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RESUMO GASTRO – SEMINÁRIO – ICTERÍCIA – PROF.

CELINA

Aline Monte

INTRODUÇÃO
Icterícia é um sinal propedêutico, caracterizado pela coloração amarelada da pele, esclera e
membranas mucosas, causada pelo pigmento bilirrubina, e é uma apresentação comum de
doença hepatobiliar. A coloração amarelada torna-se perceptível quando a bilirrubina
plasmática eleva-se acima de 3 mg/dl. Por outro lado, quando a bilirrubinemia está em queda, pode-
se observar a persistência da icterícia com valores de bilirrubina em torno de 1,5 mg/d.L. Isso
se deve ao fato de que, para ser clinicamente evidente, a bilirrubina deve ligar-se a escle-
roproteínas da pele e das mucosas, em um processo que requer 1 a 2 dias. Entretanto, a
eliminação do pigmento fixado nos tecidos é mais lenta e gradual.
A hiperbilirrubinemia pode decorrer de defeitos com qualquer uma das etapas do
metabolismo da bilirrubina e é classicamente dividida em conjugada ou não conjugada, de
acordo com a fração de bilirrubina predominante.
Para o diagnóstico correto, a abordagem inicial deve incluir uma história clínica
detalhada, exame físico e exames laboratoriais. O exame de imagem também é indispensável,
principalmente quando houver suspeita de icterícia obstrutiva. Identificar qual é o possível
mecanismo responsável pela icterícia é essencial para estabelecer a conduta terapêutica.
Para o medcurso: é a pigmentação amarela da pele, esclera e do frenulo da língua, sendo a
esclera o local onde mais comumente se identifica um quadro de icterícia.
Concentrações séricas normais de bilirrubina:

METABOLISMO DA BILIRRUBINA

Formação e transporte
Cerca de 85% da bilirrubina formada é proveniente da hemoglobina, o restante é
derivado de outras proteínas que contem heme (mioglobina, citocromo P450).
Quando as hemácias alcançam sua sobrevida máxima (em media, 120 dias), tornam-se
muito frágeis para subsistir no sistema circulatório, sendo sequestradas e destruídas na polpa
vermelha do baço. A hemoglobina liberada é fagocitada pelos macrófagos esplênicos e de
outros órgãos (sistema reticuloendotelial). A hb é dividida em globina e heme, este ultimo é
clivado, fornecendo dois produtos principais: (1) ferro livre e (2) protoporfirina.
A partir da protoporfirina é produzido biliverdina, que é rapidamente reduzida à bilirrubina
livre insolúvel, esta vai se unir imediatamente a albumina plasmática para manter sua
solubilidade e ser transportada na corrente sanguínea, sendo chamada de bilirrubina indireta
ou não conjugada.

Metabolismo hepático
Três fases básicas são reconhecidas:
 Captação: a bilirrubina indireta chega ao hepatocito e se dissocia, penetrando a
célula e ligando-se a proteínas citoplasmáticas para impedir seu retorno ao
plasma.
 Conjugação: como ela é insolúvel em água, ela precisa ser convertida num
derivado hidrossolúvel para poder ser excretada para bile, assim, ela vai ser
conjugada com o carboidrato glucoronídeo através da enzima glicuronil-
transferase, a partir daí ela passa a ser chamada de bilirrubina direta ou
conjugada.
 Excreção: quando ela sai do hepatócito e ganha os canalículos biliares, cujo
processo depende de ATP. Ela é quem limita a velocidade do processo e é a
mais suscetível quando ocorre dano na célula hepática.

Fase intestinal
Ela é excretada juntamente a bile, cujo destino final é o intestino. Onde pode seguir por
dois destinos: ser excretada nas fezes ou ser metabolizada em urobilinogênio no intestino
grosso pelas bactérias do colon. Uma pequena parte deste ultimo é reabsorvida pela mucosa
intestinal e retorna ao fígado e corrente circulatória de onde é excretada pelos rins através da
urina em quantidade que não excede 4mg/dia. Após exposição da urina ao ar, o urobilinogênio
se oxida em urobilina, enquanto nas fezes, após oxidação, transforma-se em estercobilina,
contribuindo para as colorações características da urina e das fezes. A parte do urobilinogênio
que chega ao fígado é excretado novamente na bile.

