Anda di halaman 1dari 3

Peran M2 dari makrofag dalam CHS

MMP12 termasuk dalam kelompok matrix metalloproteinase (MMPs) yang secara


struktural terkait dengan enzim pendegradasi matriks ekstraseluler. Seperti MMP lainnya,
MMP12 mampu menurunkan komponen matriks ekstraseluler seperti elastin dan diduga terlibat
dalam proses remodeling jaringan.
Untuk menentukan peran MMP12, pertama dilakukan pemeriksaan pada CHF yang
diinduksi oleh DNF pada tikus yang mengalami difisiensi MMP12 dan tikus tipe liar littermate.
Tikus yang kekurangan MMP12 menunjukkan penurunan ketebalan telinga pada CHS yang
diinduksi DNFB dibandingkan dengan tikus tipe liar. Analisis histologis mengungkapkan bahwa
tikus yang kekurangan MMP12 menunjukkan peradangan pada kulit lebih sedikit pada CHS yang
diinduksi oleh DNFB. Analisis aliran cytometric dari leukosit yang diisolasi dari lesi kulit
menunjukkan bahwa jumlah CD4 + sel T, sel T CD8 +, neutrofil, makrofag M1, dan makrofag M2
secara signifikan menurun pada tikus yang mengalami defisiensi MMP12 dibandingkan dengan
pada tikus tipe liar. Temuan ini menunjukkan bahwa MMP12 memainkan peran penting dalam
induksi CHS yang diinduksi DNFB.

Mengenai mekanisme mekanisme peradangan yang dimediasi MMP12, Senior et al. telah
menunjukkan bahwa peptida turunan elastin yang dihasilkan oleh pembelahan proteolitik
memiliki aktivitas kemotaksis untuk monosit. Selain itu, Dean et al. telah melaporkan bahwa
MMP12 membelah beberapa chemokine dan beberapa produk yang dibelah mempromosikan
influks neutrofil. Selain itu, Nenan et al. telah menunjukkan bahwa penanaman MMP12
rekombinan ke dalam saluran udara murine menginduksi ekspresi kemokin seperti CCL3 dan
CXCL1, yang mengarah ke akumulasi neutrofil dan makrofag di saluran udara.

Untuk mengetahui bagaimana MMP12 terlibah dalam fase elisitasi oleh CHS yang
diinduksi DNFB, dilakukan dengan pengujian efek injeksi intradermal MMP12 rekombinan. Injeksi
MMP12 rekombinan intradermal menyebabkan ketebalan telinga dan peradangan kulit dan
menginduksi ekspresi kemokin seperti CXCL1, CXCL2, CCL3, dan CCL2 yang mampu menginduksi
perekrutan limfosit, neutrofil, dan makrofag. Hasil ini menunjukkan bahwa aktivitas enzimatik
dari MMP12 diperlukan untuk induksi peradangan kulit dan menunjukkan bahwa MMP12
menginduksi peradangan kulit yang mungkin melalui induksi ekspresi kemokin.
SOCS3 sangat istimewa dinyatakan dalam M2 makrofag

SOCS merupakan golongan dari delapan protein yang diinduksi sitokin intraseluler, yang
dengan cepat diinduksi tidak hanya oleh sitokin tetapi juga oleh berbagai rangsangan termasuk
ligan reseptor Toll-like receptor (TLR) dan hormon. SOCS secara negatif mengatur jalur JAK / STAT
melalui hubungan dengan residu tirosin terfosforilasi utama dari JAK dan / atau reseptor sitokin.
Dalam makrofag, telah ditunjukkan bahwa ekspresi SOCS sangat rendah pada kondisi tunak;
Namun, SOCS1 dan SOCS3 dengan cepat diinduksi saat aktivasi dengan IFN-γ atau LPS.

Untuk menentukan peran SOCS yang diekspresikan dalam makrofag M2 dalam regulasi
CHS, dilakukan analisis tingkat mRNA SOCS di makrofag M2 yang diisolasi dari situs CHS yang
diinduksi oleh DNFB dengan sekuensing RNA. SOCS3 sangat diekspresikan tidak hanya dalam
makrofag M1 tetapi juga dalam makrofag M2 pada tingkat mRNA. Selain itu, analisis aliran
sitometrik dari berbagai jenis sel yang dipanen dari situs CHS yang diinduksi DNFB
mengungkapkan bahwa makrofag M2 menunjukkan tingkat protein SOCS3 yang lebih tinggi
daripada makrofag M1, sel T CD4, sel T CD8, dan neutrofil. Hasil ini menunjukkan bahwa SOCS3
sangat istimewa dinyatakan dalam makrofag M2 di situs CHS yang diinduksi DNFB.

Peran SOCS3 dalam makrofag M2 di CHS

Untuk menentukan peran SOCS3 dinyatakan dalam makrofag M2 di CHS, kami melakukan
percobaan transfer sel. Injeksi intradermal makrofag M2 yang diturunkan BM dari tikus SOCS3-
cKO cenderung memperburuk ketebalan telinga dan akumulasi neutrofil, makrofag M1, dan
makrofag M2 di kulit lebih kuat daripada makrofag M2 yang diturunkan dari BM dari tikus
kontrol. Selain itu, pretreatment dari makrofag M2 BM yang diturunkan dengan IFNg dilemahkan
eksaserbasi CHS ketika sel-sel BM berasal dari tikus kontrol tetapi tidak dari tikus SOCS3-cKO.
Hasil ini menunjukkan bahwa IFN-γ menunjukkan properti anti-inflamasi pada eksaserbasi CHS
M2 yang dimediasi-makrofag dengan cara yang bergantung pada SOCS3.

Untuk mengklarifikasi mekanisme molekuler yang mendasari peningkatan ekspresi


MMP12 dalam makrofag M2 pada tikus SOCS3-cKO, dilakukin pengujian terhadap efek IFN-γ pada
ekspresi MMP12 yang diinduksi IL-4 pada makrofag yang diturunkan dari BM pada tikus SOCS3-
cKO dan tikus kontrol. Pretreatment IFN-γ menghambat fosforilasi STAT6 yang diinduksi IL-4 pada
makrofag yang diturunkan BM pada tikus kontrol tetapi tidak pada tikus SOCS3-cKO. Selain itu,
STAT6 yang diinduksi IL-4 yang mengikat daerah promotor dari gen MMP12 pada makrofag yang
diturunkan BM jauh lebih kuat pada tikus SOCS3-cKO dibandingkan pada tikus kontrol. Hasil ini
menunjukkan bahwa SOCS3 yang diinduksi oleh pensinyalan IFN-γ menekan ekspresi MMP12
dengan menghambat jalur IL-4-STAT6 sebagai mekanisme kontra-regulasi dan dengan demikian
mencegah hiperaktifasi makrofag M2, yang mengakibatkan penurunan regulasi CHS.

Kesimpulan

Studi terbaru menunjukkan pentingnya makrofag M2 dalam membersihkan sel-sel


apoptosis, mengurangi respons peradangan, dan mempromosikan penyembuhan luka. Selain itu,
temuan kami yang diulas di sini menunjukkan peran novel makrofag M2 dan MMP12 produk
mereka dalam induksi CHS. Temuan kami juga menyarankan peran SOCS3, yang diinduksi oleh
IFNg yang diproduksi secara endogen bersama dengan IL-4, dalam regulasi balik CHS yang
mungkin dengan menekan ekspresi MMP12. Meskipun studi lebih lanjut diperlukan, temuan
kami menunjukkan bahwa makrofag M2 dan / atau MMP12 dapat menjadi target terapi baru
untuk pengobatan dermatitis kontak alergi.