1
pared de los vasos sanguíneos, el flujo y en los componentes de la sangre 1.Estas
premisas actualmente siguen siendo válidas5; por la importancia y la etiología
multifactorial de cada uno de sus componentes; creando las bases para las
nuevas investigaciones sobre estados de hipercoagulación hereditarios y
adquiridos1,6.
2
actualidad son de igual importancia que los factores adquiridos en la patogénesis
de la trombosis venosa. Los aportes en el conocimiento sobre la resistencia a la
proteína C activada entre 1993 y 1994, han constituido también acontecimientos
de gran importancia1.
3
que la proteína C inactiva al factor Va y VIIIa en presencia de proteína S libre y
fosfolípidos14; además la proteína S libre por si misma tiene acción anticoagulante
al inhibir el complejo protrombinasa (factor Xa, factor Va, y fosfolípidos) el cual
convierte protrombina en trombina e inhibe la conversión de factor X a factor Xa.
En el plasma humano, alrededor del 30 % de la proteína S está libre, el resto está
unido a una proteína reguladora del complemento C4b (C4b bindingproteín). La
PCA y la proteína S libre forman un complejo unido a la membrana, el cual puede
escindir los factores Va y VIIIa, aun cuando forman parte de los complejos tenaza
y protrombinasa completamente organizados1. Una actividad deficiente de la
proteína S, no lleva a cabo su función de cofactor y hace que la inhibición del
factor V sea débil el estado protrombótico4.
Además, casi la mitad de los pacientes con coágulos venosos profundos que
sobreviven experimentan consecuencias en la salud a largo plazo que afectan
5
negativamente su calidad de vida1,6, no obstante, se trata de una entidad
nosológica prevenible.
6
Teniendo en cuenta lo escrito nos planteamos las siguientes interrogantes de
investigación:
Justificación de la investigación
El presente estudio constituye un problema de investigación del servicio de
Laboratorio clínico; obedece a uno de los programas principales de la
Organización Mundial de Salud (OMS) que incluye a las enfermedades crónicas
no transmisibles. En esta investigación se emplea una nueva tecnología
diagnóstica, inexistente en nuestro medio hasta el momento, que permitirá realizar
la caracterización biológica de las trombofilias hereditarias, contribuirá al
conocimiento científico sobre los diferentes marcadores trombogénicos y sus
asociaciones como factores a desarrollar eventos trombóticos; y tiene importancia
social debido a que permitirá diagnosticar a pacientes y familiares, no solo para
informarles sobre su condición tromboembólica, sino con el objetivo de actuar con
medidas profilácticas sobre futuros episodios de esta naturaleza; en dependencia
de historia individual de cada paciente, factores de riesgo predisponentes
circundante e historia familiar.
7
OBJETIVOS
1. Caracterizar la población a estudiar según variables clínicas y
epidemiológicas de interés.
2. Estimar los niveles de resistencia a la proteína C activada; la actividad de las
proteínas C y S; así como la concentración del fibrinógeno en la población
objeto de estudio.
3. Identificar la posible relación entre los marcadores bioquímicos alterados de
trombosis y la presencia de eventos tromboembólicos; así como la
recurrencia de los mismos.
8
DISEÑO METODOLÓGICO
Caracterización de la investigación:
Criterios de inclusión
Pacientes de ambos sexos, con edades comprendidas entre 15 y 54 años.
Con antecedentes personales de trombosis venosa.
Con antecedente personales de trombosis arterial antes de los 30 años.
Con historia familiar de trombofilia conocida.
9
Pacientes sin tratamiento anticoagulante en el momento de la investigación,
con un período mínimo de 2-3 semanas de suspensión y pasado 3-6 meses
luego del cuadro agudo de trombosis21,22.
Criterios de exclusión
Pacientes en episodio trombótico activo.
Embarazo.
Pacientes expuestos a factores predisponentes de trombosis adquiridas
tales como: cirugías, encamamiento prolongado, neoplasias, hepatopatías
crónicas, enfermedad autoinmune, trauma.
Pacientes con tratamiento anticonceptivo oral.
Definición de la muestra
Fue seleccionada una muestra simple aleatoria, que quedó constituida por un total
de 35 casos, de ellos 24 pacientes con eventos trombóticos, egresados de los
servicios de Angiología, Cirugía-cardiovascular y Neurología, del centro de
referencia, durante el período de estudio, que cumplieron con los requisitos
propuestos para esta investigación; cabe destacar que formaron parte del estudio
11 personas que hasta la fecha no habían padecido de evento trombótico
conocido, pero eran familiares de primera línea de aquellos pacientes que
resultaron con marcadores de trombosis positivos durante el desarrollo de mismo.
