Ulasan Kritis pada Thalasemia: Tipe, Gejala, dan Pengobatan

Hamidreza Shirzadfar*, Nasim Mokhtari Department of Biomedical Engineering,

Sheikhbahaee University, Esfahan, Iran *Corresponding author: Dr. Hamidreza
Shirzadfar, Department of Biomedical Engineering, Sheikhbahaee University, Esfahan,
Iran Submission: March 16, 2018; Published: April 20, 2018

Abstrak
Thalassemia adalah kelainan darah genetik dimana protein hemoglobin normal
diproduksi dalam jumlah yang lebih rendah dari biasanya dan struktur yang sama dengan
normal. Thalasemia merupakan penyakit yang diturunkan dari satu atau kedua orang tua
melalui gen. Penderita thalassemia tidak mampu membuat hemoglobin normal yang
cukup, sehingga menyebabkan anemia berat. Hemoglobin ditemukan dalam sel darah
merah dan membawa oksigen ke seluruh bagian organ dalam tubuh, karena itu pada
penderita thalasemia, organ-organ tubuh tidak dapat berfungsi dengan baik. Di dunia
terdapat 30 juta karier dan sekitar 10.000 anak dilahirkan dengan penyakit ini setiap
tahunnya. Thalassemia dibagi menjadi dua kelas utama, setiap tipe thalasemia,
disebabkan oleh gen berbeda yang mempengaruhi tubuh. Kedua kelas tersebut adalah α
dan β, dimana gen yang terlibat adalah gen α-globin dan β-globin. Dalam studi ini akan
dijelaskan secara umum mengenai penyakit thalassemia, jenis-jenisnya dan
penatalaksanaanya.

Kata kunci: Thalassemia; Beta globin; Anemia; Blood transfusions; Deferoxamine;

Globin gene; Deferiprone

Pendahuluan
Thalassemia atau anemia Mediterania berasal dari bahasa Yunani kata-kata
"Thalassa" yang berarti laut, dan "Emia" yang berarti darah, dijelaskan pada tahun 1925
oleh seorang dokter yang mempelajari anak-anak Italia dengan anemia berat, kematian
anak usia dini dan organ abdomen yang besar, disebabkan oleh gangguan sintesis satu
atau lebih rantai globin hemoglobin (terdiri dari 4 rantai polipeptida), yang
mengakibatkan lebih sedikitnya oksigen yang terikat pada molekul hemoglobin dan lebih
sedikit pula yang diangkut ke seluruh tubuh [1,2]. Tergantung pada rantai polipeptida
mana yang terpengaruh, talasemia dinamai α, β, γ atau δ thalassemia. Rantai polipeptida
yang paling sering terpengaruh adalah rantai β, sehingga kelainan ini disebut β-
thalassemia. β-thalassemia mayor adalah bentuk homozigot dimana kedua alel bermutasi
dengan parah dan menyebabkan sintesis rantai β berhenti sepenuhnya, sedangkan β-
thalassemia minor adalah bentuk heterozigot yang menghasilkan sekitar 20%
pengurangan sintesis polipeptida. Pada kondisi ini tubuh akan mengkompensasi
kekurangan ini. Kompensasi yang dilakukan adalah dengan memproduksi lebih banyak
HbA2 dan HbF. Pada β-thalassemia mayor akan memproduksi lebih banyak HbF, dan β-
thalassemia minor akan memproduksi lebih banyak HbA2. Pada 1946, struktur
hemoglobin yang abnormal menjadi penyebab thalasemia, tubuh bereaksi dengan
menghancurkan sel darah merah sehingga menyebabkan anemia. Sebagai bentuk
kompensasi kekurangan ini, tubuh mencoba membuat lebih banyak sel darah merah dan
memproduksi dengan lebih cepat, mengakibatkan komplikasi thalassemia lainnya seperti
gangguan tulang, pembesaran limpa, dan masalah jantung. Pada 1960-an, dokter
menemukan cara baru untuk mengobati thalasemia, dan mulai mengganti darah segar
pasien setiap bulannya. Metode ini paling umum digunakan untuk pasien dengan
thalassemia mayor dan masih digunakan untuk mengobati penyakit ini. Setelah dilakukan
pergantian darah pasien, setiap transfusi darah yang dilakukan, tubuh mengalami
peningkatan jumlah zat besi yang tidak bisa dieliminasi secara alami. Hasilnya,
kebanyakan pasien dengan thalasemia meninggal karena alasan yang sama. Hal ini
membuat para peneliti kemudian mencari dan menemukan obat untuk menghilangkan
kelebihan zat besi tubuh dengan obat yang disebut deferoxamine [3]. Obat ini mencegah
penyakit jantung yang diinduksi oleh zat besi dan membantu pasien hidup lebih lama.
Pada waktu belakangan ini, ada dua obat oral secara dramatis meningkatkan kualitas
hidup pasien yang mengalami penumpukan zat besi pada tubuh hasil dari transfusi untuk
thalassemia. Selanjutnya, Di Iran pada skrining pra-nikah, indeks sel darah merah pria
tersebut diperiksa pertama, jika hemoglobin sel <27pg atau volume sel merah <80fl,
kemudian wanita diuji terakhir. Ketika keduanya memiliki fitur ini, konsentrasi
hemoglobin A2 mereka diukur. Jika keduanya memiliki konsentrasi di atas 3,5% dari
hemoglobin A2, (diagnostik sifat thalassemia) pasangan tersebut akan dirujuk ke fasilitas
kesehatan lokal yang ditunjuk untuk konseling genetik [4]. Penderita talasemia minor,
memiliki kemungkinan mortalitas yang lebih rendah daripada orang lain, jika penderita
tersebut didiagnosa malaria oleh karena itu, thalasemia minor memiliki keuntungan besar,
tetapi pengobatan malaria tidak menyembuhkan thalasemia itu sendiri. Dalam penelitian
ini, akan menjelaskan mengenai struktur alami gen hemoglobin, berbagai jenis penyakit
thalassemia, tanda dan gejala, serta pengobatan penyakit thalasemia.

