Farmakoterapi Catamenial Epilepsy

ABSTRAK

Epilepsi menyerang 50 juta orang di seluruh dunia. Wanita mungkin menderita

epilepsi katamenial, suatu bentuk epilepsi yang berhubungan dengan siklus
menstruasi. Pada epilepsi katamenial, kejang terjadi di sekitar siklus bulanan.
Terlepas dari ketersediaan beberapa obat antiepilepsi standar dan baru, tidak ada
terapi spesifik dan efektif untuk epilepsi katamenial. Selain itu, patofisiologi yang
tepat dari kejang katamenial masih belum jelas. Telah diketahui bahwa progesteron
memiliki sifat antikonvulsif. Tingkat hormon ini turun menjelang akhir siklus,
membuat wanita lebih rentan terhadap epilepsi katamenial. Studi terbaru
menunjukkan bagaimana progesteron melindungi wanita dari kejang. Progesteron
memainkan dua peran di otak. Pertama, ia berikatan dengan reseptor progesteron di
otak, yang membantu mengatur fungsi reproduksi. Kedua, progesteron
dimetabolisme menjadi allopregnanol-satu di otak yang disebut neurosteroid. Kami
menemukan bahwa allopregnanolone memainkan peran penting dalam
perlindungan kejang. Penarikan dari neurosteroid ini, yang terjadi selama siklus
menstruasi, dapat memicu kejang. Akibatnya, kami menyarankan bahwa
penggantian neurosteroid bisa menjadi pendekatan terapi baru untuk epilepsi
katamenial.

PENDAHULUAN

Epilepsi adalah kondisi neurologis yang ditandai dengan kejang berulang, yang
merupakan manifestasi klinis dari pelepasan listrik abnormal di otak. Epilepsi
adalah gangguan neurologis paling umum kedua di India. Epilepsi mempengaruhi
sekitar 7 juta orang di India, dan 50 juta di seluruh dunia. Sekitar 40% dari mereka
adalah wanita. Prevalensi epilepsi adalah 0,7% di India, yang sebanding dengan
Amerika Serikat dan negara maju lainnya. Perkiraan tingkat insiden berkisar antara
40 hingga 60 per 100.000 populasi per tahun. WHO memperkirakan bahwa sekitar

1
80% penderita epilepsi tinggal di negara berkembang dan kebanyakan dari mereka
tidak mendapatkan perawatan medis yang memadai. Di antara dua kejang epilepsi
yang berbeda (sebagian dan umum), sebagian besar kasus di India adalah kejang
umum. Obat antiepilepsi (AED) adalah andalan untuk pengobatan epilepsi, dan
umumnya menekan terjadinya kejang. [Tabel 1] Namun, tidak satu pun dari agen-
agen ini yang memenuhi karakteristik obat antiepilepsi yang ideal, yaitu melindungi
dari kejang tanpa menyebabkan efek samping yang mengganggu kualitas hidup
pasien. Meskipun banyak kemajuan dalam penelitian epilepsi, farmakoterapi
epilepsi sebagian besar masih bersifat empiris karena kurangnya pemahaman
tentang patologi yang mendasarinya. Selain itu, sekitar 30% orang dengan epilepsi
memiliki "kejang yang tak tertahankan" yang bahkan tidak berespon terhadap
pengobatan terbaik yang tersedia.

