasaran dari setiap bahan obat yang memang memakan waktu dan biaya yang mahal.
Pengembangan dan optimalisasi formulasi melibatkan beragam eksipien, metode pembuatan,
identifikasi metode disolusi, dan scale up untuk memjadi produk akhir. Karena perubahan
secara kuantitatif dan kualitatif dalam formulasi dapat mengubah pelepasan obat dan
performen in vivo, pengembangan alat yang memfasilitasi pengembangan produk dengan
mengurangi studi bioavailabilitas selalu diinginkan. Dalam hal ini, penggunaandata in vitro
untuk memprediksi in-vivo bio-performance dapat dianggap rasional untuk pengembangan
formulasi pelepasan terkontrol (Yasir et al., 2010).
Pengembagan uji in vitro yang mencerminkan data bioavailabilitas akan sangan diperlukan.
Guideline untuk sediaan lepas segera dan modifikasi pelepasan obat telah dikembangankan
oleh FDA untuk meminimalkan kebutuhan studi bioavailabilitas sebagai bagian dari desain
formulasi dan optimasi. Prosedur IVIVC untuk negara tertentu dapat diadopsi atau digunakan
sebagai background regulasi oleh negara lain. IVIVC dapat digunakan pengembangan obat
baru untuk mengurangi jumlah uji pada manusia selama pengembangan formulasi. Tujuan
utama IVIVC adalah berfungsi sebagai pengganti in vivo bioavailabilitas dan untuk
mendukung biowaivers. IVIVC juga dapat digunakan untuk membuat spesifikasi disolusi dan
memvalidasi penggunaan metode disolusi (Jaber Emami, 2014).
Dari sudut pandang biofarmasi, korelasi in vitro-in vivo (IV-IVC) adalah prediksi matematika
yang menggambarkan hubungan antara sifat in vitro dari bentuk sediaan (tingkat pelepasan
obat) dan respons in vivo yang relevan (konsentrasi obat plasma, urin, jumlah obat yang
diabsorbsi). IVIVC merupakan alat untuk pengembangan bentuk sediaan obat, karena IVIVC
dapat membantu dalam pemilihan formulasi obat dengan kriteria disolusi yang sesuai dan
dapat diterima, prediksi tersebut dapat digunakan sebagai perkiraan atau pengganti untuk
studi bioekivalensi lebih lanjut. Ada berbagai kategori IVIVC; A, B, C, dan D. Dalam bidang
sistem penhantaran obat baru kebutuhan untuk mengembangkan korelasi antara data
pelepasan obat (disolusi) in vitro dan profil obat in vivo terus berkembang. IVIVC tidak
hanya untuk pengembangan obat baru lebih efisien tetapi tetapi juga menghemat sumber daya
dan mengarah pada peningkatan kualitas produk. Implikasi bioavailabilitas dari dolusi tidak
boleh diterima begitu saja, tetapi harus dibuktikan melalui studi korelasi in vitro-in vivo yang
dirancang secara cermat (Chavda, et.all., 2016).
IVIVC memiliki peran penting dalam pengujian produk obat, yang pertama berfungsi sebagai
pengganti dari in vivo dan membantu dalam mendukung bioavailabilitas, kedua untuk
mendukung dan atau memvalidasi penggunaan metode pembubaran serta spesifikasi dan
yang ketiga membantu dalam kontrol kualitas selama pemilihan formulasi yang tepat

Definisi IVIVC
Dari sudut pandang biofarmasi, korelasi dapat disebut sebagai hubungan antara karakteristik
pelepasan secara in vitro dan in vivo dalam parameter bioavailabilitas. Dua definisi IVIVC
telah diusulkan oleh USP dan oleh FDA.
1. United State Pharmacopoeia (USP)
Pembentukan hubungan yang rasional antara sifat biologis, atau parameter yang berasal
dari sifat biologis yang dihasilkan oleh bentuk sediaan, dan sifat fisikokimia atau
karakteristik bentuk sediaan yang sama
2. Definisi Food and Drug Administration (FDA)
IVIVC adalah model prediktif matematika yang menggambarkan hubungan antara sifat in
vitro dari bentuk sediaan dan respon in vivo. Secara umum, sifat in vitro adalah tingkat
disolusi atau pelepasan obat sedangkan respons in vivo adalah konsentrasi obat dalam
plasma atau jumlah obat yang diabsorbsi (Jaber Emami, 2014).

