Oral Mucositis Induced By Anticancer Therapies

Sali Al-Ansari1 & Judith A. E. M. Zecha2 & Andrei Barasch1,3 & Jan de Lange2 &
Fred R. Rozema1,2 & Judith E. Raber-Durlacher1,2,4

Abstrak Oral mucositis diinduksi oleh sitotoksik konvensional

terapi kanker adalah masalah klinis yang umum dan signifikan

dalam onkologi. Gejala-gejala mukositis, yang termasuk nyeri hebat,

dapat menyebabkan pengurangan dosis dan gangguan yang tidak direncanakan

kemoterapi dan / atau radioterapi, dan sering mempengaruhi pasien

kualitas hidup. Selain itu, mucositis ulseratif merupakan a

faktor risiko untuk komplikasi infeksi lokal atau sistemik itu

mungkin mengancam jiwa pada pasien imunosupresif. Itu

pengembangan terapi kanker yang ditargetkan berdasarkan biologi,

yang bertujuan untuk memblokir pertumbuhan, penyebaran, dan kelangsungan hidup tumor

dengan mengganggu target molekuler spesifik, mungkin telah mengurangi cedera mukosa, tetapi tidak
menghilangkannya. Artikel ini akan

meninjau epidemiologi, patobiologi, dan manajemen

mucositis oral terkait dengan terapi sitotoksik konvensional untuk penyakit ganas dan akan secara
singkat meringkas informasi yang muncul pada cedera mukosa mulut yang terkait dengan

terapi bertarget. Pertimbangan untuk penelitian masa depan yang dituju

pada pengembangan yang lebih efisien dan efektif mendukung

pendekatan perawatan akan disajikan, dengan penekanan pada kontribusi peneliti gigi dan dokter dalam
upaya ini.

Kata kunci: Oral mucositis. Stomatitis. Kanker sitotoksik

terapi. Kemoterapi. Terapi radiasi . Ditargetkan

terapi. Manajemen mukositis

pengantar

Oral mucositis (OM), suatu kondisi peradangan dari mulut

dan mukosa orofaring yang disebabkan oleh kemoterapi sitotoksik dan / atau radioterapi, merupakan
masalah klinis utama dalam

onkologi. Dalam bentuknya yang paling parah, OM hadir sebagai konfluen,

ulserasi dalam. Nyeri yang berhubungan dengan mucositis sering merusak

status fungsional dan kualitas hidup pasien [1–3]. Pada pasien yang diobati dengan kemoterapi saja atau
rejimen kemoradiasi gabungan, seluruh saluran pencernaan dapat terpengaruh. Berat badan sering
terjadi, dan pasien mungkin memerlukan

gastrostomi atau pemberian parenteral. OM yang parah bisa mengarah ke

pengurangan dosis dan gangguan yang tidak direncanakan dari terapi kanker. Selain itu, mucositis
ulseratif, ditandai dengan gangguan integritas penghalang epitel, merupakan a

faktor risiko yang signifikan untuk komplikasi infeksi sistemik,

terutama pada neutropenic atau immunocompromised

pasien. Konsekuensi klinis ini terkait dengan peningkatan penggunaan sumber daya perawatan
kesehatan dan dapat berdampak negatif

kelangsungan hidup [4].

Meskipun kemajuan besar dalam pemahaman kita tentang patobiologi kemoterapi dan / atau mucositis
yang diinduksi radioterapi, dan ketersediaan intervensi pada pasien terpilih

populasi, OM dan gejala terkaitnya masih ada

kebutuhan yang belum terpenuhi [5 •].

Baru-baru ini, kemajuan besar telah dicapai di lapangan

terapi berbasis biologis untuk kanker. Novel ini

Pendekatan btargeted bertujuan untuk memblokir pertumbuhan, penyebaran, dan

kelangsungan hidup tumor dengan mengganggu target molekuler spesifik, dan termasuk terapi
penghambat reseptor hormon, sinyal

transduksi inhibitor, modulator ekspresi gen, induser apoptosis, inhibitor angiogenesis, peningkat respon
imun, dan molekul pengiriman toksin [6]. Sejumlah besar obat yang ditargetkan telah disetujui oleh
pihak berwenang untuk pengobatan berbagai keganasan, dan dapat

digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan sitotoksik konvensional

terapi antikanker [7 ••].

Seperti yang diharapkan, terapi kanker yang ditargetkan umumnya kurang

beracun bagi sel normal dibandingkan obat kemoterapi tradisional.

Namun, telah menjadi semakin jelas bahwa kanker sasaran

terapi dapat memiliki efek samping yang cukup besar, termasuk efeknya

jaringan mulut [8]. Gambaran klinis lesi oral yang diinduksi oleh

beberapa terapi baru ini berbeda dari terapi konvensional

OM, dan pemahaman saat ini tentang patobiologis mereka

jalur terbatas.