Epilepsi ditandai oleh terjadinya kejang yang tidak terduga. Namun, ada bentuk
epilepsi, yang disebut epilepsi katamenial, yang tidak mematuhi kekurangan pola
ini. Epilepsi katamenial, dari bahasa Yunani katomenios yang berarti "bulanan",
adalah kelainan yang memengaruhi hingga 70% wanita dengan epilepsi. Ini
ditandai dengan kejang yang mengelompok di sekitar titik-titik tertentu dalam
siklus menstruasi. [Gambar 1] Ada tiga pola: kejang perimenstrual, periovulatori,
dan ketidakadekuatan fase luteal . Namun, sebagian besar perhatian difokuskan
pada jenis yang paling umum, yaitu perimenstrual. Pada tipe klinis primer, epilepsi
katamenial perimenstrual, kejang terjadi beberapa kali dalam periode sekitar 7 hari
di sekitar menstruasi. Banyak wanita dengan kondisi ini mengalami peningkatan
aktivitas kejang sebelum, selama, atau setelah timbulnya menstruasi. Kejang
katamenial sering terjadi pada wanita dengan epilepsi fokal atau umum. Terlepas
dari informasi yang muncul, sangat sedikit dokter yang tahu tentang kejang terkait
siklus menstruasi. Diagnosis epilepsi katamenial terutama didasarkan pada
penilaian catatan menstruasi dan kejang. Buku harian terperinci tentang kejang dan
siklus menstruasi akan menjadi penting untuk diagnosis epilepsi katamenial yang
akurat. Secara umum, peningkatan dua kali lipat atau lebih besar dalam frekuensi
kejang selama fase tertentu dari siklus menstruasi dapat dianggap sebagai epilepsi
katamenial. Pemahaman terperinci tentang patofisiologi sangat penting untuk

2
pengembangan pendekatan rasional untuk pencegahan dan pengobatan epilepsi
katamenial.

PATOFISIOLOGI

Epilepsi katamenial telah diidentifikasi dan dipelajari selama bertahun-tahun

dengan laporan awal sejak tahun 1881. Meskipun demikian, mekanisme molekuler
di bawah perkembangan kondisi ini tidak dipahami dengan baik. Saat ini tidak ada
pengobatan khusus, dan seringkali, terapi konvensional memiliki efek yang
mengecewakan. Baru-baru ini, penelitian menunjukkan bahwa berbagai perubahan
hormon yang dialami selama siklus menstruasi memainkan peran besar dalam
peningkatan kerentanan kejang. Bentuk spesifik dari fluktuasi ini dan pengaruhnya
terhadap otak dalam kaitannya dengan epilepsi harus ditentukan untuk
mengembangkan terapi spesifik yang ditargetkan. Banyak kemungkinan yang
berbeda untuk pengembangan epilepsi katamenial yang telah diusulkan, dari
fluktuasi kadar obat antiepilepsi hingga perubahan keseimbangan cairan dan
elektrolit. Obat anti epilepsi memberikan kontrol kejang yang memuaskan pada
kebanyakan pasien, tetapi beberapa AED seperti fenitoin, karbamazepin, dan
fenobarbital adalah penginduksi yang kuat dari enzim sitokrom P450 hati. Induksi
enzim yang diinduksi AED ini mengarah pada peningkatan metabolisme hormon
steroid, yang mungkin berperan dalam pemecahan kejang pada wanita. Selain itu,
penggunaan enzim penginduksi AEDs fenobarbital, fenitoin, dan carbamazepine
AED yang merangsang enzim meningkatkan serum globulin pengikat hormon seks
(SHBG) pada wanita dengan epilepsi, yang dapat mengakibatkan berkurangnya
konsentrasi bentuk "bebas" atau "aktif secara biologis" dari hormon steroid. Secara
keseluruhan, perubahan siklus pada tingkat estrogen dan progesteron yang beredar
sekarang diterima secara luas sebagai hal penting dalam perkembangan penyakit
ini. [Gambar 1] Penelitian telah menunjukkan bahwa hormon seks wanita dapat
bekerja pada sel-sel tertentu di otak, terutama yang berada di area lobus temporal.
Umumnya, estrogen ditemukan sebagai proconvulsant, sedangkan progesteron
memiliki efek sebaliknya dan mengurangi kejang. Alternatif aktivitas kejang juga

3
dapat terlihat selama perubahan status reproduksi (mis.,saat memasuki masa
pubertas, selama kehamilan, atau setelah menopause).