Nas situações em que há obstrução completa do trato biliar ou colestase intra-hepática


grave, as fezes adquirem coloração esbranquiçada, a chamada acolia fecal.

Excreção renal
Em condições normais, a bilirrubina não é detectável na urina por métodos
convencionais. A BI por estar ligada a albumina não é filtrada pelo glomérulo, já a BD é filtrada
no glomérulo e acaba aparecendo na urina. Assim, hiperbilirrubinemia direta acarreta
bilirrubinúria.

Obs.: toxicidade da bilirrubina: a bilirrubina não conjugada é tóxica para células e suas
organelas. Alguns mecanismos fisiológicos protegem o organismo contra a toxicidade da
bilirrubina: a ligação da bilirrubina não conjugada à albumina plasmática, a rápida entrada da
molécula no hepatócito, sua conjugação e o clearance pelo fígado. Níveis muito elevados de
bilirrubina indireta podem promover danos ao sistema nervoso central, pois a molécula
lipossolúvel é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica.

ICTERÍCIA NÃO COLESTÁTICA


Icterícia que não tem sua fisiopatologia originada por obstrução das vias biliares ou por
estase da bile.
Pode ser classificada em:
 Hemolítica
Causada por doenças que cursam com o aumento da destruição dos eritrócitos, levando a um
aumento da bilirrubina indireta.
Nos casos de elevação da bilirrubina indireta, o primeiro passo é avaliar o hemograma e as
provas de função hepática. No hemograma, deve-se observar principalmente o nível de
hemoglobina. Se o nível de hemoglobina for baixo, possivelmente a causa será um processo
hemolítico. O nível de reticulócitos e DHL também ajudam a determinar a presença de anemia
hemolítica. Se a causa do aumento da bilirrubina indireta for hemólise deve-se diferenciar se é
intra ou extravascular. Nesse momento, avalia-se o nível de haptoglobina, proteina que
normalmente se liga aos produtos da lise dos eritrócitos. Quando diminuída, a causa da
hemólise é intravascular; se normal, a hemólise provavelmente é extravascular.

Condições que causam hemólise decorrente de alterações constitutivas do eritrócito, como a


deficiência de glicose-6- fosfato desidrogenase ou esferocitose hereditária, podem produzir a
rápida elevação de bilirrubina indireta e sobrecarregar a capacidade de conjugação hepática,
produzindo icterícia transitória. A icterícia que surge durante a absorção de um hematoma ou
após a transfusão sanguínea é causada por um mecanismo similar. Condições que produzem
eritropoiese ineficaz, como talassemias ou deficiência de cobalamina, folato e ferro, também
podem predispor à destruição precoce de eritrócitos.
Quando os níveis de bilirrubina estão elevados predominantemente à custa da fração indireta,
mas a hemoglobina está dentro dos limites da normalidade, pode-se descartar com segurança
uma causa hemolítica.

 Hepatocelular
 Captação (aumento da BI): a captação hepática de bilirrubina indireta pode ser
prejudicada em vários estados patológicos, como insuficiência cardíaca congestiva, sepse e
administração de contraste ou certas drogas.

