HERENCIA NO MENDELIANA Y CONTINUACIÓN MUTACIONES

DR. CARLOS SILVERA (26/04/2019)

Desde el año 1884-86 que surgió la tecnología molecular, se comenzaron a secuenciar genes para ver las
mutaciones y se encontró a raíz de eso un número de patologías que son genéticas pero que no cumplen los criterios
para estar dentro de las enfermedades mendelianas, entonces por eso a eso se le llamó herencia no mendeliana.

Vamos a mencionar 3 cosas que son:

- La impronta genómica (que es un modelo de herencia).

- Disomía uniparental
- Repetición de trinucleótidos.

Esos son los 3 modelos comunes de la herencia no mendeliana, pero en la herencia no mendeliana también hay
otros términos como es por ejemplo síndrome de genes contiguos, que son aquellas enfermedades en las cuáles
en un cromosoma hay 3 o 4 genes que están alterados y cada gen me produce un signo diferente pero se engloba
dentro de un solo síndrome; hay otra cosa que se llama herencia mitocondrial que es aquellas enfermedades que
están ubicadas dentro del ADN mitocondrial, recuerden que nosotros tenemos un ADN nuclear, que es muy grande y
tenemos un ADN mitocondrial que es muy pequeño, en ese ADN mitocondrial también hay mutaciones que producen
enfermedades y el ADN mitocondrial todavía está falto de investigación. También hay una cosa que se llama
mosaicismo germinal que es que por ejemplo un individuo es normal físicamente (fenotípicamente) pero a nivel de
sus gónadas tiene una mutación, digamos que él tiene una mutación para el gen de la acondroplasia, la tiene a nivel
germinal, él no la expresa pero sí la puede pasar a sus hijos, eso nos complica aquel concepto de mutación de novo,
porque uno dice si la persona es normal y tiene un hijo uno dice esto es una mutación de novo, pero si esa persona
vuelve a tener un hijo con la misma patología ahí quedamos un poco complicado, eso identifica el caso de lo que se
llama mosaicismo germinal.

- Hay que mencionar la palabra epigenética ¿porque? porque la impronta genómica es un mecanismo de
epigenética.

Existe una cosa que se llama genoma que es lo que ustedes ya saben que tiene todos nuestros genes, pero existe
algo que se llama epigenoma, o sea la epigenética está relacionada con cambios que pueden ser sobre un gen pero
que no es el gen que produce la enfermedad sino que está lejos de ese gen, eso está pasando por ejemplo con la
hipolactasia, si nosotros estudiamos el gen de la lactasa está normal sin embargo esa persona sufre de hipolactasia
porque hay un cambio a 10.000 pares de bases que me afecta ese gen, eso se llama epigenética también. También
es epigenética grábense estas 3 cositas que se llaman CH3 radicales metilo, que a veces se pegan a un gen y no lo
dejan expresar que es lo de la impronta genómica, el gen está normal pero no se expresa porque está muy metilado,
tiene muchos radicales metilos.
Frase: “Al no ser equivalentes los genomas materno y paterno, ambos son necesarios para un desarrollo normal del
feto o de la persona” ¿qué pasa? que fíjense si ustedes ven este dibujo, aquí tenemos a una niña y a 2 padres, el
padre está pensando en una ropa muy elegante, la mama no, la mamá está pensando en cositas modernas de
colores, porque cada quién tiene un modo de estar pensando en determinado momento, no es raro y ustedes lo
saben que los hombres a veces estamos pensando una cosa y las mujeres en otra cosa, y eso se ve a nivel genético,
aquí dice “Al no ser equivalentes los genomas materno y paterno, ambos son necesarios para un desarrollo normal”,
por eso es que todas estas técnicas de clonación, de reducción gametica, todas esas cosas muy modernas que
quieren inventar los investigadores no han resultado porque definitivamente es necesario los 2 complementos y
ahorita lo vamos a ejemplificar.

¿QUE SERIA EPIGENETICA? Todos lo que está alrededor de nuestros genes que se puede modificar para bien o
para mal.

- Cuando hablamos de epigenética nos referimos a fenómenos que no afectan la secuencia de ADN de los
genes pero que sí varían su expresión.