Level Korelasi
Lima tingkat korelasi telah ditetapkan dalamguidelineIVIVC oleh FDA. Konsep tingkat
korelasi didasarkan pada kemampuan korelasi untuk mencerminkan profil lengkap obat
plasma vs tingkat waktu yang dihasilkan bentuk sediaan yang diberikan.
1. Level A
Tingkat korelasi ini adalah tingkat tertinggi korelasi dan mewakili poin-poin hubungan
antara tingkat disolusi in vitro dan tingkat masukan in vivo obat dari bentuk sediaan.
Umumnya, persen obat terserap dapat dihitung dengan model teknik seperti prosedur
Wagner-Nelson atau Metode Loo-Riegelman atau dengan model independen dekonvolusi
numerik. Tujuan dari Korelasi Tingkat A adalah untuk mendefinisikan langsung
hubungan antara data in vivo seperti pengukuran tingkat disolusi in vitro untuk
menentukan tingkat biofarmasi dari bentuk sediaan. Korelasi level A, kurva disolusi in
vitro dapat berfungsi sebagai pengganti kinerja in vivo (Jaber Emami, 2014). Data yang
tersedia adalah profil disolusi in vitro dan profil konsentrasi obat plasma in vivo dan
perbandingan langsungnya tidak memungkinkan, untuk itu diperlukan transformasi data.
Sifat In vivo (persen obat terlarut) sementara sifat in vivo (persen obat yang diserap atau
fraksi obat yang diserap) dapat digunakan. oleh karena Itu dianggap sebagai model
prediksi hubungan antara seluruh pelepasan in vitro vs waktu. Korelasi Tingkat A adalah
tingkat korelasi tertinggi dan paling disukai, karena memungkinkan perubahan biowaiver
untuk tempat produksi, pemasok bahan baku, dan perubahan kecil dalam formulasi
(Ghosh et al., 2009).
2. Level B
Tingkat B IVIVC menggunakan prinsip-prinsip analisis momen statistik. Di level korelasi
ini, rata-rata waktu disolusi in vitro (MDTvitro) dari produk tersebut dibandingkan
dengan waktu tinggal in vivo (MRT) atau rata-rata waktu pembubaran in vivo
(MDTvivo). Level B IVIVC didasarkan pada analisis momen statistik. Rata-rata waktu
disolusi in vitro (MDT) dibandingkan dengan momen statistik baik dengan waktu tinggal
rata-rata atau denganberarti waktu penyerapan. Meskipun menggunakan semua data in
vitro dan in vivo data korelasi level B korelasi tidak dianggap sebagai korelasi point-to-
point karena sejumlah kurva in vivo yang berbeda akan menghasilkan nilai waktu tinggal
rata-rata yang sama. Oleh karena itu paling tidak berguna untuk tujuan pengaturan dan
untuk membenarkan ekstrem standar kontrol kualitas (Chavda et al., 2016).
3. Level C
Dalam tingkat korelasi ini, satu waktu pembubaran titik (t50%, t90%, dll) dibandingkan
dengan satu mean parameter farmakokinetik seperti AUC, tmax atau Cmax. Level ini
hanya mewakili satu titik korelasi dan dosis tidak mencerminkan keseluruhan bentuk
kurva konsentrasi obat plasma, yang memang merupakan faktor penting yang merupakan