 Conjugação: se as enzimas hepáticas (ALT, AST, FA, gGT) encontram-se normais, a


suspeita recai sobre algum problema em sua conjugação (decorrentes de mutações no gene
UGTIAI, que promove a produção da enzima responsável pela conjugação), as possíveis
causas hereditárias são:
 Síndrome de Gilbert: entre as desordens congênitas que resultam com aumento da
bilirrubina não conjugada, ela é a mais frequente e é predominante no sexo masculino (3:1),
iniciando por volta dos 20 anos de idade. É resultante de uma leve deficiência da enzima que
realiza a conjugação da BI no hepatócito, levando a hiperbilirrubinemia indireta leve e
persistente. Comporta-se de forma benigna, crônica e sem complicações. O diagnóstico deve
ser dado se há uma hiperbilirrubinemia indireta discreta, nos pacientes sem queixas, e exame
físico e função hepática normais. Ela não exige tratamento especifico.
Em indivíduos assintomáticos com hiperbilirrubinemia não conjugada discretamente elevada
(<4 mg/dL) descobertos incidentalmente, a confirmação de enzimas hepáticas normais
geralmente permite diagnosticar essa condição comum. A confirmação diagnóstica baseia-se
na pesquisa da mutação UGT1A1*28 pelo método de PCR em tempo real.
Teste da restrição calórica, no qual há um aumento significativo da BI após a ingestão de
apenas 400kcal em 24 horas, indicando Sindrome de Gilbert.
BT = 1-5 mg/dL
 Síndrome de Crigler-Najjar: ela é dividida em dois tipos: a CN I é uma doença rara, grave
e gera deficiência completa da enzima, com icterícia grave e dano neurológico (pode gerar
encefalopatia, pois a BI passa pela barreira hematoencefalica), o tratamento é a plasmaférese
e fototerapia, sendo o transplante a melhor opção; na CN II a deficiência é parcial, assim, é
menos grave que a CN I e responde ao fenobarbital.
I  BI (RN) = ~45 mg/dl e II  BI = 6-20mg/dl

 Excreção (mista com PREDOMINIO DA BD): BT = ~2-5 mg/dL às custas de BD.


 Síndrome de Dubin-Johnson é um distúrbio hereditário conhecido como icterícia crônica
idiopática, que resulta em defeito grave na fase de excreção (o hepatócito não consegue
excretar a bilirrubina conjugada). Presença de icterícia leve em pacientes assintomáticos ou
com leves sintomas no TGI, hepatomegalia discreta. O diagnóstico é a coproporfirina urinária
com níveis normais, mas com predomínio de coproporfirina I (fração direta). FA e outras
enzimas hepáticas normais. Tem bom prognóstico e não requer tratamento.
 Síndrome de Rotor é um distúrbio no armazenamento da BD, que retorna ao sangue
antes de ser excretada na bile. A clínica é similar à Dobin-Johnson. O diagnóstico: aumento de
3-4 vezes da coproporfirina urinária. Tem bom prognóstico e não requer tratamento.

A conduta das icterícias não colestáticas é alem da anamnese e exame físico


adequados, há o exame laboratorial que se acusar predomínio de BI deve-se pesquisar
hemólise, síndrome de Gilbert ou síndrome de Crigler-Najar, ou se acusar predomínio de BD
deve-se pesquisar lesão hepatocelular (AST/ALT > FAL/GGT).

Os exames adicionais para lesão hepatocelular seriam:


– Sorologias para vírus
– Doenças Al e metabólicas
– Álcool/toxinas
– USG (se ainda tiver dúvidas sobre colestase)
– Biópsia hepática

Nos comentários da professora ela cita, se um paciente tiver 5 de BI e procura vc pq


falaram que ele estava com hepatite (os médicos tem tendência a pensar que toda icterícia é
originada de uma hepatite), o que pensar de inicio (qual a principal causa de anemia não
colestática) e qual exame pedir? Como a principal causa é a hemólise, assim, sempre teremos
que descarta se o paciente tem ou não hemólise; quanto aos exames, deve-se solicitar uma
hemograma, contagem de reticulocitos e uma eletroforese, se não houver alterações, partimos
para o grupo familiar, isso é, se é hereditária (mais frequente é a de Gilbert). Das doenças
sistêmicas, como hipoalbuminemia pode também ser causa.