MECANISMO DE LA EPIGENETICA

 Metilación de residuos de citocina

 Modificación de las histonas
 ncRNAs
 Impronta genómica

El más famoso es el de los radicales metilo (metilación), también hay modificación de las histonas, micro ARN,
siempre que recuerden la palabra “epigenética” se deben acordar de la palabra metilación porque es la más
frecuente a raíz de la impronta genómica.

Entonces tenemos un gen al cual se le agregan grupos metilo que no lo dejan expresar y eso me va a producir una
falta de expresión de ese gen, si yo tengo metilado el alelo materno, ¿Qué alelo se va a expresar? El paterno y en la
mayoría de nuestras funciones necesitamos la expresión de ambos y por eso, esto nos puede llevar a una alteración

IMPRONTA GENOMICA

 ¿Qué es? Se define hoy día como una huella o marcaje que me va a silenciar un gen y este gen no está
mutado, su secuencia este normal pero me va a producir una falta de expresión de ese gen.
 Existen muchos genes improntados y muchas funciones normales son debidas a la impronta, recuerden que
nosotros tenemos funciones normales, algunas características físicas que están dadas por una improntan,
pero hay unas que se improntan genes que si son necesarios y ahí si nos producirá una enfermedad, o sea
que normalmente la impronta genómica existe, pero si alguna de las cosas cuando se impronta algo que no
debe estar ahí se produce una enfermedad.
 Impronta quiere decir que se marca un gen pro medio de radicales metilo, los CH3 y por eso se llama
metilación, y uno dice que el gen esta metilado.
  Se refiere a un tipo de epigenética.
 El cual implica cambios heredables en la expresión de genes, provocados principalmente por 3 mecanismos:
- La remodelación de la cromatina.
- La interferencia del ARN, ADN.
- La acetilación y metilación del ADN.
 La impronta puede ser directo del ADN o puede ser de las histonas.

REPETICION DE TRINUCLEOTIDOS

Dentro de nuestros genes nosotros tenemos sitios del gen donde hay repetición de trinucleótidos, ¿Qué es un
trinucleótido? La unión de tres bases nitrogenadas, aquí en este caso estamos viendo este trinucleótido
“CAGCAGCAGCAG”, todos los que estamos aquí tenemos repeticiones en muchos de nuestros genes pero como
siempre se ha dicho, existe un valor normal para cada cosa, estos fenómenos son normales que se den en los genes
pero va a existir una normalidad y fuera de esa normalidad va a existir una patología, ¿Cómo se llama este
trinucleótido? “CAG” y ¿este que esta acá? “CCG”, entonces existen varios tipos de trinucleótidos.

Las mutaciones que se dan por repetición de trinucleótidos son mutaciones muy especiales, ¿Por qué? Porque estas
mutaciones son dinámicas, heredables e inestables, ya que el número de copias puede cambiar de una generación
a otra.

Existe en número normal de repeticiones para diferentes genes, pero digamos que esta flechita que vemos en blanco
digamos que es el valor normal para este determinado gen, aquí tenemos una premutación y aquí una mutación.
¿Cuántas repeticiones hay? En el normal 4, en el premutado 12, y en el mutado 26.
Entonces en el concepto de repetición de trinucleótidos, existen tres tipos de genotipos, ojo con esto que esta es
pregunta obligatoria de examen, tres genotipos:

1. Genotipo normal: Individuo que tiene el número de repeticiones que se considera normal para ese gen
2. Premutado: Que es aquel individuo que tiene un número mayor de repeticiones pero que no presenta la
enfermedad como quien dice aquí existe un umbral.
3. Mutación: Individuo que ya pasó el umbral y va a tener la enfermedad o mutación completa

¿Qué pasa? Como estas mutaciones son inestables, una persona que sea premutada, no tiene la enfermedad pero
su hijo si la puede tener, dijimos que ese tenía 12 repeticiones, entonces el mutado que dijimos que tenía 26 puede
ser el hijo de la persona que tenía 12, porque el número de generaciones va cambiando de generación en generación
y eso se llama el fenómeno de anticipación, o sea que las repeticiones van cambiando o aumentando de
generación en generación. ¿Qué pasa? que la persona que es normal en un momento dado que es su enzima
polimerasa como dice son libros se resbala y comienza a sintetizar más de lo normal y este individuo puede caer en
una premutación pero ya su nieto puede caer en una mutación y por eso este NO es el modelo normal de las
enfermedades mendelianas porque las mendelianas no cambian los genes ni las mutaciones y aquí si van a cambiar.