Makalah tinjauan naratif ini akan fokus pada OM terkait

dengan terapi penyakit ganas konvensional, dan kami akan melakukannya

meringkas secara singkat informasi yang muncul pada lesi oral yang terkait dengan terapi yang
ditargetkan. Selain itu, kami akan hadir

pertimbangan untuk penelitian masa depan yang bertujuan untuk mengembangkan lebih banyak

pendekatan perawatan pendukung yang efisien dan efektif, dengan penekanan pada kontribusi peneliti
gigi dan dokter

dalam upaya ini.

Oral Mucositis Diantara Berbagai Jenis Cytotoxic

Pengobatan

Data prevalensi dan insiden pada OM sangat beragam. Alasan inkonsistensi termasuk heterogenitas
kriteria penilaian standar, variasi di antara lokasi jenis tumor,

dan rejimen pengobatan yang berbeda [9 ••]. Selain itu, di sana

mungkin perbedaan genetik dan etnis di antara pasien dalam penelitian yang dilakukan di berbagai
belahan dunia. Apalagi kebanyakan

data berasal dari uji klinis di mana OM bukan

titik akhir studi primer, dan karena itu frekuensi kemungkinan

tidak dilaporkan. Di sisi lain, OM dapat dengan mudah bingung

dengan infeksi atau kondisi mukosa mulut lainnya, yang mungkin

juga telah mempengaruhi angka yang dilaporkan dalam literature

Mucositis Oral Terkait dengan Sel Punca Hematopoietik

Transplantasi

Mucositis oral (sembarang tingkatan) berkembang di sekitar 75% hingga

100% pasien yang menjalani autologous myeloablative (dengan

sel induk pasien sendiri) atau alogenik (dengan donor yang diturunkan

sel induk) transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT)

[10]. Rejimen pengkondisi myeloablative menyebabkan ireversibel

pansitopenia, dan dukungan sel induk diperlukan untuk menyelamatkan fungsi sumsum untuk mencegah
kematian terkait aplasia [11].

Studi prospektif telah melaporkan bahwa rejimen pengkondisian

mengandung melphalan dosis tinggi, busulfan, dan / atau siklofosfamid, dengan atau tanpa total iradiasi
tubuh (TBI), adalah

terkait dengan OM yang parah [12, 13]. Insiden berat

OM (WHO grade 3–4) mungkin lebih rendah untuk individu yang diobati

dengan protokol pengkondisian tanpa TBI [14 ••]. Sebuah studi Eropa prospektif besar menemukan
bahwa 67% dari multiple myeloma

pasien yang diobati dengan melphalan dosis tinggi diikuti oleh HSCT autologus mengembangkan OM
ulseratif (WHO grade≥2),

sedangkan OM ulseratif terjadi pada 60% non-Hodgkin

pasien limfoma diobati dengan carmustine, etoposide,

cytarabine, melphalan (BEAM) kemoterapi, dan HSCT autologus [15].

Selama dua dekade terakhir, regimen pengkondisi yang kurang beracun

telah diperkenalkan, berdasarkan pengamatan itu

alloreactivity sel imunokompeten donor transplantasi

melawan sel tumor tuan rumah (efek graft-versus-tumor / leukemia)

memainkan peran utama dalam memberantas keganasan, sehingga berkembang

ketersediaan HSCT untuk pasien yang lebih tua dan mereka dengan komorbiditas. Protokol pengkondisi
non-myeloablative (NMA) adalah bentuk yang paling ringan, biasanya menyebabkan pansitopenia
minimal tetapi imunosupresi yang cukup besar, yang memungkinkan insisi penuh sel donor. Rejimen
pengurang intensitas intensitas (RIC) membentuk kategori terapi menengah. RIC

rejimen berbeda dari pengkondisian myeloablative di bahwa

dosis agen kemoterapi dan / atau TBI berkurang setidaknya

30%. Kedua rejimen NMA dan RIC terkait dengan penurunan insidensi dan keparahan OM [16, 17].
Namun, pasien transplantasi alogenik yang diobati memerlukan profilaksis penyakit graft-versushost,
yang dapat meningkatkan risiko

OM. Ada data yang relatif sedikit pada kejadian dan tingkat keparahan OM yang terkait dengan NMA dan
RIC
Mucositis Oral yang Diinduksi Kemoterapi