Gambar 1. Hubungan antara hormone ovarium dan kerentanan kejang selama

siklus menstruasi

Secara umum, siklus reproduksi wanita diperkirakan berlangsung 29 hari. Hari 1 adalah awal
menstruasi, dan ovulasi terjadi 14 hari sebelum timbulnya menstruasi. Siklus ini dibagi menjadi tiga
fase: fase folikel, ovulasi dan luteal. Fase folikuler dimulai pada hari 1 dengan hari pertama
menstruasi dan biasanya berlangsung 10 hingga 14 hari. Fase ini terkait dengan kadar estrogen dan
progesteron yang rendah. Sintesis dan sekresi estrogen dan progesteron dari ovarium dikendalikan
terutama oleh GnRH hipotalamus dan gonadotropin hipofisis, FSH dan LH. Ketika ovulasi
mendekati, tingkat estrogen meningkat dan memicu pelepasan LH besar yang mengarah ke ovulasi.
Setelah ovulasi, folikel yang pecah luteinizes dan membentuk corpus luteum yang mengeluarkan
progesteron dan estrogen. Estradiol disekresi pada fase paruh kedua dan meningkat ke puncaknya
di pertengahan siklus, sementara progesteron meningkat selama fase luteal dan menurun sebelum
menstruasi dimulai. Allopregnanolone neurosteroid meningkat secara paralel dengan prekursornya,
progesteron. Panel atas menggambarkan kemungkinan hubungan antara kadar progesteron dan
frekuensi kejang. Daerah abu-abu (kiri dan kanan) mewakili periode kejang katamenial
perimenstrual. (Direproduksi (2005) dengan izin dari Find Meth Exp Clin Pharmacol 2004; 26: 547-
61.Hak Cipta © 2004, Penerbit Prous. Seluruh hak cipta.

ESTROGEN

Ada tiga bentuk estrogen yang aktif secara biologis: 17ß-Estradiol, dominan pada
wanita pra-menopause; estriol, bentuk utama estrogen selama kehamilan; dan
estrone, yang lazim setelah menopause. Estradiol telah terbukti dalam banyak
penelitian memiliki efek prokvulsan yang signifikan. Hal tersebut memfasilitasi
berbagai bentuk kejang yang diinduksi dan telah terbukti memperburuk kejang pada
wanita dengan epilepsi. Pada tingkat sel, estradiol, selain dari efek reproduksinya

4
yang normal, meningkatkan eksitasi saraf dan menekan penghambatan. Ini juga
menciptakan perubahan sifat fisik beberapa neuron (peningkatan kepadatan tulang
belakang rangsang dendritik di hippocampus), menghasilkan peningkatan potensi
kejang. Telah diamati bahwa ada hubungan antara rasio estrogen terhadap
progesteron dan tingkat kejang. Peningkatan rasio ini selama periode tertentu dalam
siklus menstruasi dapat menciptakan peningkatan kerentanan kejang yang diamati
pada katamenial epilepsi.

PROGESTERON

Progesteron telah lama diketahui memiliki sifat antikonvulsan. Baik percobaan

hewan dan studi klinis pada manusia telah menunjukkan kemanjuran progesteron
dalam mengurangi frekuensi dan keparahan kejang. Pengelompokan kejang di
sekitar awal menstruasi sesuai dengan penurunan signifikan dalam kadar
progesteron yang beredar dalam tubuh dan peningkatan rasio estrogen :
progesteron. Ada bukti kuat bahwa, daripada peningkatan estrogen, lebih dipirkan
penurunan atau "penarikan" progesteron yang sebagian merangsang eksaserbasi
kejang katamenial. Efek penarikan ini bisa sangat relevan dalam epilepsi
katamenial "perimenstrual". Kejang katamenial luteal dapat dikaitkan dengan
penurunan tingkat progesteron yang terjadi selama siklus fase luteal yang tidak
adekuat.

NEUROSTEROID

Bukti menunjukkan bahwa efek antikejang progesteron disebabkan oleh

allopregnanolone, metabolit progesteron. Allopregnanolone adalah anggota dari
kelas senyawa yang dikenal sebagai "neurosteroid." Neurosteroid adalah steroid
yang disintesis secara lokal di otak dan memiliki efek yang kuat dan cepat pada
rangsangan saraf. Allopregnanolone adalah neurosteroid antikonvulsan spektrum
luas yang kuat. Telah terbukti melindungi terhadap berbagai bentuk kejang yang
diinduksi. Baru-baru ini telah ditemukan bahwa allopregnanolone adalah modulator
positif yang kuat dari reseptor GABAA. GABA adalah neurotransmitter
penghambat utama di otak. Allopregnanolone memiliki tempat pengikatan spesifik
dan berbeda pada reseptor GABAA yang terpisah dari GABA, benzodiazepin, dan

5
barbiturat. [Gambar 2] Pada level fisiologis normal, cukup untuk mengaktifkan
reseptor ini. Hal tersebut menunjukkan bahwa "penarikan" tiba-tiba
allopregnanolone pada awal menstruasi dapat mengurangi efek penghambatan dan
mungkin memperburuk kejang.