¿Qué pasa con ese fenómeno de anticipación? Que va a haber una variedad de expresión dentro de la familia por
ejemplo el señor john tiene una premutación para determinado gen, entonces él no tiene la enfermedad pero heredó
una premutación y tiene 50 repeticiones de CAG pero, ¿qué pasa? que su primer hijo ya puede tener 80 repeticiones
y tener la enfermedad y su otro hijo 120 y también la enfermedad, entonces a medida que aumentan las repeticiones
la enfermedad es más temprana y con mayores síntomas. Las últimas generaciones tienen más repeticiones, con
enfermedad más grave y es anterior porque se da más tempranamente eso se llama fenómeno de anticipación, la
tendencia siempre es a aumentar.

Entonces este cuadro que estaba aquí nos va diciendo lo que es la edad de comienzo y de manifestación fíjense que
son dos líneas muy diferentes aquí dice: Edad de inicio o edad de comienzo de la enfermedad, en los abuelos les
comenzó en etapa adulta, en los padres en la adolescencia y en los nietos ya en la infancia, eso en cuanto edad de
comienzo y las manifestaciones son al revés, en los abuelos las manifestaciones son leves, en los padres son
medianas o moderadas y en los nietos son severas.

¿Cuáles son los trinucleótidos que se repiten más comúnmente? CGG, CAG, CTG y GAA.

 CGG: Es frecuente en los sitios frágiles, sobretodo en el cromosoma X frágil.

 CAG: En enfermedades neurodegenerativas.
  CTG: En enfermedades como distrofia miotónica.
 GAA: En un tipo de ataxia.

Y fíjense que ¿estas repeticiones pueden estar en que parte del gen? Región no codificante, codificante, región
intrónica, esta problemática puede estar en cualquier región del cromosoma.

Esta tabla no hay que aprenderla pero sí hay que saberla interpretar. Aquí tenemos diferentes enfermedades como el
X frágil, algunas distrofias, la ataxia de friedreich, ataxia espinocerebelosa. Existen diferentes tripletes y existen
diferentes números de repeticiones, lo que uno tiene que saber es entender, que le digan a uno: para esta
enfermedad lo normal son de 5 a 50 repeticiones, o sea que ¿la persona que tenga 40 repeticiones está bien o está
mal? está bien. Y sí el libro dice que hasta 200 repeticiones se considera premutado, entonces el individuo que tiene
180 es premutado pero ¿está sano o está enfermo? sano y a partir de 200 es la enfermedad, entonces el individuo
que tiene 300 está enfermo, eso es lo que uno tiene que saber de acuerdo a la tabla que le den. Lo que uno tiene que
tener en mente es hasta donde es normal, hasta donde es premutado y a partir de donde se considera una mutación
y recordar que una persona que tiene 100 repeticiones, su hijo puede tener 150 - 200 - 300 repeticiones porque va
aumentando de generación en generación.

- ¿Que sería una enfermedad por repetición de trinucleótidos? Son enfermedades que suceden porque se
agregan trinucleótidos de generación en generación y entre más generaciones posteriores hay más acumulación de
estos y hay una enfermedad.
- ¿Que sería el fenómeno de anticipación? Es el aumento de trinucleótidos y se refleja clínicamente en que los
síntomas son más graves entre más aumenta la generación.
- ¿Dónde pueden estar las repeticiones? Por ejemplo, en la ataxia de friedreich la repetición se encuentra en un
determinado intrón y eso produce una enfermedad. En la corea de Huntington la repetición se encuentra en un exón
y me produce una enfermedad. Recuerden que ante uno pensaba que las mutaciones estaban solamente en los
exones pero no es cierto también están en los intrones y sí están en un intrón, aunque el intrón no se traduce pero sí
permite el ensamblaje, entonces sí hay una repetición en un intrón se va a correr el sitio de ensamblaje y también va
a haber problemas.