Por los criterios empleados por los investigadores para la inclusión de los
pacientes, se reclutaron 24 casos que fueron los que dieron el consentimiento
informado a suspender provisionalmente el tratamiento con anticoagulantes orales
a pesar del riesgo.
10
Clasificación Internacional de Enfermedades y otros problemas relacionados con
la salud (CIE-10) vol. 2. 2008 de la Organización Panamericana de la Salud 23.
a) 15-34 años
b) 35-54 años
Exámenes de laboratorio
11
parcial de tromboplastina activada (APTT). La proteína C se activa en presencia
del activador específico extraído del veneno de Agkistrodonc contortrix. La
proteína C activada resultante inhibe los factores V y VIII, y prolonga así el APTT
de un sistema en el que todos los factores están presentes, constantes y en
exceso (proporcionado por el reactivo 1), a excepción de la proteína C la cual se
deriva de la muestra analizada. Valores de referencia: Adulto: 70-30%26. Los
valores menores se informan como «déficit de Proteína C».
Técnicas y procedimientos
A. De obtención de la información
Se realizó una amplia revisión bibliográfica acorde con el tema, en las bibliotecas
de la Universidad de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba, del Hospital
Provincial Saturnino Lora y mediante los buscadores Lilacs, MedLine, Ebsco,
Google y otros. La recolección de la información fue responsabilidad exclusiva de
la autora y fue recopilada en una planilla creada para dicha finalidad. (Apéndice 2)
12
B. Del procesamiento de la información
Estadígrafo de prueba
Regla de decisión
Se rechazó H0, cuando el valor calculado del estadígrafo fue igual o superior al
valor del percentil de la distribución de probabilidades Ji al cuadrado, con (filas-1)
x (columnas-1) grados de libertad, y un nivel de significación α=0,05.
13
Se confeccionaron tablas y gráficos estadísticos para una mejor ilustración de los
resultados.
14
C. De elaboración y de síntesis
15
ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Tabla 1. Pacientes estudiados según edad y sexo. Hospital Saturnino Lora. 2016-
2018
Grupo de
edades Femenino Masculino Total
(años) No. % No. % No. %
16
sexo, algunos estudios indican mayor frecuencia en hombres y otros muestran
predominio en mujeres (55%), lo cual coincide con nuestro estudio, con el
realizado en el año 2014 en Villa Clara31 donde predominó el sexo femenino con
54,4% e incluso con el de Italia 32 que se llevó a cabo durante 10 años con una
casuística de 1568 pacientes; algunos muestran que esta enfermedad afecta a
ambos sexos por igual, como es el caso del realizado en ciudad de la Habana
donde no se encontraron diferencias significativas con respecto al sexo 6.
17
otras investigaciones realizadas donde se halló un predominio de la raza blanca
para ambos sexos6.
Fuente: Tabla 2
18
Tabla 3. Distribución de pacientes según antecedentes personales de trombosis
11 31,4
Sin presencia de trombosis
Total 35 100,0
19
estos resultados fueron replicados años más tarde en un grupo de familias de
USA36.
20
2 o más marcadores positivos. (Tabla 4.). Mostrándose una relación fuerte y
positiva entre antecedentes patológicos personales de trombosis con los familiares
para un V de Cramer=0,55 y un alto nivel de significación. (p=0,001).
21
riesgo de trombosis fue mayor en portadores de deficiencia de proteína C y
proteína S42. Según estos datos, podría ser razonable estudiar al paciente
sintomático y a sus familiares para trombofilias de alto riesgo. Por ahora no hay
evidencia de que esta conducta mejore el outcome clínico43.
Como mismo hay varios argumentos válidos en el apoyo, hay en contra de realizar
el estudio en individuos asintomáticos que son familiares de primer grado de
pacientes con trombosis venosa o un factor de riesgo de trombofílico conocido 34,
ya que conllevaría al diagnóstico de un paciente portador de una enfermedad
genética que hasta ese momento vivía sin limitaciones laborales o cuidados de su
salud. Se han presentado pacientes con el diagnóstico de trombofilia por el
laboratorio clínico, pero que nunca han demostrado una “trombofilia clínica”43.
22
RPCa y fibrinógeno cuantitativo, calificados como suficientes, por las revisiones
realizadas46 por la autora para el screening de las trombofilias hereditarias.
Marcador No %
Proteína C 19 54,3
Proteína S 23 65,7
RPC activada 17 48,6
Fibrinógeno > 7 20,0
400mg/dl
23
factor V Leiden, aunque es muy común en la población caucásica, se ha
considerado muy poco frecuente en la población asiática o africana18,49. La nuestra
es una mezcla de poblaciones o etnias que hace variar en los resultados de la
frecuencia de marcadores trombogénicos alterados.