Gambar 2. Potensiasi Neurosteroid GABAA reseptor

Ada dua mekanisme dimana progesteron mempengaruhi reproduksi dan kerentanan kejang:
mengikat reseptor progesteron dan metabolisme ke allopregnanolone neurosteroid. Neurosteroid
allopregnanolone disintesis dari progesteron melalui dua pengurangan cincin-A berurutan. Ini
adalah modulator endogen yang memiliki situs pengikatan afinitas tinggi pada reseptor GABAA.
Secara struktural, reseptor GABAA diyakini pentamerik dengan lima subunit protein yang
membentuk pori saluran ion klorida. Situs pengikat neurosteroid dianggap berbeda dari situs untuk
GABA, benzodiazepin, dan barbiturat. Mengikat allopregnanolone ke situs "neurosteroid" pada
reseptor GABAA menyebabkan masuknya ion klorida ke dalam neuron yang menyebabkan
hiperpolarisasi di sana dengan potensi transmisi neurotranshibisi. Mekanisme ini hampir pasti
mendasari tindakan perlindungan allopregnanolone terhadap kejang. (Direproduksi (2005) dengan
izin dari Drugs Future 2004; 29: 227-42. Hak Cipta © 2004, Penerbit Prous. Hak cipta dilindungi
Undang-Undang).

PERCOBAAN HEWAN

Tidak ada percobaan hewan spesifik untuk epilepsi katamenial. Percobaan

konvensional berdasarkan induksi kejang akut tidak cocok untuk menguji terapi
yang ditargetkan pada epilepsi katamenial. Percobaan hewan epilepsi katamenial
harus dirancang untuk mensimulasikan siklus menstruasi dengan perubahan yang
menyertainya dalam kerentanan kejang. Ada dua kategori percobaan baru yang
sebagian mewakili epilepsi katamenial. Kategori pertama mensimulasikan naik
turunnya estrogen dan progesteron pada titik dalam siklus yang terkait dengan
peningkatan kerentanan kejang,yaitu, segera sebelum, dan untuk beberapa hari

6
pertama menstruasi. Beberapa contoh percobaan ini adalah pseudopregnancy,
perawatan progesteron kronis, dan percobaan penarikan progesteron. Kategori
kedua didasarkan pada siklus estrus yang terjadi secara alami atau pemberian
hormon eksogen yang mensimulasikan tahap spesifik dari siklus estrus pada tikus
yang indung telurnya telah diangkat. Ada juga model in vitro yang menggunakan
neuron yang dikultur yang terpapar hormon steroid untuk mempelajari mekanisme
molekuler.

Model pseudopregnancy didasarkan pada hipotesis bahwa penarikan

progesteron secara tiba-tiba, dan karena allopregnanolone, akan menyebabkan
peningkatan kerentanan kejang. Tim kami telah mengusulkan percobaan
pseudopregnancy di mana tingkat progesteron yang tinggi diinduksi dari waktu ke
waktu, dan kemudian dengan cepat ditarik dengan memperlakukan hewan dengan
finasteride. Finasteride adalah inhibitor 5α-reduktase yang menghambat
pengurangan progesteron menjadi allopregnanolone. Penarikan akut menghasilkan
peningkatan kerentanan kejang, sedangkan penurunan jangka panjang dalam kadar
allopregnanolone tidak. Hal ini konsisten dengan pola epilepsi katamenial. Model
harus divalidasi dengan memenuhi kriteria tertentu. Hal ini harus menunjukkan
kemiripan yang mirip dengan keadaan tipe epilepsi dan harus mencerminkan
pembentukan dan efek penyakit pada manusia. Model penarikan neurosteroid
sebagian memenuhi kriteria ini dan lebih unggul dari model konvensional karena
beberapa alasan. Hal ini didasarkan pada fluktuasi hormon yang sebenarnya dari
siklus menstruasi, hal tersebut sangat mirip dengan asal usul epilepsi katamenial
pada manusia, dan memungkinkan studi tentang bagaimana neurosteroid yang
terjadi secara alami mempengaruhi kerentanan kejang. Kondisi endokrin yang
sebenarnya mungkin berbeda dalam model dibandingkan dengan orang, dan karena
itu hanya model akut, tidak ada ketentuan untuk studi toleransi obat atau variabel
lain selama siklus.