indikasi yang baik kinerja produk yang pelepasannya dimodifikasi. Ini adalah tingkat
korelasi terlemah sebagai hubungan parsial antara absorpsi dan disolusi. Korelasi level C
ini dapat berguna pada tahap awal pengembangan formulasi ketika formulasi percontohan
telah terpilih (Yasir et al., 2010).
4. Level Multiple C
Suatu korelasi tingkat C berganda menghubungkan satu atau beberapa parameter
farmakokinetik yang menarik (Cmax, AUC, atau parameter lain yang sesuai) ke jumlah
obat terlarut pada beberapa waktu poin dari profil disolusi. Titik ganda korelasi tingkat C
dapat digunakan untuk membenarkan biowaiver, asalkan korelasi telah didirikan di atas
seluruh profil disolusi dengan satu atau lebih parameter farmakokinetik. Hubungan harus
ditunjukkan pada setiap titik waktu pada parameter yang sama seperti efek pada kinerja in
vivo ataupun perubahan disolusi (Ghosh et al., 2009).
5. Level D
Korelasi Tingkat D adalah urutan peringkat kualitatif analisis yang tidak terlalu berguna
untuk tujuan pengaturan. Tingkat korelasi ini bukanlah tingkat korelasi formal tetapi
berfungsi sebagai bantuan dalam pengembangan formulasi atau prosedur pengolahan.
Level A secara langsung menggunakan data disolusi sementara Level B dan C membutuhkan
lebih banyak data untuk pembentukan IVIVC. FDA memberi peringkat level sebagai berikut
: Level A IVIVC dianggap paling informatif diikuti level multiple C. Jika level multiple C
tidak memungkinkan, maka korelasi Level C atau B direkomendasikan (Jaber Emami, 2014).
Sistematika Pengembagan IVIVC
IVIVR pada dasarnya pedoman dan arahan awal untuk kegiatan pengembangan formulasi
awal. Tahap 1 adalah IVIVR retrospektif yang dirancang dari data uji in vitro dan uji in vivo.
Dengan formulasi yang ditentukan dan memenuhi spesifikasi secara in vivo. Tahap 2 dimulai
dengan pemahaman dan apresiasi yang baik tentang formulasi yang ditentukan dan
karakteristiknya, IVIVR prospektif ditetapkan melalui studi prospektif IVIVR yang jelas.
Setelah IVIVR ditetapkan dapat digunakan untuk memandu perumusan siklus akhir formulasi
dan optimalisasi proses. Tahap 3 scale up pembuatan batch dan validasi proses yang berakhir
pada pendaftaran, persetujuan, dan scale up pasca-persetujuan dan perubahan lainnya.
Dalam dibutuhkan pemahaman tentang disolusi in vivo, sebagai pengganti uji disolusi in
vitro. Selain itu, dalam disolusi perlu dipertimbangkan konteks proses paralel dan sekuensial
lainnya, (mis., Permeabilitas, degradasi, dan transit). Melalui pemahaman yang lebih baik
tentang disolusi, disolusi dan IVIVR dapat memfasilitasi tidak hanya perubahan jenis
SUPAC, tetapi juga memfasilitasi pengembangan produk obat (Chavda et al., 2016).