24
entre la proteína S y APC generalmente ha sido difícil de estudiar, así como unión
a fosfolípidos. Como consecuencia, la interacción proteína de S con APC que ha
sido principalmente estudiada mediante los ensayos funcionales 50.
Marcador N %
PC 1 10
PS 4 40
RPCa 4 40
FIB. 1 10
Total 10 100
25
disminución de la actividad 38,52 que se presenta en el 95 % de los casos,
pudiéndose contrastar con los resultados obtenidos.
26
Tabla 7. Combinación de parámetros alterados
Marcadores N %
Prot. C y S 9 36,0
Prot. C y RPCa 4 16,0
Prot. S y RPCa 4 16,0
Prot. C, S y RPCa 1 4,0
Prot. C,S y FIB 2 8,0
Prot. S y FIB 1 4,0
RPCa y FIB 1 4,0
PC, RPCa y FIB 1 4,0
PS, RPCa y FIB 1 4,0
PC, PS, RPCa y FIB 1 4,0
Total 25 100
Este dato no coincide con los resultados obtenido por Alonso Mariño que obtuvo
un porcentaje bajo de esta combinación (14,3%) en los casos estudiados 31. De las
10 combinaciones posibles de marcadores positivos de trombosis, encontradas en
la casuística, la RPCa y la Proteína S están presentes en 7 de ellas. El menor
porcentaje de enfermos tuvo en las combinaciones un déficit de proteína C y
concentración de fibrinógeno mayor de 400 mg/dl. Llama la atención que la RPCa
se encontró alterada tanto en dos, tres y hasta 4 pruebas de las positivas,
coincidentes con estudios realizados en España53.
Varios estudios han demostrado que hasta un tercio de las familias afectadas de
trombosis hereditaria tienen dos defectos genéticos, uno de los cuales es la
mutación del factor V. La mutación del factor V ha sido descrita en varias familias
con deficiencias de proteína C, S o antitrombina III. Esta combinación de dos
factores de riesgo genético (o la homocigocidad para uno de ellos) aumenta la
penetrancia dramáticamente, resultando en un muy alto riesgo de trombosis. En
los individuos afectados, el primer evento trombótico suele ocurrir durante la vida
27
adulta, salvo en el caso de deficiencia homocigota de la proteína C que puede
causar trombosis severa en recién nacidos54.
La gran incidencia de RPCa nos lleva a considerar este diagnóstico como el más
importante en el paciente con enfermedad tromboembólica venosa recurrente o
nono asociada a factores de riesgo. Otras alteraciones genéticas distintas de la
mutación puntual del gen del factor V podrían llevar al fenotipo RPCa y que
pueden llegar hasta 20%57. En pacientes con RPCa se han descrito trombosis
venosa profunda, trombosis placentaria, tromboembolismo pulmonar no
correlacionados con el defecto genético, sin embargo a pesar de este tipo de
complicaciones trombóticas, la expectativa de vida por presentar una RPCa
positiva no se ve afecta como se demostró en un estudio sobre causas de
mortalidad de padres homocigóticos, ya los eventos tromboembólicos no
constituyeron la principal causa de muerte en estos ya sea directa o
indirecta58;resultados de investigaciones realizadas en la década de los 90
manteniéndose vigente hasta la actualidad. Se han descrito las mismas
28
frecuencias de mutación en pacientes jóvenes que de mayor edad, lo que confirma
que la RPCa no es un factor que determine la longevidad. Sin embargo, su
frecuencia varía considerablemente según el origen étnico. En las poblaciones
blancas de origen europeo, la frecuencia es de aproximadamente el 3-7%, similar
a la observada en poblaciones del Mediterráneo y de Medio Oriente, similar a la
población investigada14.
29
control genético, ya que al polimorfismo genético le corresponde del 20 al 51 % de
las variaciones en sus concentraciones plasmáticas, lo que indica que el
fibrinógeno es un factor de riesgo primario de enfermedad aterotrombótica y no un
mero reflejo de ella18.
30
entre los polimorfismos y los factores ambientales están vinculadas con la
recurrencia de la enfermedad6.
31
Diferentes autores han descrito que la concurrencia de varias alteraciones se
asocia con un aumento de la incidencia de recurrencias 6, pero hoy se sabe que la
presencia de una o más trombofilias hereditarias no es un factor predictivo de
recurrencia60,61.
32
CONCLUSIONES
33
RECOMENDACIÓN
34
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
35
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43