Struktur dan ekspresi normal dari kluster gen globin

Hemoglobin manusia adalah protein heterotetramer, yang terdiri dari dua subunit
alfa dan dua beta seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1. Setiap subunit mengandung
kelompok heme, zat besi dimana mengandung senyawa yang mengikat oksigen [5].
Sintesis hemoglobin dikendalikan oleh dua kluster multigene yang diatur
perkembangannya: kluster globin yang menyerupai alpha pada kromosom 16 dan
kromosom 11 yang menyerupai beta 9.5
Talasemia alfa
Setiap sel diploid manusia mengandung empat salinan alphaglobin gen, terletak di
chromosome [8]. Thalasemia alfa adalah hasil dari pengurangan sintesis rantai globin alfa
dan bentuk thalasemia yang melibatkan gen HbA1 dan HbA2 [9,10]. Dua jenis utama
thalassemia alfa digambarkan sebagai alpha thalassemia mayor dan penyakit hemoglobin
H yang dimana thalasemia alfa mayor adalah penyakit anemia berat yang sangat serius
yang dimulai bahkan sebelum kelahiran. Sebagian besar bayi yang terkena tidak akan
bertahan hidup selama kehamilan penuh atau akan meninggal setelah lahir. Penyakit
Hemoglobin H lebih ringan daripada thalassemia beta dan umumnya tidak memerlukan
terapi transfusi [11].

Talasemia beta
Jenis thalasemia yang paling dikenal adalah thalasemia beta. Thalassemia pertama
kali dikenali secara klinis pada tahun 1925 ketika Thomas Cooley menggambarkan
sindrom anemia, splenomegali, dan kelainan tulang di antara keturunan Italia [11]. Beta
thalassemia atau anemia Cooley disebabkan oleh perubahan gen pada beta globin di
dalam komponen hemoglobin. Thalasemia beta disebabkan oleh gen yang mengalami
kerusakan atau gen yang hilang. Thalassemia secara subjektif dapat memodifikasi gen
hemoglobin yang dimana efek samping yang ditimbulkan bergantung pada beratnya
modifikasi tersebut [12]. Pasien thalasemia beta paling banyak ditemukan pada orang
yang berasal dari Yunani, Italia, Afrika, atau Asia terutama India. Beta thalassemia
mayor telah dimulai sejak masa kanak-kanak dan akan bertahan sampai akhir hidup.
Anemia yang parah dapat menyebabkan kelesuan/ letargi yang berat, pucat, dan
pertumbuhan dan perkembangan yang tidak mencukupi. Komplikasi fisik khas lainnya
seperti masalah jantung dan pertumbuhan hati dan limpa yang berlebihan. Kejadian
tersebut akan menurunkan harapan hidup. Kondisi ini lebih umum terjadi di AS sebagai
akibat dari imigrasi dari Asia.