DISOMÍA UNIPARENTAL

Es el tercer modelo y es algo muy llamativo, muchas de estas cosas se han descubierto de atrás para adelante,
porque uno no se imagina que puedan pasar.

→ Un hombre y una mujer se conocen y deciden tener un hijos, entonces la mujer da un óvulo o un gameto que debe
llevar 23 cromosomas, entonces resulta que ella da 22 cromosomas pero no dos 13, y el espermatozoide por cosas
de la vida adivina que hace falta un 13 y lo da, entonces el bebé nace con sus 46 cromosomas y sus dos 13 pero los
dos son del papá, pero aun así falta la información de los cromosomas de la mamá, entonces aquí hay una DISOMÍA
UNIPARENTAL.

¿Qué significa Disomía uniparental? Que la persona recibió el material genético doble de uno de los dos productores
y se nos puede presentar de esta manera. Esta es una forma en que se puede presentar, es la más fácil. Este
modelo se llama complementación gamética.

MECANISMOS DE PRODUCCIÓN

1. Complementación gamética  Formación cigoto por complementación gametica, uno disomico y otro
nulisomico

Esto es lo normal, cada uno da un cromosoma y no hay ningún problema.

Esto es lo que les estoy hablando, aquí se encuentra un gameto nulisómico que no dio un cromosoma y aquí tengo
un gameto disómico que dio dos cromosomas, entonces el cigoto tendrá una disomía uniparental y todas sus células
van a tener una disomía uniparental.

2. Rezago Anafásico  Un cigoto trisomico en las divisiones mitóticas tempranas con pérdida de un
cromosoma por rezago anafásico. Esto podría originar un mosaico con disomía uniparental y una disomía
biparental normal.
En el rezago anafásico miren lo que pasa, es bastante complejo (se debe analizar con detalle), una persona da un
gameto disómico y otra persona da un gameto normal y se forma un cigoto con gameto normal + gameto disómico, o
sea este dio un 13 y este dio dos 13, ¿Qué sería lo normal que pasara aquí? Una trisomía 13, si no pasa nada pues
todo sigue como trisomía 13 y se verá el niño que nace con síndrome de Patau, pero, ¿Qué pasa? Que otra vez por
cosas que suceden hay un rezago anafásico y viene cuando se divide el cigoto, una célula se queda con dos
cromosomas como debería ser pero en la otra se evidencian solo dos cromosomas uniparentales, entonces este niño
tendrá un mosaicismo porque aquí tendrá unas células normales y acá tendrá unas células con disomía uniparental.

Este caso es aún más pesado, la persona da un gameto normal y el otro da un gameto nulisómico y se tiene un
cigoto monosómico, ¿Qué debería pasar con ese individuo? Un aborto, pero resulta que no se dio un aborto sino que
este cromosoma se duplicó y aparece la palabra “isodisomía”, se duplicó el cromosoma y no se abortó el bebé, aquí
tiene una trisomía uniparental.

Mecanismos de producción  Complementación gametica, rezago anafásico poscigoto, no disyunción poscigotica.

SÍNDROME PRADER WILLI (SPW):

 Obesidad.
 Ansiedad para comer.
 Hipotonía marcada.
 Hipoplasia genital. En los varones es más fácil detectar la hipoplasia.
  Manos y pies pequeños.
 Síntomas de autismo.

Puede tener 3 orígenes genéticos:

Normalmente una persona tiene 1 cromosoma paterno y 1 materno.

 En el primer caso tiene su cromosoma paterno y materno, pero tiene una deleción de la banda 15q11 en el
paterno (región crítica). Al haber esta deleción se expresa solamente la banda 15q11 de la madre.
 En el segundo caso (disomía uniparental materna) tenemos que el niño tiene 2 cromosomas maternos, se
expresa solo el material de la madre.
 En el tercer caso (mutación de imprinting) tiene un cromosoma materno y paterno pero este último tiene una
impronta intrínseca, o sea que este caso y el primero son iguales.