FARMAKOTERAPI

Obat antiepilepsi yang biasa digunakan dalam pengobatan gangguan kejang

tercantum pada Tabel 1. Obat antiepilepsi konvensional adalah andalan untuk
manajemen kejang katamenial pada wanita. Sekitar sepertiga wanita dengan

7
epilepsi menggunakan lebih dari satu obat antiepilepsi yang sesuai dengan jenis
kejang mereka.

PENDEKATAN TRADISIONAL

Meskipun ada banyak obat yang berbeda yang digunakan dalam pengobatan
epilepsi [Tabel 1], tidak ada pengobatan khusus untuk epilepsi katamenial. Ini
sebagian karena kejang katamenial sering refrakter terhadap obat antiepilepsi
konvensional seperti valproate, fenitoin, dan diazepam. Banyak dari obat ini
diresepkan untuk pengobatan epilepsi katamenial tanpa studi langsung tentang
efektivitas, dengan penggunaannya terutama berdasarkan pada bukti empiris. Tabel
2 mencantumkan gambaran umum dari berbagai obat yang diselidiki untuk
pengobatan epilepsi katamenial. Banyak pasien menerima agen ini sebagai
suplemen atau obat tambahan dalam pendekatan berkelanjutan atau intermiten
untuk menghambat kejang katamenial. Sebagian besar obat ini sangat terbatas
dalam penggunaannya karena perkembangan toleransi (misalnya, benzodiazepin)
dan atau sering dikaitkan dengan efek samping yang tidak diinginkan seperti sedasi,
depresi, dan toksisitas reproduksi. Perawatan berbasis hormon, seperti
medroksiprogesteron asetat atau progesteron alami, seringkali sangat efektif [Tabel
2], tetapi dapat menyebabkan efek samping hormon dan reproduksi yang tidak
diinginkan.

8
ACETAZOLAMIDE

Acetazolamide adalah prototipe kelas agen yang merupakan inhibitor kuat

karbonat anhidrase, enzim kunci yang terlibat dalam reabsorpsi NaHCO3 dan
keseimbangan air di ginjal. Carbonic anhydrase juga ada di otak. Acetazolamide
telah digunakan secara empiris selama bertahun-tahun untuk pengobatan epilepsi
refrakter dan kejang katamenial. Baru-baru ini, kemanjuran acetazolamide diuji
pada 20 wanita dengan epilepsi katamenial. Sekitar 30% hingga 40% dari subyek
menunjukkan pengurangan signifikan dalam frekuensi kejang dan keparahan
keseluruhan. Namun, kehilangan kemanjuran (toleransi) adalah masalah yang
dilaporkan oleh banyak wanita yang diobati dengan acetazolamide.

9
BENZODIAZEPINE

Benzodiazepin seperti clonazepam dan clobazam adalah modulator alosterik

positif dari reseptor GABAA dan agen antikejang spektrum luas. Clonazepam
sangat berguna dalam terapi absensi dan kejang myclonic, tetapi dikaitkan dengan
toleransi terhadap efek antikejangnya. Clobazam telah ditemukan sebagai agen
yang efektif untuk pengobatan epilepsi katamenial. Clobazam (20 hingga 30 mg /
hari) diberikan sebentar-sebentar dari 2 hingga 4 hari sebelum menstruasi mungkin
untuk menghindari toleransi yang biasanya dikaitkan dengan terapi berkelanjutan .
Efek samping paling umum dari clobazam adalah sedasi dan depresi. Namun,
percobaan toleransi silang terhadap benzodiazepine telah dijelaskan dalam model
hewan karena paparan jangka panjang terhadap steroid neuroaktif yang dapat
mempengaruhi utilitas klinis benzodiazepin pada epilepsi katamenial.