Frekuensi OM yang diinduksi kemoterapi pada pasien dengan

tumor padat tidak terdokumentasi dengan baik, dan bervariasi secara signifikan

di antara berbagai penelitian [18, 19]. Satu penjelasan untuk temuan yang berbeda mungkin bahwa
kebanyakan penelitian hanya mengikuti pasien

selama siklus pertama kemoterapi mereka, sedangkan insidensi mucositis dapat meningkat secara
signifikan pada berikutnya

siklus karena efek kumulatif. Misalnya, di antara rejimen kemoterapi umum pada kanker payudara, OM
ulseratif

dilaporkan pada sekitar 20% pasien selama siklus pertama

pengobatan. Jika pasien ini menerima dosis yang sama sama

obat dalam siklus kedua, frekuensi OM meningkat menjadi

70% [20]. Pada pasien yang menjalani perawatan kemoterapi

rejimen untuk limfoma atau tumor padat, 20% hingga 40% mengembangkan tingkat OM [21-23].
Tinjauan sistematis yang mengevaluasi beberapa penelitian melaporkan bahwa rejimen kemoterapi
standar untuk limfoma non-Hodgkin kadang-kadang terjadi

OM parah (3-10%), dan tingkat yang serupa diamati pada

pasien kanker payudara diobati dengan doxorubicin- dan rejimen berbasis pajak [18]. Selain itu, pasien
dengan kanker paru-paru

yang menerima kemoterapi berbasis platinum dan pasien dengan

kanker kolorektal lanjut diobati dengan rejimen standar

mengandung 5-fluorouracil beresiko rendah untuk OM berat. Di

sebuah penelitian prospektif terbaru yang melibatkan 298 pasien yang diobati dengan

kemoterapi mielosupresif untuk tumor padat, 120 pasien (40,3%) mengembangkan grade 1 OM WHO, 15
pasien

(5%) menunjukkan WHO grade 2, dan hanya 3 pasien (1%) yang memiliki

OM berat (nilai WHO 3–4) [24 •]. Perlu dicatat, bahwa mucositis ringan dapat mewakili beban

pasien.

Mucositis Oral Terapeutik Radioterapi

Pada pasien yang menjalani terapi radiasi untuk kepala dan leher
kanker (HNC), OM adalah toksisitas yang sering, mempengaruhi hampir semua

pasien di mana area mukosa oral atau oropharyngeal

termasuk dalam bidang pengobatan. Sutherland dan rekan

melaporkan bahwa sekitar 60% pasien yang menerima radioterapi standar mengembangkan OM yang
parah [25]. Dalam lanjutan

HNC (sekitar 60% dari presentasi klinis), kemoradiasi gabungan telah dikaitkan dengan peningkatan
locoregional

pengendalian penyakit dan pengawetan organ, dan telah menjadi

standar perawatan yang diterima untuk tumor yang tidak dapat dihapus

pembedahan, atau untuk kasus-kasus di mana operasi menyebabkan tidak dapat diterima

berubah menjadi ucapan atau menelan [26-28]. Namun, ini pada

biaya toksisitas yang lebih besar, termasuk OM yang parah.

Dalam tinjauan sistematis dari 33 penelitian yang melibatkan 6181 pasien, di mana kejadian OM
diselidiki pada pasien yang diobati dengan modalitas terapi radiasi yang berbeda sebagai

serta kemoradiasi, insidensi rata-rata OM ditemukan

menjadi 80% [29]. Lebih dari separuh pasien (57%) yang menerima radioterapi fraksinasi yang berubah
menjadi parah

OM, dibandingkan dengan 34% pasien yang menerima konvensional

radioterapi dan 43% pasien yang diobati dengan protokol kemoradiasi gabungan. Tingkat rawat inap
karena OM

dilaporkan dalam tiga studi adalah 16% secara keseluruhan dan 32% untuk

pasien yang diobati dengan protokol fraksinasi yang diubah. Sebelas

persen pasien memiliki OM cukup parah untuk mengganggu

terapi radiasi

Vera-Llonch dan rekannya melakukan retrospektif

belajar untuk mengevaluasi kejadian dan dampak klinis OM di

450 pasien menerima radioterapi untuk HNC [30], melaporkan

terjadinya OM pada 83% pasien, di antaranya 29%

kasus yang parah. OM berat dikaitkan dengan istirahat pengobatan dan rawat inap, dan lebih mungkin
terjadi

pada pasien dengan karsinoma nasofaring atau orofaringeal

tumor yang menerima kemoterapi bersamaan. Elting dan

rekan kerja melaporkan kejadian OM yang identik pada pasien dengan rongga mulut atau tumor
oropharynx (99% secara keseluruhan;

85% grade 3–4) dan mereka dengan tumor laring atau

hypopharynx (98% secara keseluruhan; 77% grade 3–4). Dalam studi multisenter prospektif ini, pasien
menerima radiasi kumulatif

dosis minimal 40 Gray (Gy) dalam fraksi harian tunggal, dengan atau

tanpa dorongan dan / atau kemoterapi berikutnya [3].