COLESTASE
Colestase é a diminuição ou interrupção do fluxo de bile para o duodeno, podendo ser
funcional ou mecânico obstrutiva.
Dependendo do nível pode ser:
 Intra-hepática: hepatócito não consegue secretar bile (hep. Viral, cirrose, tóxica).
 Extra-hepática: obstrução das grandes vias biliares (grandes ductos, colédoco, vesícula,
papila e pâncreas).
Nos comentários, a prof fala que a triade colestatica que o paciente irá apresentar é
icterícia, colúria e acolia fecal.
Alguns sinais clínicos indicam aumento da bilirrubina direta, como presença de prurido e
colúria pela bilirrubina direta (solúvel em água) na urina, acolia fecal tambem. Nesses casos,
também é comum encontrar elevação de fosfatase alcalina (FA) e GGT séricas. Esteatorreia e
deficiência de vit.K ocorrem em casos mais graves. Porém, quando há aumento da bilirrubina
direta com FA normal, deve-se suspeitar de defeitos no transporte da bilirrubina conjugada para
fora do hepatócito, como ocorre nas síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor.

ICTERICIA COLESTÁTICA NÃO OBSTRUTIVA


Ela inclui as condições em que o hepatócito é incapaz de excretar a bile, como a hepatite,
ou aquelas em que há algum problema com a drenagem da bile pela arvore biliar dentro do
próprio parênquima hepático.

O que pode levar a uma Icterícia colestática intra-hepática:


 Hepatite viral
 Hepatite alcoólica
 Toxicidade medicamentosa (p. ex: anabolizantes, contraceptivos, clorpromazina)
 Cirrose Biliar primária
 Colangite esclerosante primária
 Colestase da gravidez: causado pelo aumento de estrógeno.
 Síndrome Paraneoplásica
 Causas Familiares
 TB
 Amiloidose
 Linfoma

No quadro clinico, poderá apresentar escoriações por prurido crônico pode evoluir para
infecções secundarias, aranhas vasculares, eritema palmar (comum na colestase da gravidez),
vasculite.
O diagnostico é feito com a clinica e pode também se basear nos laboratoriais, cujos
parâmetros laboratoriais da colestase são a fosfatase alcalina (FA) e a χ -
glutamiltranspeptidase (GGT). Também pode-se fazer testes sorológicos e biópsia hepática
percutânea p/ diagnóstico mais individualizados, como a colangite biliar primaria e a colangite
esclerosante.
O diagnóstico etiológico da icterícia é crucial para o tratamento adequado.

ICTERICIA COLESTÁTICA OBSTRUTIVA


Ocorre pela obstrução parcial ou total de alguma grande via biliar (principalmente o
colédoco), levando a um aumento da pressão ductal e canalicular, acarretando na dilatação
das vias biliares. Assim, como a bile está impedida de chegar no intestino vai ocorrer seu
refluxo para o sangue.
Coledocolitíase e as neoplasias (tumor de cabeça do pâncreas) são as principais causas.
O diagnostico pode ser feito pelo quadro clinico do paciente, exames laboratoriais e exames
de imagem:
 Quadro clinico: icterícia, prurido, colúria e hipo/acolia fecal. Na anamnese é importante
investigar se foi de Início súbito ou insidioso, se há febre associada, perda de peso ou se o
paciente faz uso de drogas de metabolização hepática.
No exame físico pode se verificar o sinal de courvoisier: vesicula biliar palpável, distendida e
indolor, sendo sugestivo de neoplasia.
 Exames laboratoriais: aumento das bilirrubinas direta e total, fosfatase alcalina,
gamaglutamiltransferase e transaminases; diminuição do urobilinogênio urinário e fecal.
 Exames de imagem: para identificar se a obstrução é intra-hepática ou extra-hepática
faz uma USG abdome, numa obstrução extra-hepática o paciente apresentara uma dilatação
das vias biliares, assim, é o passo inicial com pesquisa de dilatação das vias. A TC de abdome
com contraste é solicitada em casos de suspeita de neoplasia, diagnostica outras patologias
intra-hepáticas. A colangiopancreatografia Retrógrada Endoscópica - CPRE é usada para
diagnostico (visualiza a arvore biliar e ductos pancreáticos) e para terapêutica.
 Outros exames: Colangiografia Trans-hepática Percutânea – CTP, colangiorressonância,
USG endoscópica, laparoscopia, PET-FDG. Biópsia para suspeita de causa intra-hepática.