Bioavailabilitas Pengembangan IVIVC


Sebuah studi bioavailabilitas harus dilakukan untuk mengkarakterisasi konsentrasi plasma
versus profil waktu untuk masing-masing formulasi. Studi bioavailabilitas untuk
pengembangan IVIVC harus dilakukan dengan jumlah subjek yang cukup untuk
mengkarakterisasi kinerja produk obat yang diteliti. Dalam set data yang dapat diterima
sebelumnya, jumlah subjek telah berkisar dari 6 hingga 36. Meskipun studi crossover lebih
disukai, studi paralel atau analisis crossstudy mungkin dapat diterima. Yang terakhir mungkin
melibatkan normalisasi dengan perawatan referensi umum. Produk referensi dalam
mengembangkan IVIVC dapat menjadi larutan intravena, larutan oral anaqueous, atau produk
pelepasan segera. IVIVC biasanya dikembangkan dalam keadaan puasa. Ketika suatu obat
tidak ditoleransi dalam keadaan puasa, penelitian dapat dilakukan dalam keadaan makan.
Penyerapan obat dari saluran GI setelah konsumsi bentuk sediaan oral dapat dipengaruhi oleh
sejumlah variabel in vivo. Untuk penentuan parameter in vivo yang dapat direproduksi dan
konsekuensinya berguna dalam hubungan in vitro, sangat penting bahwa variabel-variabel
tersebut diidentifikasi. Sebagai hasilnya, penelitian ini harus dirancang dengan tepat sehingga
sebanyak mungkin variabel dihilangkan atau dikendalikan untuk mencegah atau
meminimalkan gangguan IVIVC mereka. Kontrol atau standardisasi sejumlah variabel
termasuk kriteria pemilihan subjek seperti usia, jenis kelamin, kondisi fisik, dll., Dan
pantangan oleh subjek dari kopi dan xanthenes lain yang mengandung minuman atau
makanan, alkohol, diet tidak teratur dan merokok sebelum dan selama studi harus
dipertimbangkan. Makanan, postur dan olahraga dapat mempengaruhi aliran darah hati yang
pada gilirannya dapat secara substansial mempengaruhi penyerapan obat yang memiliki rasio
ekstraksi hati yang tinggi.
Seperti yang ditunjukkan sebelumnya, satu metode untuk mengembangkan korelasi level A
adalah dengan memperkirakan waktu serapan atau waktu pembubaran in vivo menggunakan
teknik dekonvolusi yang tepat seperti prosedur Wagner-Nelson atau metode Loo-Riegelman
atau dekonvolusi numerik untuk setiap formulasi dan subjek. Metode Wagner-Nelson dan
Loo-Riegelman keduanya bergantung pada model di mana yang pertama digunakan untuk
model onecompartment dan yang terakhir adalah untuk sistem multi-kompartemen. Wagner-
Nelson tidak kalah rumit dari Loo-Riegelman karena tidak ada persyaratan untuk data
intravena. Namun, salah tafsir pada fase terminal dari profil plasma dapat dimungkinkan
dalam terjadinya fenomena flip-flop di mana tingkat penyerapan lebih lambat daripada
tingkat eliminasi. Menurut metode Wagner-Nelson, fraksi kumulatif obat yang diserap pada
waktu t dihitung dari Persamaan 7 sebagai berikut:

Dimana, CT adalah konsentrasi plasma pada waktu T dan KE adalah tingkat eliminasi yang
konstan. Konstanta laju absorpsi semu (Ka) dapat diperoleh dari plot log-linier dengan
kuadrat terkecil dari persentase yang tidak diserap terhadap waktu. Waktu paruh penyerapan
(t1 / 2a) dihitung sebagai 0,693 / Ka (32, 33). Metode Loo-Riegelman membutuhkan data
waktu konsentrasi obat setelah pemberian obat secara oral dan intravena untuk subjek yang
sama dan fraksi yang diserap setiap saat t diberikan oleh:

Di mana, selain simbol yang didefinisikan sebelumnya, (Xp) T adalah jumlah obat dalam
kompartemen perifer sebagai fungsi waktu setelah pemberian oral dan Vc adalah volume
yang jelas dari kompartemen sentral. K10, konstanta laju eliminasi urutan pertama obat yang
jelas dari kompartemen sentral, diperkirakan dari studi intravena sebelumnya atau berikutnya
dari subjek yang sama. (Xp) T / Vc dapat diperkirakan dengan prosedur aproksimasi agak
rumit yang membutuhkan data oral dan intravena
Dekonvolusi adalah metode numerik Yang digunakan untuk memperkirakan jalannya waktu
input obat menggunakan model matematika berdasarkan integral konvolusi. Misalnya saja
laju waktu penyerapan (rabs) yang menghasilkan konsentrasi plasma (ct) dapat diperkirakan
dengan menyelesaikan persamaan integral konvolusi untuk rabs.