Radioterapi 2D dan 3D konvensional menggunakan bidang-bidang besar dan

serangkaian pengurangan lapangan untuk menyediakan secara berurutan lebih tinggi

dosis ke tumor primer. Radioterapi intensitas-modulasi

(IMRT) telah muncul sebagai teknik yang efektif untuk pengiriman

dosis radiasi penuh ke tumor dan daerah berisiko sementara

mengurangi paparan jaringan sehat. Efek dari IMRT adalah

diperiksa pada 160 pasien HNC untuk menentukan apakah bisa

mengurangi insiden dan / atau tingkat keparahan OM dan konsekuen

penundaan dan pengurangan dosis [31]. Pasien diobati dengan

radioterapi standar atau IMRT, dengan atau tanpa kemoterapi. Mucositis terjadi pada 97-100% pasien, di
antara

which≥69% mengembangkan OM yang parah. Meskipun ada

kecenderungan menurunnya insidensi OM berat pada pasien

yang menerima IMRT dibandingkan dengan radioterapi standar,

tidak ada perbedaan yang signifikan dalam penundaan atau pengurangan dosis. Studi lain dari 158
pasien HNC melaporkan bahwa lebih banyak

pasien yang diobati dengan radioterapi konvensional menunjukkan OM

dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan IMRT (46,5% dibandingkan

16,9%) [32].

Penambahan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) -

terapi yang ditargetkan untuk rejimen radioterapi telah membaik

hasil pengobatan [33]. Perawatan gabungan dengan cetuximab

dan IMRT ditemukan lebih cenderung menyebabkan efek samping akut

peristiwa, termasuk OM, pada pasien dengan karsinoma nasofaring daripada protokol dengan
kemoterapi induksi diikuti

oleh cisplatin bersamaan dan IMRT [34].

Faktor risiko

Masih banyak pertanyaan yang belum terjawab tentang faktor-faktor risiko untuk mengembangkan OM,
tetapi secara historis, faktor risiko

dikaitkan dengan terapi dan karakteristik pasien

[35]. Seperti yang disebutkan di atas, variabel pengobatan yang mungkin mempengaruhi

insidensi dan tingkat keparahan OM termasuk jenis, dosis,

dan jadwal obat sitotoksik sistemik yang dikirim, radiasi

dosis dan lapangan, dan penggunaan kemoterapi dan

radiasi. Studi menunjukkan bahwa risiko OM meningkat

sebagai intensitas terapi meningkat [36].

Faktor risiko terkait pasien lebih kompleks dan, untuk

sebagian besar, tidak didefinisikan dengan baik. Meskipun ada kesamaan dalam diagnosis

dan pengobatan, pasien tidak memiliki risiko pengembangan yang sama

mucositis. Di antara faktor yang berhubungan dengan pasien, usia, malnutrisi, jenis kelamin, kondisi
medis yang sudah ada, perubahan dalam

produksi dan komposisi saliva, kesehatan mulut yang buruk, dan

trauma mukosa telah dilaporkan mempengaruhi risiko

OM (diulas di [37]). Kesehatan gigi yang buruk, terutama penyakit periodontal, telah diidentifikasi
sebagai faktor lingkungan

yang dapat meningkatkan tingkat keparahan OM (dibahas secara lebih rinci

di bawah) [24 •, 38]. Mengurangi beban bakteri mulut dan periodontal

peradangan dikaitkan dengan prevalensi OM yang lebih rendah

di penerima HSCT [39–41]. Ada peningkatan minat

baru-baru ini dalam peran microbiome oral dalam risiko OM [42, 43 •,

44 ••], dengan penelitian yang menunjukkan bahwa pergeseran komposisi

microbiome oral selama kemoterapi mempengaruhi keparahan OM [45]. Porphyromonas gingivalis dan
periodontal lainnya

patogen telah diidentifikasi sebagai variabel penjelas untuk

ulserasi oral [46]. Selain itu, jamur dan virus itu ada

biasanya terkait dengan cedera mukosa telah diteliti

potensi keterlibatan mereka dalam perkembangan ulseratif

OM, tetapi tidak ada kesimpulan pasti yang bisa ditarik [46–50].