Todas las enfermedades genéticas tienen o que se llama las regiones críticas para el Turner, trisomía 21, etc. La
región crítica para el síndrome de Prader Willi (SPW) es 15q11, entonces allá arriba vemos lo normal, cromosoma
paterno y cromosoma materno:

1. Primer caso: ¿tiene cromosoma paterno y materno? sí, ¿qué tiene el paterno? Una deleción, entonces se
está expresando el material de la madre.
2. Segundo caso: el niño heredó dos cromosomas 15 pero de la madre, entonces no hay la expresión del padre
(disomía uniparental materna).
3. El último caso: tiene cromosoma paterno y cromosoma materno pero el paterno tiene una impronta en 15q11.

O sea que este el primer y última caso son iguales, aquí (primer caso) no se expresa porque hay una deleción y aquí
(último caso) no se expresa porque hubo una impronta y el fenómeno es totalmente idéntico. Para el SPW falta la
expresión del material paterno.

¿Cómo se va a hacer ese estudio? Para hacer el estudio de esos niños ¿qué tenemos que hacer nosotros? La parte
clínica es lo principal, tenemos que hacer un cariotipo ¿qué vamos a ver en el cariotipo? Si haya deleción. Vamos a
suponer que el cariotipo salió normal, como son deleciones pequeñas, entonces vamos a hacerle un FISH específico
para ver si está o no está y resulta que el FISH me dijo que tampoco hay deleción entonces tengo que pasar a
microsatélites y esto me va a decir si hay disomía uniparental o no; no hubo disomía uniparental entonces tengo que
pasar a análisis de metilación para ver si hay impronta. Entonces fíjense que para hacer este estudio genético yo
necesito cuatro cosas: el cariotipo, el FISH, el estudio de microsatélites y el análisis de metilación, y nosotros en
Colombia vamos solo por el cariotipo que es el que mira la deleción.

Tratamiento: Dar rehabilitación.

SÍNDROME DE ANGELMAN

Son niños que tienen:

 Microcefalia
 Son muy delgados
 Boca muy grande
 Les fascina jugar mucho con el agua
 Dientes separados
 Síntomas autistas

¿Qué pasa en el síndrome de Angelman? Microcefalia, delgados, boca muy grande, autismo severo, les gusta jugar
mucho con el agua y tienen una risa espontánea.

También tiene tres causas: aquí tiene cromosoma paterno y materno, pero ¿qué pasa en el materno? Deleción en
15q11, aquí tiene dos cromosomas 15 paternos y el último tiene cromosoma paterno y materno, pero el materno tiene
una impronta en 15q11. Aquí el material genético que se está expresando es el paterno y hace falta el materno.
Entonces si es la misma región del mismo cromosoma ¿por qué esos fenotipos tan diferentes? Porque se necesita
complemento. Entonces fíjense que hemos hablado de tres causas genéticas del Angelman y del Prader Willi, puede
haber una cuarta, pero no nos compliquemos ahí. A nivel general uno tiene que manejar ese concepto: deleción
15q11, disomía uniparental o impronta 15q11, dependiendo si es en la mamá o en el papá así va a ser el fenotipo del
niño.
¿Cómo se va a hacer el diagnóstico del Angelman? Igual, lógico que el FISH nos va a decir una cosa y los
microsatélites nos van a decir otra cosa (cariotipo, FISH, microsatélites y análisis de metilación).

- Tratamiento para esta enfermedad no hay, solo rehabilitación.

¿Cuáles son las dos enfermedades en las cuales se aplica el concepto de impronta genómica y disomía uniparental? Síndrome de
prader willi y síndrome de angelman. También podemos meter la deleción como un problema de tipo citogenético porque ahí ya no
podemos hablar de modelo de herencia pero la impronta genómica y disomía uniparental son dos modelos de herencia no
mendeliana.

COREA DE HUNTINGTON

Es uno de los modelos clásicos de repetición de anti-nucleótidos. Esta enfermedad es muy importante para
nosotros porque la tenemos aquí mucho en promedio. En genética existe una cosa que se llama efecto fundador,
que es aquel caso en el cual un gen llega a una región, le gusta la región y se queda ahí, se va transmitiendo de
generación en generación. También el efecto fundador se da cuando una persona hace una mutación y son
poblaciones cerradas y la mutación está ahí presente. Hay otra cosa en genética que se llama deriva genética y es
que una enfermedad está en una región y de pronto se va, se perdió la enfermedad sin ninguna explicación.