Di mana, cδ mewakili profil waktu konsentrasi yang dihasilkan dari penyerapan sesaat dari
jumlah unit obat yang biasanya dari injeksi bolus intravena atau referensi data larutan oral, c
(t) adalah konsentrasi plasma versus profil waktu dari formulasi yang diuji, rabs adalah laju
input bentuk sediaan padat oral ke dalam tubuh dan u adalah variabel integrasi. Metode
dekonvolusi membutuhkan no
asumsi tentang jumlah kompartemen dalam model atau kinetika penyerapan. Distribusi dan
eliminasi linier diasumsikan. Seperti metode Loo-Riegelman, dekonvolusi memerlukan data
yang diperoleh setelah pemberian oral dan intravena pada subjek yang sama dan tidak
mengasumsikan perbedaan dalam farmakokinetik distribusi obat dan eliminasi dari satu
penelitian ke penelitian lainnya. Konsentrasi obat harus diukur pada saat yang sama
kali setelah pemberian oral dan intravena selama waktu obat diserap setelah pemberian oral.
Waktu tinggal rata-rata adalah waktu rata-rata obat berada dalam tubuh dan dihitung dengan
persamaan berikut(Jaber Emami, 2014):
Waktu disolusi rata-rata in vivo mencerminkan waktu rata-rata bagi obat untuk larut secara in
vivo dari bentuk sediaan padat dan diperkirakan sebagai:

Evaluasi Pengembangan IVIVC


IVIVC harus dievaluasi untuk menunjukkan bahwa prediktabilitas kinerja in vivo suatu
produk obat dari karakteristik disolusi in vitronya dipertahankan pada kisaran laju pelepasan
disolusi in vitro dan perubahan produksi (Gbr. 2). Karena tujuan mengembangkan IVIVC
adalah untuk membangun model matematika prediktif yang menggambarkan hubungan
antara properti in vitro dan respons in vivo yang relevan, pendekatan evaluasi yang diusulkan
fokus pada estimasi kinerja prediktif atau, sebaliknya, kesalahan prediksi. Metodologi untuk
evaluasi prediktabilitas IVIVC adalah bidang investigasi aktif dan beragam metode
dimungkinkan dan berpotensi diterima. Korelasi harus memprediksi kinerja in vivo secara
akurat dan konsisten.
Tergantung pada aplikasi IVIVC yang dimaksud dan indeks terapi obat, evaluasi kesalahan
prediksi secara internal dan / atau eksternal mungkin tepat. Evaluasi prediktabilitas internal
didasarkan pada data awal yang digunakan untuk menentukan model IVIVC (Gbr. 2).
Evaluasi prediktabilitas eksternal didasarkan pada set data uji tambahan.
Prediktabilitas internal diterapkan pada IVIVC yang didirikan menggunakan formulasi
dengan tiga atau lebih laju pelepasan untuk obat indeks terapi yang tidak sempit yang
menunjukkan kesalahan prediksi konklusif. Jika dua formulasi dengan laju pelepasan yang
berbeda digunakan untuk mengembangkan IVIVC, maka aplikasi IVIVC akan terbatas pada
kategori yang ditentukan (lihat ref. 3 untuk kategori). Dalam keadaan ini, untuk evaluasi
lengkap dan aplikasi lengkap IVIVC berikutnya, prediksi kesalahan secara eksternal
direkomendasikan.
Evaluasi prediktabilitas eksternal tidak
diperlukan kecuali obat tersebut merupakan indeks terapeutik yang sempit, atau hanya dua
tingkat pelepasan yang digunakan untuk mengembangkan IVIVC, atau, jika kriteria
prediktabilitas internal tidak terpenuhi yaitu, kesalahan prediksi secara internal tidak dapat
disimpulkan (3,30). Namun, karena IVIVC berpotensi akan digunakan untuk memprediksi
kinerja in vivo untuk perubahan di masa mendatang, itu bernilai untuk mengevaluasi
prediktabilitas eksternal ketika data tambahan tersedia. Tujuan evaluasi IVIVC adalah untuk
memperkirakan besarnya kesalahan dalam memprediksi hasil bioavailabilitas in vivo dari
data disolusi in vitro (Gambar 2). Tujuan ini harus memandu pilihan dan interpretasi metode
evaluasi. Setiap pendekatan yang sesuai terkait dengan tujuan ini dapat digunakan untuk
evaluasi prediktabilitas (Chavda et al., 2016).