MEDROXYPROGESTERONE ASETAT (MPA)

Medroxyprogesterone acetate adalah agen kontrasepsi progestin yang diselidiki

secara luas. Pengobatan MPA pada wanita dengan kejang katamenial menemukan
bahwa MPA menghasilkan penurunan 39% dalam frekuensi kejang pada tindak
lanjut rata-rata 1 tahun. Penekanan kejang terbukti ketika pasien diobati dengan
MPA parenteral dengan dosis yang dirancang untuk menghentikan siklus
menstruasi yang teratur. oleh karena itu, dapat dibayangkan bahwa terapi MPA
jangka panjang dikaitkan dengan gangguan reproduksi yang tidak diinginkan.

PROGESTERONE ALAMI

Penggunaan progesteron alami siklik telah ditunjukkan sebagai pengobatan

yang efektif untuk kejang katamenial dan non-katamenial pada wanita. Progesteron
secara efisien diserap setelah pemberian oral sebagai tablet hisap, dan pemberian
dubur sebagai supositoria. Progesteron diberikan 100 hingga 200 mg, t.i.d. pada
hari 15 hingga 28 dari siklus menstruasi. Dalam 3 bulan penyelidikan terapi
progesteron alami siklik, 23 dari 25 (92%) wanita dengan kejang yang tak
tertahankan menyelesaikan uji coba. Frekuensi kejang rata-rata bulanan dilaporkan
berkurang 54% menjadi 68% selama periode pengobatan 3 bulan. Laporan tindak
lanjut 3 tahun menemukan bahwa 15 dari perempuan tersebut melanjutkan protokol

10
antiepilepsi dan progesteron yang sama. Wanita-wanita ini terus mengalami
penurunan frekuensi kejang yang sangat besar (62% hingga 74%). Sebuah
penelitian yang disponsori NIH saat ini menentukan apakah suplemen progesteron
dapat membantu mengurangi frekuensi kejang pada wanita dengan epilepsi.
Meskipun terapi progesteron alami bermanfaat bagi beberapa wanita dengan
epilepsi katamenial, terapi ini dikaitkan dengan efek samping hormon yang tidak
diinginkan seperti perdarahan yang masif, nyeri payudara, dan amenore. Bukti
eksperimental dari studi pada model hewan dan data klinis konsisten dengan
kemungkinan bahwa efek antikejang progesteron disebabkan oleh konversi
metaboliknya menjadi neurosteroid, terutama allopregnanolone. Oleh karena itu,
neurosteroid reseptor modulasi GABAA sintetis, yang tanpa tindakan hormonal
seperti itu, dapat memberikan pendekatan alternatif yang rasional untuk terapi.

Hipotesis penarikan neurosteroid menyajikan kemungkinan untuk pengobatan

baru dan sangat efektif. Dengan menggunakan model epilepsi katamenial, kami
mengevaluasi hipotesis bahwa “penggantian” neurosteroid adalah terapi yang
efektif dan rasional untuk epilepsi katamenial. Selama keadaan rawan kejang ini,
aktivitas obat antiepilepsi konvensional, termasuk diazepam dan natrium valproat,
berkurang, mungkin menyebabkan kesan klinis bahwa kejang katamenial adalah
obat yang luar biasa resisten. Tanpa diduga, neurosteroid yang secara positif
memodulasi reseptor GABAA sebenarnya telah meningkatkan potensi
antikonvulsan dalam model, memberikan dukungan untuk pendekatan
"penggantian" neurosteroid untuk pengobatan epilepsi katamenial. Secara
keseluruhan, pengamatan ini menunjukkan bahwa neurosteroid mewakili
pendekatan pengobatan khusus untuk eksaserbasi kejang katamenial perimenstrual.
Ini menunjukkan bahwa terapi penggantian siklik akan sangat efektif. Di sini,
kemanjuran neurosteroid pada kejang fase luteal periovulatori dan tidak adekuat
masih belum jelas. Sayangnya, neurosteroid alami tidak efektif untuk perawatan
perimenstrual. Mereka tidak aktif secara oral, memiliki waktu paruh yang sangat
pendek (menit), dan memiliki potensi untuk dikonversi menjadi pound yang
menciptakan efek hormon yang tidak diinginkan. Versi sintetis allopregnanolone
yang disebut ganaxolone tersedia. Ganaxolone dirancang untuk mengatasi