Perbedaan genomik, yang merupakan penentu utama risiko toksisitas, telah diidentifikasi di antara
pasien dengan kepala dan

kanker leher yang menerima radioterapi [20, 51-53]. Genetik

penentu risiko kemoterapi yang diinduksi mucositis termasuk gen yang mengatur ketersediaan metabolit
obat aktif. Misalnya, evaluasi variasi genetik dalam enzim folatemetabolising dapat membantu dalam
mengidentifikasi pasien di

risiko lebih besar untuk toksisitas methotrexate, meskipun kekurangan enzim mungkin relatif jarang.
Sebaliknya, perbedaan dalam

ekspresi gen yang terkait dengan jalur biologis itu

drive mucositis lebih umum. Misalnya, polimorfisme genetik yang terkait dengan ekspresi inflamasi

mediator seperti TNF-α telah terlibat dalam risiko OM

[54]. Tumor itu sendiri baru-baru ini menjadi dihargai sebagai

memainkan peran dalam risiko OM [20, 55]. Respons peradangan

diinduksi oleh tumor, bersama dengan peradangan dari

cytolysis yang diinduksi oleh pengobatan, dapat menyebabkan efek samping,

termasuk OM [56 ••]

Pathobiology

Efek sitotoksik dari terapi antineoplastik tidak terbatas pada sel tumor, tetapi juga mempengaruhi
jaringan normal. Secara historis,

OM dilihat secara eksklusif sebagai hasil racun nonspesifik

efek radiasi dan / atau kemoterapi pada sel-sel epitel basal yang berkembang cepat, yang mengakibatkan
kematian sel klonogenik

dan akibatnya pada atrofi jaringan dan ulserasi. Namun,

penelitian pada hewan menunjukkan bahwa patobiologi OM adalah

jauh lebih kompleks, yang mendorong Sonis untuk mengajukan model yang melibatkan jaringan ikat
serta epitel

[57]. Model lima-fase ini menggambarkan kaskade yang saling terkait

dan acara yang tumpang tindih. Fase termasuk inisiasi, peningkatan regulasi dan aktivasi, penguatan
sinyal, ulserasi, dan

penyembuhan.

Fase inisiasi dicirikan oleh radio- dan / atau

DNA yang diinduksi oleh kemoterapi dan kerusakan non-DNA yang menyebabkan cedera pada epitel
basal, submukosal, dan endotelial.

sel. Sel-sel ini melepaskan pola molekuler terkait kerusakan endogen (DAMP), yang kemudian berikatan
dengan reseptor spesifik dan memainkan peran integral dalam memulai peradangan.

toksisitas [58]. Menanggapi kerusakan ini, stres oksidatif menghasilkan pembentukan spesies oksigen
reaktif (ROS) di dalamnya

sel yang terluka. ROS lebih merusak selaput sel, menstimulasi

makrofag, dan memicu molekul yang mengaktifkan transkripsi

faktor, termasuk faktor nuklir (NF) -kB [59]. NF-κ B bisa

menganggap Bgatekeeper ^ untuk jalur inflamasi yang terlibat dalam mucositis. Aktivasinya mendahului
puncak dalam sitokin proinflamasi seperti tumor necrosis factor (TNF) -α,

interleukin (IL) -6, dan IL-1β, dan upregulat es

cyclooxygenase-2 (COX-2) pada fibroblas submukosa dan sel endotel [60-62].

Banyak molekul yang diinduksi oleh respons primer ini

memiliki kemampuan untuk mengubah respon jaringan lokal melalui loop umpan balik. Sebagai contoh,
aktivasi TNF-α dapat menghasilkan

umpan balik positif pada NF-kB untuk memperkuat responsnya (sinyal

fase amplifikasi) dan memulai pensinyalan mitogen-activated protein kinase (MAPK), yang mengarah
pada aktivasi pensinyalan c-Jun N-terminal kinase (JNK) [63]. Jalur independen NF-κ B seperti jalur
ceramide juga berperan, menghasilkan

dalam apoptosis sel epitel submukosa dan basal, memimpin

untuk ulserasi mukosa (fase ulseratif). Studi terbaru menunjukkan keterlibatan deregulasi ekspresi
metalloproteinase (MMPs) dalam patobiologi mucositis [62, 64].

Fase ulseratif terdiri dari hilangnya integritas mukosa

dan kolonisasi mikrobiologi oleh bakteri mulut. Bakteri

produk dinding sel mampu memperpanjang kerusakan mukosa

karena mereka merangsang makrofag infiltrasi untuk menghasilkan sitokin pro-inflamasi tambahan.