O tratamento seria cirúrgico desde uma ressecção tumoral, colecistectomia, coledocotomia,


papilotomia, coledocojejunostomia, coledocoduodenostomia.

Caso clínico dado pelo prof na hora para simular quais exames devem ser solicitados:
Pct com 10 dias de evolução, trasaminases elevadas, tem icterícia, acolia fecal e
coluria. Como não dá para diferenciar pela clinica se é intra ou extra hepática, solicita-se
bilirrubina, fosfatase alcalina e GGT. O resultado mostrou uma bilirrubina de 8, fosfatase
alcalina 2x o valor normal e GGT 5x o valor normal. Deve se solicitar um ultrassom (cujas
limitações são equipamento e operador dependente, gases e obesidade), para ver se há
dilatação indicando que é extra-hepatica. O resultado mostrou uma dilatação de via biliar, mas
se ainda não for visto a causa (que pode ser proximal quando está acima da vesicula e distal
quando está abaixo, isto pode ser diferenciado observando a vesicula, pois se for distal ela
encontra se grande e se for proximal fica murcha), deve se solicitar uma TC que vai ser muito
útil se houver lesão extra-hepatica, no colédoco, tumor de pâncreas. Se necessário pode se
partir para uma CPRE que se for um cálculo ele já pode ser retirado, se for tumor de papila já
pode fazer a biopsia (mas quando a obstrução é proximal, não se deve fazer a CPRE, deve se
partir logo para a colangiorressonância). Se ainda não for nada disso, pede uma
colangiorressonância.
No caso da a via biliar normal na USG, a lesão é intra-hepatica, assim, deve se solicitar
sorologia para vírus, autoimunidade e voltar para a anamnese com a pesquisa de historia de
alcoolismo , uso de medicamentos e quais etc.
Revisão da conduta de um paciente ictérico (medcurso):
Solicitar exames laboratoriais que incluem dosagem serica de bilirrubinas, hemograma e
hepatograma.
Primeiro confirma-se o aumento sérico das bilirrubinas, notando o tipo predominante:
 Hiperbilirrubinemia indireta: deve-se investigar hemólise e manter como diagnostico
diferencial as síndromes de Gilbert e Crigler-Najjar.
 Hiperbilirrubinemia direta: manter em mente duas possibilidades.
 Lesão de hepatócitos (síndrome de lesão hepatocelular).
 Obstrução de vias biliares (síndrome de colestase).
O hepatograma é dividido em enzimas hepáticas e provas de função hepática:
 As enzimas são as transaminases (AST - TGO e ALT – TGP), fosfatase alcalina (FA)
e gama-GT:
 Na síndrome de lesão hepatocelular há aumento das trasaminases e pouco
aumento de FA e Gama –GT.
 As provas de função hepática são a albumina e tempo de protrombina (INR) que
medem o poder de síntese do hepatocitos.
OBS.:
A dosagem de bilirrubina confirma icterícia (total > 2mg/dL).
Aumento da FA/GAMA-GT confirmam (mas não definem o local) obstrução. Pode
aumentar com o álcool e medicamentos.
Ácidos biliares constituem um indicador sensível de colestase, mas não é um teste muito
disponivel.
TGO/TGP aumentam nas icterícias hepatocelulares.
AST>ALT (2:1) pensamos em hepatite alcoólica.
Leucocitose com neutrofilia (alcoólica e fulminante) com desvio a esquerda sugere
colangite bacteriana.

Quanto a imagem pede:


 USG – passo inicial com pesquisa de dilatação das vias.
 TC – diagnostica outras patologias intra-hepáticas e identifica o nível de obstrução.
 CPRE – visualiza a arvore biliar e ductos pancreáticos. De escolha quando há
suspeita de coledocolitíase. Detecção de obstrução extra-hepática.
 BIÓPSIA – suspeita de causa intra-hepática.