Para nosotros es importante saber que aquí hay un efecto fundador en el municipio Juan de acosta, donde llegaron
unas personas provenientes del país vasco, tanto de Francia como España, llegaron y ahí se quedó el gen; es la
segunda región del mundo donde de acuerdo a la población hay mayor número de pacientes y uno de los sitios
donde más hay corea de Huntington es el estado de Zulia en Venezuela, de hecho ahí fue donde se tuvieron que unir
los investigadores para hacer la detección del gen.

Ese gen está ubicado en el cromosoma 4, el gen se llama IT15 y está en 4p16.3. ¿Qué otra enfermedad está en
4p16? la acondroplasia está por ahí cerquita ese gen.

Esta enfermedad produce problemas neurodegenerativos, pérdida de la coordinación, disartria, corea (una marcha
coreica, es decir, que tienen dificultades para caminar), movimientos repetitivos de los miembros, no pueden controlar
los movimientos, tendencia al suicidio.

Esta enfermedad es bastante complicada porque por ejemplo, nosotros estamos observando que muchos jóvenes de
esta región que presentan esta enfermedad se están esterilizando, se hacen vasectomía o se hacen ligadura de
trompas para no tener familia porque les da miedo por la enfermedad porque el comportamiento de la enfermedad es
muy severo. Lo correcto en esas personas es hacer el diagnóstico a los padres y luego hacer el diagnóstico a los
hijos o hacer una cosa que se llama diagnóstico pre-implantación, que sería que sí vienen por ejemplo, premutados,
hacerle una fertilización in vitro de 8 embriones y hacerle el estudio a cada embrión, los embriones que estén sanos
se les transfieren y los que no estén sanos no se les transfieren porque ellos tienen oportunidades de reproducirse
pero el miedo es tan grande que no lo hacen.

SÍNDROME DEL X FRÁGIL

Esta es una enfermedad que ustedes tienen que saber porque el síndrome de X frágil es la segunda causa de retraso
mental en varones después del síndrome de Down. Es una enfermedad que además de producir retraso mental y
autismo, también se está manifestando de otras formas.
Hay una repetición CGG en el gen FMR1 que significa gen del retraso mental frágil en el cromosoma X. Esta
enfermedad al principio se pensaba que era ligada al X recesiva, puede aparecer en algunos libros como ligada al X
recesiva porque en los hombres produce muchos síntomas mientras que en las mujeres puede pasar desapercibida.
Luego se dijo que no, que las mujeres también tenían síntomas y entonces le llamaron pseudo-dominante. Y ahora la
llaman ligada al X dominante y finalmente es una enfermedad por repetición del trinucleótido CGG.

- Esta enfermedad es típica de los varones y está ubicada en Xq27. ¿Qué otro genes/enfermedades están
ahí? Hemofilia

Signos clínicos

 Facies alargada
 Macrocefalia
 Orejas aladas

Niño con retraso psicomotor, síntomas de autismo con facies alargada, macrocefalia y orejas aladas hay que pensar
en síndrome de X frágil. Si ya se encuentra en la pubertad otro signos es la macrorquidia. En mujeres es más difícil
el diagnóstico entonces lo vamos a hacer por deducción de acuerdo al comportamiento y los antecedentes familiares.
No hay tratamiento para esta enfermedad.

El diagnóstico de síndrome X frágil se hace solicitando repetición de tripletes CGG para síndrome X frágil. Lo
normal es que el síndrome X frágil se presente con las características que les dije; retraso psicomotor, anomalías del
comportamiento, espectro autista, obesidad en las chicas, cara alargada, orejas aladas, macrocefalia en los hombres,
ese es el cuadro clásico. Pero hace 15 años se han encontrado dos variantes del X frágil:

1. Mujer normal fenotípicamente pero que presenta una menopausia prematura, una falla ovárica prematura.
Muchas consultan por infertilidad y a los 35 años comienzan la menopausia.
2. Hombre con temblor asociado al síndrome X frágil y son hombres que a los 54 cualquier día se levantan, van
a escribir algo y resulta que no pueden escribir porque tienen un temblor constante.

Entonces tener en cuenta que el síndrome X frágil tiene estas tres presentaciones; el cuadro clásico para hombres
y mujeres, la falla ovárica prematura para la mujer y el temblor para hombres.