Penyembuhan ulserasi berhubungan dengan proliferasi epitel, sering bersamaan dengan pemulihan
hematopoietik, pembentukan kembali flora mikroba lokal, dan tidak adanya faktor

yang mengganggu penyembuhan luka seperti infeksi dan iritasi mekanis [65]. Matriks ekstraseluler (ECM)
adalah a

jaringan struktural kompleks dari protein berserat, proteoglikan,

dan glikoprotein yang berperan dalam memberi sinyal antar jaringan. ECM merangsang migrasi sel epitel,
proliferasi,

dan diferensiasi, yang mengarah ke pembaharuan mukosa. [66]

Presentasi dan Kursus Klinis Mucositis Oral

Sementara ada kesamaan dalam peristiwa seluler

OM yang diinduksi oleh kemoterapi dan radiasi, ada

perbedaan dalam kinetika pengobatan, yang mempengaruhi klinis

tentu saja (Gbr. 1). Di antara pasien yang menerima kemoterapi siklus atau rejimen pengkondisian
sebelum HSCT, tanda-tanda pertama

OM biasanya mulai sekitar 3–4 hari setelah pemberian obat, dan

pembentukan ulkus dimulai segera sesudahnya. Puncak OM sekitar 7

hingga 14 hari kemudian, dan kemudian diselesaikan dalam waktu 5–10 hari lagi.

OM yang diinduksi radioterapi memiliki klinis yang lebih bertahap

Tentu saja, seperti radioterapi biasanya diberikan dalam pecahan kecil dengan total sekitar 10 Gy per
minggu, dan berlanjut sampai

dosis total 60 hingga 70 Gy telah dikirimkan. Tanda-tanda klinis

Gambar. 1 Perbedaan klinis dalam onset, keparahan, dan resolusi

kemoterapi dan mucositis oral yang diinduksi radiasi. Pada beberapa pasien

diobati dengan radioterapi, mucositis dapat berlangsung lebih lama dan

bisa menjadi kronis. Radioterapi hyperfractionated, digabungkan

regimen kemoradiasi, atau radioterapi dikombinasikan dengan target

agen dapat menyebabkan peningkatan keparahan mucositis (tidak digambarkan)

OM umumnya muncul pada dosis kumulatif sekitar 15 Gy,

dan mencapai tingkat keparahan penuh pada 30 Gy. Saat ini, pasien mungkin

menerima pengobatan yang melibatkan regimen kemoradiasi (biasanya

dengan cisplatin atau carboplatin) atau radioterapi bersamaan

cetuximab, yang berhubungan dengan peningkatan keparahan OM

[67–69]. Ulserasi biasanya sembuh 2-4 minggu setelah

selesainya terapi, tetapi bisa berlangsung lebih lama pada beberapa pasien.

Pada kemoterapi dan radioterapi yang diinduksi OM, eritema mukosa sering merupakan manifestasi
pertama, dan mungkin

disertai dengan perasaan terbakar. Pada pasien yang menerima

kemoterapi untuk pengobatan tumor padat, OM mungkin tidak

maju ke bentuk yang parah. Namun, banyak pasien berkembang

satu atau lebih ulserasi dalam yang mungkin ditutupi dengan

pseudomembrane. Perbatasan mereka umumnya didefinisikan dengan buruk

dan tidak menampilkan eritema perifer. Perkembangan ulkus adalah

berhubungan dengan peningkatan rasa sakit, karena hasil sel-sel epitel yang hilang

dalam eksposur dari ikat yang mendasarinya

tisu. OM sering merusak asupan makanan.

Lesi OM paling sering ditemukan pada buccal dan

labial mukosa, lidah lateral dan ventral, dasar mulut,

dan langit-langit lunak. Mukosa yang lebih keratin

permukaan biasanya terhindar oleh OM, tetapi mungkin dipengaruhi oleh

virus dan / atau penyakit jamur (keluarga Herpesviridae, candida

spp.

Stomatitis Terkait dengan Terapi Bertarget

Agen antikanker yang ditargetkan mempengaruhi atau menghambat pemberian sinyal

banyak target seluler, termasuk target mamalia

rapamycin (mTOR), EGFR, reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGFR), reseptor faktor
pertumbuhan epidermal manusia (EGF) -2, dan beberapa kinase tyrosin (multi-target).

Banyak antibodi monoklonal dan penghambat molekul kecil

sekarang digunakan untuk meningkatkan kelangsungan hidup untuk berbagai macam

keganasan.

Toksisitas oral yang disebabkan oleh agen-agen ini berbeda secara klinis, dan

kemungkinan juga patobiologis, dari OM konvensional. Oleh karena itu, istilah Bstomatitis lebih luas ^
lebih disukai daripada Bmucositis ^

untuk menggambarkan cedera mukosa dan toksisitas oral lainnya

(misalnya, sensitivitas mukosa, perubahan rasa, mulut kering,

nekrosis tulang gingiva / rahang) terkait dengan target terpilih

agen [70-73]. Meskipun lesi mukosa oral biasanya

ringan dan sembuh sendiri, lesi dapat bertahan dalam waktu lama,

menghadirkan beban yang signifikan bagi pasien.