11
keterbatasan neurosteroid alami yang terjadi dengan peningkatan signifikan dalam
sifat farmakokinetik dan terapeutik.
Ganaxolone adalah analog 3ß-metil sintetis dari allopregnanolone. Substituen
3ß-metil meminimalkan metabolisme pada kelompok 3α-hidroksil sehingga
ganaxolone aktif secara oral, tidak dikonversi ke bentuk 3-keto hormon aktif, dan
karenanya tidak memiliki efek samping hormonal. Mirip dengan allopregnanolone,
ganaxolone adalah modulator alosterik positif yang kuat dari GABAA reseptordan
agen antikonvulsan spektrum luas. Potensi antikonvulsan ganaxolone ditingkatkan
pada periode setelah penarikan neurosteroid dalam model tikus epilepsi katamenial,
sedangkan potensi dua antikonvulsan referensi, diazepam dan valproate berkurang.
Baru-baru ini, total lebih dari 500 orang telah menerima ganaxolone dalam
beberapa uji klinis fase II. Keamanan dan tolerabilitas dalam pengalaman manusia
sangat mengesankan, kecuali sedasi tergantung dosis. Dalam sebuah studi
pendahuluan, ganaxolone dievaluasi pada wanita dengan epilepsi katamenial.
Pasien menerima ganaxolone oral (300 mg / hari, bid) mulai pada hari ke 21 dari
siklus menstruasi dan berlanjut hingga hari ketiga setelah dimulainya menstruasi.
Selama 4 bulan terapi "denyut nadi" ganaxolone ini, pasien mengalami penurunan
kejang katamenial yang nyata. Ganaxolone masih dalam tahap pengembangan,
tetapi para peneliti berharap bahwa agen ini dapat memberikan pilihan pengobatan
khusus untuk epilepsi katamenial.
Mengingat peran penting neurosteroid dalam kejang katamenial dan potensi
ganaxolone yang ditingkatkan, yang kemudian dapat menawarkan pendekatan
rasional untuk pengobatan epilepsi katamenial perimenstrual tanpa menghasilkan
efek samping hormonal. Karena profil modulasi yang unik, ganaxolone dapat
menjadi efektif dalam kasus-kasus di mana modulator reseptor GABAA lainnya
gagal menawarkan perlindungan kejang karena ganaxolone memodulasi sebagian
besar GABAA reseptor dengan sub unit yang berbeda.

12
KESIMPULAN
Ada sekitar 50 juta orang dengan epilepsi di seluruh dunia, dan sekitar 40% di
antaranya adalah wanita. Wanita dengan epilepsi katamenial mengalami kejang di
sekitar siklus bulanan mereka. Namun, saat ini tidak ada pengobatan khusus untuk
kondisi neuroendokrin ini. Penyebab epilepsi katamenial tidak diketahui, tetapi
harus diungkap untuk mengembangkan teknik pencegahan dan pengobatan.
Perubahan keseimbangan estrogen, progesteron, dan neurosteroid tampaknya
memainkan peran yang jelas dalam peningkatan kerentanan kejang. Beberapa obat
antiepilepsi digunakan dalam terapi epilepsi katamenial. Namun, kejang katamenial
tidak berhasil diobati saat ini dengan obat antiepilepsi konvensional ini. Obat-
obatan yang digunakan untuk mengendalikan epilepsi juga dapat memengaruhi
hormon wanita. Ada sedikit informasi tentang apakah kejang katamenial pada
manusia benar-benar mewakili proses epileptogenik atau hanya memperburuk
gangguan kejang yang ada. Disarankan bahwa karena pemicu berulang akibat siklus
penarikan, beberapa wanita mungkin mengembangkan epileptogenisitas yang
mengakibatkan epilepsi katamenial, sedangkan eksaserbasi kejang katamenial
dapat dianggap berasal dari penarikan neurosteroid pada kondisi epilepsi yang
sudah ada sebelumnya. Namun, tidak ada model yang divalidasi untuk
membuktikan hipotesis ini pada pengembangan kejang katamenial. Banyak yang
telah dipelajari tentang penyakit ini, tetapi masih banyak yang harus dipelajari.

13