Tanda dan gejala thalassemia

Kelebihan zat besi: Komplikasi yang paling umum terkait dengan pasien yang menjalani
transfusi reguler adalah kelebihan zat besi. Orang dengan thalassemia dapat
menyebabkan kelebihan zat besi dalam tubuh mereka, dan penumpukan zat besi dapat
menyebabkan kerusakan pada jantung, hati, dan sistem endokrin.

Infeksi: Penderita thalassemia memiliki peningkatan risiko infeksi yang lebih tinggi dan
sangat berbahaya bagi organ-organ tubuh.

Kelainan bentuk tulang: Pada penyakit ini, perkembangan alami tubuh terpengaruh.
Dalam kebanyakan kasus thalasemia, kelainan pada tulang tengkorak merupakan hal
yang paling sering terlihat. Tulang-tulang wajah dan tengkorak menjadi lebih tebal, dan
terjadinya malformasi tulang.

Pembesaran limpa: Pembesaran limpa menyebabkan kemungkinan terjadinya infeksi,

virus dan bakteri yang lebih besar, dan yang kedua disebabkan oleh gangguan pada aliran
darah dan gagal hati. Artinya, jika hati menjadi meradang, hati akan memeras limpa.
Thalassemia adalah salah satu penyakit yang menyebabkan pembesaran limpa.

Gejala seperti anemia: Misalnya, sesak napas, tangan dan kaki dingin, kulit pucat,
mudah marah, urin gelap dan kelelahan.

Penanganan thalasemia
Pasien dengan thalasemia secara bertahap akan mengakumulasi tingkat zat besi
(Fe) yang tinggi di dalam tubuh. Penumpukan zat besi ini mungkin disebabkan oleh
penyakit itu sendiri. Penumpukan zat besi akan membawa banyak komplikasi biokimia
dalam tubuh. Dua zat utama yang terlibat dalam transportasi dan penyimpanan zat besi
dalam tubuh adalah ferritin dan transferrin. Feritin adalah protein yang ada di dalam sel
yang berikatan dengan Fe (II) dan menyimpannya sebagai Fe (III), dan Transferrin adalah
protein pengikat zat besi dalam plasma darah dan membawa zat besi melalui darah
[13,14]. Pengobatan thalassemia tergantung pada tingkat keparahan. Pada bentuk
thalasemia ringan, konseling dan saran merupakan hal yang dibutuhkan oleh pasien. Pada
bentuk thalasemia yang lebih parah, pengobatan dapat berupa transfusi darah,
penggunaan obat-obatan seperti deferoxamine, deferiprone, atau deferasirox dapat
diberikan untuk mencegah pemecahan hemoglobin, Deferoxamine, deferiprone dan
deferasirox adalah tiga agen yang berguna sebagai chelator yang dimana berfungsi untuk
mengikat dan meregulasi besi yang paling banyak digunakan, atau dapat juga dengan
dilakukan transplantasi sumsum tulang menggunakan donor yang cocok, atau dari ibu
pasien

Deferoxamine (DFO)
Deferoxamine adalah obat pertama yang tersedia untuk pengobatan thalasemia
[15]. Obat deferoxamine, juga dikenal sebagai desferoxamine B dan DFO-B. Obat ini
digunakan sebagai chelator yang digunakan untuk mengikat zat besi, mengurangi reaksi
toksik yang dikatalisis, dan juga mengurangi penyerapan besi oleh jaringan [13]. Pasien
anak yang diobati dengan DFO harus dipantau untuk melihat ada atau tidaknya
keterlambatan pertumbuhan dengan menilai berat badan dan pertumbuhan setiap 3 bulan.
Pasien yang diobati dengan DFO harus ditindaklanjuti dengan penilaian tahunan fungsi
penglihatan dan pendengaran [16]. Deferoxamine dapat diberikan melalui suntikan
intravena, intramuskuler, atau subkutan [17]. Deferoxamine juga terbukti meningkatkan
fungsi hati dengan menghentikan perkembangan fibrosis hati [18] dan kelainan endokrin
lain yang dihadapi pasien thalasemia adalah diabetes mellitus, yang dihasilkan dari
kelebihan zat besi di pankreas yang merusak sekresi insulin.