Prevalensi toksisitas oral (tingkat apa pun) telah dilaporkan pada 38% untuk sunitinib, 28% untuk
sorafenib, dan 4% untuk

pazopanib pada pasien dengan kanker ginjal [71]. Dalam meta-analisis

dilakukan oleh Elting dan rekan kerja, stomatitis paling sering dilaporkan di antara pasien yang diobati
dengan bevacizumab,

erlotinib, sorafenib, atau sunitinib [74].

inhibitor mTOR (everolimus dan temsirolimus) disetujui untuk pengobatan kanker sel ginjal dan dipilih
lainnya

keganasan. mTOR inhibitor-associated stomatitis (mIAS)

menyerupai stomatitis aphthous, ditandai sebagai ovoid yang berbeda

ulkus dengan daerah abu-abu pusat dikelilingi oleh cincin eritema [70]. Lesi ini biasanya muncul dengan
onset cepat

(biasanya dalam 5 hari), paling sering pada siklus pertama

terapi. Mirip dengan OM konvensional, mIAS hampir secara eksklusif mempengaruhi permukaan mulut
yang tidak berkeratin dan bergerak. Bahkan

ulserasi kecil dapat menyebabkan rasa sakit yang signifikan, dan sensitivitas mukosa dapat terjadi tanpa
adanya perubahan klinis. Menggunakan

alat penilaian didorong terutama oleh ukuran ulserasi mungkin

meremehkan mIAS, dan penilaian harus mencakup hasil yang dilaporkan pasien [75]. Dalam tinjauan
sistematis mengevaluasi 44

studi, mIAS diidentifikasi sebagai yang paling sering merugikan

acara secara keseluruhan (73,4%), akuntansi untuk 27,3% pengurangan dosis dan 13,1% dari
penghentian terapi [76]

Pertimbangan Manajemen

Mucositis Oral Konvensional

Manajemen mukositis bergantung pada manajemen gejala dan

pencegahan komplikasi, yang meliputi kontrol nyeri, dukungan nutrisi, dan profilaksis / pengobatan
infeksi sekunder [77]. Meskipun komponen-komponen ini terus menjadi

sangat penting, penelitian juga telah mengidentifikasi sejumlah

strategi khusus untuk mencegah onset atau mengurangi keparahan

OM. Pedoman praktik klinis telah dipersiapkan untuk

manajemen OM berdasarkan bukti dan pendapat ahli

[78–80]. Asosiasi Perawatan Penunjang Multinasional

di Kanker / Masyarakat Internasional Onkologi Oral (MASCC /

ISOO) merekomendasikan atau menyarankan (tergantung pada level

pendukung bukti) intervensi untuk pencegahan atau pengobatan OM pada populasi pasien tertentu.
Perawatan mulut adalah kunci

faktor dalam pencegahan dan mitigasi cedera mulut; demikian,

mengurangi beban mikroba dan mendidik pasien mengenai kebersihan mulut sangat penting. Langkah-
langkah pencegahan lainnya

termasuk cryotherapy, keratinocyte growth factor-1, tingkat rendah

terapi laser, obat kumur benzydamine, dan seng (Tabel 1)

Stomatitis

Tidak ada pedoman berbasis bukti untuk manajemen

lesi mukosa yang terkait dengan terapi yang ditargetkan. Manajemen dimulai dengan penilaian dan
tindakan kebersihan mulut,

modifikasi diet, dan manajemen nyeri. Dalam banyak kasus, rasa sakit

dapat dikontrol dengan produk yang diaplikasikan secara lokal

lidokain atau doxepin dan agen pelapis mukosa. Terus-menerus

kasus, pengobatan dengan kortikosteroid lokal atau sistemik dapat

dianggap [75]. Kandidiasis sekunder adalah efek samping yang umum dari terapi steroid topikal. Jika ini
terjadi, antijamur topikal
terapi harus dimulai. Namun, diserap secara sistemik

Agen antijamur azol dapat meningkatkan toksisitas mTOR

inhibitor.

Arah Penelitian Masa Depan

Kemajuan dalam penelitian mucositis sebagian besar bergantung pada penyelidikan

ditujukan untuk mengidentifikasi target potensial untuk intervensi pencegahan dan terapeutik. Sejumlah
agen sedang dalam berbagai tahap

perkembangan klinis, dan studi sedang dilakukan pada novel

mekanisme pengiriman dan model prediksi risiko yang dapat memfasilitasi penggunaan intervensi
selektif dalam biaya-efektif

cara [5 •]. Di sini kita akan membahas beberapa garis potensial

pendekatan di mana penyerbukan silang antara konsep-konsep terbaru

dalam pengobatan oral / periodontal dan mucositis dapat menyebabkan

untuk wawasan baru dan titik keberangkatan untuk studi selanjutnya.