Faktor-Faktor yang Mempengaruhi IVIVC


Sebelum mengembangkan IVIVC, beberapa sifat obat harus pertimbangan. Sifat – sifat
tersebut adalah :
1. Stereokimia
Karena stereoselektivitas, enansiomer mungkin memiliki lebih dari satu afinitas terhadap
reseptor. Hal Ini menyebabkan perbedaan profil farmakokinetik dan farmakodinamik
dari dua enansiomer obat yang sama. Dalam kondisi tersebut data disolusi dari recemate
tidak akan berguna untuk pengembangan IVIVC. Jadi, pertimbangan stereoisomerisme
dalam IVIVC dapat memberikan hubungan yang lebih bermakna. Sirisuth et al., 2000
telah mempelajaripengaruh stereoselektivitas pada pengembangan dan prediktabilitas
IVIVC menggunakan tablet Metoprolol Tartrate ER. Penelitian menyimpulkan bahwa
Metoprolol data recemate tidak dapat digunakan untuk memprediksi konsentrasi obat
enansiomer R secara akurat. Namun, data rekematik merupakan prediksi stereoisomer
aktif.
2. First pass effect
First pass effect mengurangi ketersediaan sistemik obat. Oleh karena itu jumlah obat yang
mencapai sirkulasi sistemik tidak akan sama dengan jumlah pelepasan obat di GIT.
Karenanya penggunaan data konsentrasi plasma obat tidak akan sesuai untuk menghitung
pelepasan obat in-vivo. Dalam kondisi seperti itu data disolusi obat tersebut tidak akan
berguna untuk pengembangan IVIVC.
3. Efek makanan
Adanya makanan dapat mengubah profil disolusi obat oleh karena itu menjadi faktor
penting yang harus dipertimbangkan dalam pengembangan IVIVC. Adanya makanan
dalam lambung mengubah pH, kekuatan ionik, level enzim, waktu pengosongan lambung
dll. Al-Behaisi et al 2002 mempelajari profil in vitro disolusi Deramciclane film coated
tablet yang disimulasikan dalam kondisi in vivo baik dalam kondisi puasa maupun
makan. Relevansi pengaruh makanan pada profil uji disolusi dan korelasi antara data
disolusi in vitro dan parameter farmakokinetik tertentu (Yasir et al., 2010).

IVIVC - Parenteral Drug Delivery


IVIVC dapat dikembangkan dan diterapkan ke bentuk sediaan parenteral, seperti sistem
kontrol release, implan, liposom, niosom baik disuntikkan atau ditanamkan. Penelitian
pelepasan obat saat ini difokuskan untuk memperpendek rentang waktu pelepasan in vitro
dengan tujuan untuk menyediakan metode yang cepat dan andal untuk menilai dan
memperkirakan pelepasan obat.

SILAHKAN LANJUTKAN UNTUK APLIKASINYA IVIVC DALAM MODIFIKASI


PARENTERAL DOSAGE FORM DAN HASILNYA
Daftar Pustaka
Chavda, V. P., Shah, D., Tandel, H., & Soniwala, M. (2016). In Vitro–In Vivo Correlation
(IVIVC): A Strategic Tool in Drug Product Development. A Journal of Drug
Formulation, Development and Production, 3(3), 31–54.
Ghosh, A., & Choudhury, G. K. (2009). In vitro-In vivo Correlation ( IVIVC ): A Review.
Journal of Pharmacy Research, 2(7), 1255–1260.
Jaber Emami. (2014). In vitro- in vivo correlation : from theory to applications. Journal of
Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 9(2), 1–19.
Yasir, M., Asif, M., Chauhan, I., & Pratap, A. (2010). In Vitro - In Vivo Correlation : A
Review. Drug Invention Today, 2(6), 282–286.
Bolton, S. Correlation in Pharmaceutical Statistics: Practical and Clinical Applications, 2nd
ed., Marcel Dekker Inc., New York, 1991; 211- 245.
United States Pharmacopoeia. In vitro and In vivo Evaluations of Dosage Forms, 27th
edition, Revision, Mack Publishing Co., Easton, PA., 2004.
Guidance for industry, extended release oral dosage forms: development, evaluation and
application of an in vitro/in vivo correlation. FDA, CDER, 1997.