Deferiprone (DFP)
DFP, chelator zat besi oral pertama yang digunakan, disetujui di Eropa dan
negara lain untuk kelebihan zat besi transfusi pada pasien yang digunakan ketika terapi
DFO tidak memadai [19]. DFP dibuat secara sintetis dan sangat selektif untuk Fe (III)
[20,21]. Deferiprone adalah chelator zat besi yang aktif secara oral, dengan demikian
administrasinya menjadi lebih mudah jika dibandingkan dengan deferoxamine [20-22].
Ketika membandingkan deferiprone dengan deferoxamine, harus dicatat bahwa keduanya
mengikat zat besi dengan efisiensi yang sama. DFP juga ditemukan secara signifikan
lebih efektif daripada deferoxamine dalam mengobati siderosis miokard pada pasien
dengan thalasemia [20]. DFP juga dapat menyebabkan artropati, peningkatan kadar
enzim hati, perkembangan fibrosis hati terkait dengan peningkatan kelebihan zat besi atau
hepatitis C, dan kadar zinc plasma yang rendah [19,23]. DFP juga lebih kecil dari
deferoxamine. Dalam sebuah penelitian setelah pengobatan kombinasi deferoxamine dan
deferiprone pada pasien thalassemia mayor, terjadi peningkatan yang signifikan dalam
fungsi sistolik dan diastolik jantung yang dinilai dengan ekokardiografi. Oleh karena itu,
penggunaan terapi kombinasi di atas telah jelas meningkatkan kinerja jantung dan
meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien.

Deferasirox (DFX)
Deferasirox memiliki bioavailabilitas oral yang baik dan waktu paruh yang
panjang cocok untuk dosis sekali sehari. Deferasirox mampu menghilangkan zat besi dari
darah melalui koordinasi dua molekul deferasirox ke ion besi tunggal [24]. Kemampuan
deferasirox untuk menghilangkan batang besi langsung dari ukurannya yang relatif kecil,
yang memungkinkannya untuk mengakses zat besi yang terkandung dalam darah dan di
dalam jaringan. Manfaat tambahan dari penggunaan deferasirox daripada desferoxamine
adalah bahwa, tidak seperti desferoxamine, penelitian awal menunjukkan bahwa
deferasirox tidak memiliki dampak yang signifikan pada pertumbuhan dan perkembangan
pasien thalassemia pediatrik [25]. Profil keamanan deferasirox serupa pada pasien anak
dan dewasa. Dosis sekali sehari 20mg / kg berat badan telah ditemukan mencukupi bagi
pasien untuk pemeliharaan kadar konsentrasi besi hati (LIC), yang diukur sebagai mg
besi per g jaringan hati. Seperti halnya deferoxamine, deferasirox tidak berfungsi jika
pasien tidak meminumnya [26].

Transplantasi sumsum tulang

Transplantasi sumsum tulang dapat menawarkan kemungkinan penyembuhan
pada orang muda yang memiliki donor yang cocok dengan HLA [27]. Batang
transplantasi sel dapat menjadi pilihan dalam kasus-kasus tertentu, termasuk anak-anak
yang lahir dengan talasemia parah. Pada pasien muda risiko rendah, tingkat kelangsungan
hidup bebas thalassemia adalah 87%; risiko kematian adalah 3% [28]. Jika pasien tidak
memiliki donor yang cocok, ada metode kuratif lain yang disebut transplantasi Sumsum
Tulang dari ibu haploidentikal ke anak [29]. Sebelum transplantasi sel induk, Anda
menerima obat atau radiasi dosis tinggi untuk menghancurkan sumsum tulang yang sakit.
Kemudian Anda menerima infus sel induk dari donor yang kompatibel. Namun, karena
prosedur ini memiliki risiko serius, termasuk kematian, prosedur ini umumnya
diperuntukkan bagi orang dengan penyakit paling parah yang memiliki donor yang cocok
tersedia.

Arahan kedepan
Obat yang meningkatkan hemoglobin janin pada talasemia telah sangat
meningkatkan kehidupan pasien yang menderita penyakit ini, namun obat yang lebih
aman dan lebih efektif masih dicari. Transplantasi sel induk dapat digunakan untuk
mengobati penyakit, tetapi itu memiliki banyak keterbatasan. Juga chelator besi yang
ideal akan memiliki efisiensi chelating besi yang tinggi, ketersediaan oral yang tinggi,
profil efek samping yang dapat ditoleransi, dosis sekali sehari, formulasi yang enak, dan
penetrasi tinggi ke dalam organ dengan endapan besi. Penelitian lebih lanjut untuk
meningkatkan keamanan transplantasi, terutama ketika menggunakan sel induk dari
donor yang tidak terkait.