Ada bukti yang menunjukkan (meskipun dari penelitian kecil) itu

periodonsium yang terinfeksi dan meradang dikaitkan dengan peningkatan keparahan OM [24 •, 38–41,
81]. Studi observasional prospektif yang bertenaga kuat dalam kelompok pasien yang homogen,
menggunakan parameter yang terdefinisi dengan baik untuk penilaian

OM dan penyakit periodontal, diperlukan untuk memperkuat ini

asosiasi.

Menariknya, telah diusulkan bahwa kehadiran peradangan (di mana saja di dalam tubuh) bilangan prima
untuk yang tidak teregulasi

dan respon inflamasi berlebihan setelah stimulus inflamasi berikutnya [82]. Model Btwo-hit ini punya

telah dihipotesiskan untuk mendukung hubungan antara periodontitis dan OM [83 •]. Penulis
mendalilkan bahwa periodontitis yang sudah ada sebelumnya dapat menginduksi respon inflamasi
berlebihan setelah radioterapi pada pasien dengan

HNC, mengarah ke OM yang lebih parah. Pada gilirannya, OM dapat berkontribusi pada tingkat
keparahan periodontitis. Mengambil satu hipotesis ini

selangkah lebih maju, tampaknya layak bahwa bukan hanya periodontitis

berfungsi sebagai hit Bfirst ^ untuk mucositis, tetapi itu setiap oral atau non-oral

toksisitas yang digerakkan oleh inflamasi dapat memicu terjadinya komplikasi inflamasi lainnya
(misalnya, cachexia, kelelahan, sindrom respon inflamasi sistemik). Teori ini mungkin juga menjelaskan
pengamatan yang terdokumentasi dengan baik bahwa toksisitas terkait rejimen kanker tidak terjadi
secara terpisah, tetapi berkembang dalam kelompok nonrandom [55, 84, 85]. Apalagi, risiko seorang
pasien

mengembangkan baik periodontitis dan toksisitas yang digerakkan oleh inflamasi dapat dihubungkan
oleh predisposisi genetik untuk diekspresikan

peningkatan level mediator inflamasi. Ini menarik

hipotesis layak eksplorasi lebih lanjut.

Selain itu, investigasi harus dilakukan untuk lebih lanjut

ciri peran lingkungan lisan. Ini termasuk

studi tentang kontribusi potensial oral / periodontal

microbiome dalam pathobiologi OM dan stomatitis yang terkait dengan terapi bertarget menggunakan
sequencing generasi berikutnya

teknik. Demikian pula, studi tentang perubahan dalam output saliva

dan protease saliva yang diinduksi oleh terapi kanker dapat berkontribusi pada basis ilmiah untuk
prediksi risiko OM, diagnosis dini, dan intervensi.

Selain itu, ada kebutuhan mendesak untuk praktik klinis

pedoman untuk manajemen periodontal pada pasien kanker,

dari diagnosis melalui kesintasan. Khususnya, strategi

diperlukan untuk secara efektif meminimalkan infeksi periodontal

dan peradangan pada pasien yang sering dikompromikan secara medis ini. Selain debridemen,
pendekatan diarahkan

mengurangi peradangan periodontal tampaknya menjanjikan [86].

Di antara strategi lain, terapi modulasi inang tambahan

dikembangkan untuk periodontitis (yaitu, doxycycline dosis sub-antimikroba sendiri atau dalam
kombinasi dengan anti-inflamasi

agen) secara bersamaan dapat mengurangi kedua periodontitis dan

kondisi peradangan lainnya [87 ••]. Intervensi ini

dapat membuka jalan baru untuk manajemen periodontitis,

tetapi juga dapat secara positif mempengaruhi OM dan inflamasi lainnya

komplikasi yang terkait dengan terapi kanker sitotoksik.

Kesimpulan
Toksisitas mukosa oral yang terkait dengan terapi antineoplastik terus menunjukkan tantangan onkologis
yang signifikan.

Sedangkan pemahaman kita tentang efek samping oral terkait

dengan terapi yang ditargetkan masih dalam masa pertumbuhan, dan pengetahuan

epidemiologi OM tidak lengkap, kemajuan signifikan

telah dibuat dalam mengungkap patogenesis OM, dan

beberapa pendekatan pencegahan telah diidentifikasi. Namun demikian, untuk sebagian besar pasien,
tidak ada intervensi yang efektif

tersedia.

Peneliti dan dokter di bidang kanker mengatur ulang toksisitas terkait dan mereka yang terlibat dalam
oral dan periodontal

obat harus bergabung dalam mengejar pemahaman dan

mengembangkan strategi untuk pengobatan kondisi peradangan di onkologi. Pada akhirnya, ini akan
mengarah pada efektif