rEVISIÓN

Enfermedad de Alzheimer y síndrome X frágil:

la vía Wnt-β-catenina como mecanismo biológico común
Mónica Alejandra Rosales-Reynoso, Alejandra Berenice Ochoa-Hernández, Clara Ibet Juárez-Vázquez,
Patricio Barros-Núñez

Introducción. Diversas alteraciones en la vía de señalización canónica Wnt-β-catenina se han relacionado con la activa- División de Medicina Molecular
(M.A. Rosales-Reynoso, C.I. Juárez-
ción o inactivación de oncogenes y genes supresores de tumor que dan lugar a múltiples neoplasias bien caracterizadas, Vázquez). División de Genética
así como de varios genes implicados en un grupo creciente de padecimientos, entre los que se incluyen la enfermedad de (A.B. Ochoa-Hernández, P. Barros-
Alzheimer (EA) y el síndrome X frágil (SXF). Núñez). Centro de Investigación
Biomédica de Occidente. IMSS.
Objetivo. Examinar la vía de señalización Wnt-β-catenina como un posible mecanismo biológico común involucrado en el Guadalajara, Jalisco, México.
origen y desarrollo de padecimientos neurodegenerativos y su relación con el cáncer. Correspondencia:
Desarrollo. Se revisa en la literatura biomédica más reciente la información relacionada con la vía de señalización Wnt-β- Dr. Patricio Barros Núñez.
División de Genética. Centro
catenina y su participación en la génesis de padecimientos como la EA y el SXF. También se analiza el papel que podría de Investigación Biomédica de
desempeñar esta vía metabólica para explicar el riesgo disminuido que tienen estos pacientes de desarrollar cáncer. Occidente. IMSS. Sierra Mojada, 800.
Col. Independencia. CP 44340.
Conclusiones. Las múltiples evidencias encontradas sugieren que la vía Wnt-β-catenina podría estar regulando un conjun- Guadalajara, Jalisco, México.
to de genes relacionados con el control del ciclo celular y la apoptosis, logrando un estado metabólico en el que, en pade- E-mail:
cimientos como la EA y el SXF, las células tendrían mayor susceptibilidad a entrar en apoptosis que a entrar en mitosis, lo pbarros_gdl@yahoo.com.mx
que explicaría una disminución en el riesgo de desarrollar cáncer.
Aceptado tras revisión externa:
Palabras clave. Apoptosis. Cáncer. Enfermedad de Alzheimer. Neurodegeneración. Síndrome X frágil. Wnt-β-catenina. 18.09.12.

Cómo citar este artículo:

Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) y el síndrome X
frágil (SXF) son trastornos neurológicos devasta-
dores, relacionados con una disfunción sináptica
que conduce a deterioro cognitivo y anomalías del
comportamiento. La EA y el SXF se consideran en-
fermedades con características clínicas y etiopato-
genia distintas; sin embargo, y a pesar de sus dife-
rencias, estos dos padecimientos podrían estar muy
relacionados. Estudios recientes demuestran que la
proteína FMRP, cuya ausencia causa el SXF, es un
regulador clave en la traducción de la proteína pre-
cursora amiloide (PPA), la cual está ampliamente
implicada en la génesis de la EA. Hasta la fecha, se
han identificado aproximadamente 500 ARN men-
sajeros diana de la FMRP, de los cuales más de la
mitad se han relacionado con función sináptica [1].
Una de las funciones de FMRP es unirse a su propio
ARN mensajero en sitios ricos en guanina, especial-
mente aquellos segmentos en los que el ARN puede
plegarse en una estructura llamada cuarteto G [2].
Westmark y Malter [3] demostraron que la FMRP
se une y regula indirectamente el ARN mensajero
de la PPA. Unos años después, estos mismos auto-
res, estudiando el efecto de la FMRP sobre la expre-
Rosales-Reynoso MA, Ochoa-
Hernández AB, Juárez-Vázquez CI,
Barros-Núñez P. Enfermedad de
sión de la PPA en cultivos neuronales de ratones Alzheimer y síndrome X frágil:
normales y knockout, encontraron que había una la vía Wnt-β-catenina como
mecanismo biológico común.
expresión incrementada de PPA en ratones norma- Rev Neurol 2012; 55: 543-8.
les, en respuesta a la dihidroxifenilglicina (DHPG),
© 2012 Revista de Neurología
sustancia que estimula el receptor del glutamato.
Estos resultados sugieren que la cercana relación
entre FMRP y PPA puede tener un papel en el desa-
rrollo sináptico, y, probablemente, su alteración en
la regulación podría ser clave en el desarrollo del
retraso mental en los pacientes con SXF [2,4].
Síndrome X frágil
Se considera la causa heredable más común de re-
traso mental. Su frecuencia es de aproximadamente
1 de cada 4.000 varones y 1 de cada 8.000 mujeres;
se asocia a la expresión citogenética del locus frágil
Xq27.3 (FRAXA) y se transmite mediante un meca-
nismo inusual de herencia ligado al cromosoma X.
La mutación que causa el SXF es una amplificación
de trinucleótidos CGG en la región no traducible 5’
del gen FMR1 [5-8].
Esta región es polimórfica incluso en individuos
normales, en quienes varía de 6 a 50 repeticiones,
en tanto que en individuos afectados el segmento

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M.A. Rosales-Reynoso, et al
Figura 1. Representación esquemática de la vía de señalización Wnt-β-catenina –modificada de la Enci-
clopedia de Kioto de genes y genomas (KEGG), 2011–.
contiene de 200 a 1.000 o más repeticiones, lo que
se denomina mutación completa. El incremento de
la secuencia repetitiva CGG a más de 200 tripletes
desencadena un proceso de hipermetilación de esta
región. Esto da lugar a la inactivación del gen FMR1,
lo que impide el proceso de transcripción y, por
ende, la síntesis de la proteína [5]. Varios estudios
han determinado que la FMRP es una proteína que
se une selectivamente al ARN asociado con polirri-
bosomas, planteándose la hipótesis de que la proteí-
na pueda estar involucrada en la regulación traduc-
cional [5,9,10]. Se han identificado más de 500 ARN
mensajeros diana de la FMRP, muchos de los cuales
participan en la estructura y función sináptica [1].
El sitio frágil presente en el cromosoma X de es-
tos pacientes había hecho pensar que el SXF podría
estar relacionado con un incremento de cáncer; así,
una decena de informes describen pacientes con SXF
y algún tipo de cáncer (tumor testicular benigno, se-
minoma, adenocarcinoma de colon, leucemia linfo-
blástica aguda, cáncer de próstata, glioma, meningio-
ma, nefroblastoma, síndrome mielodisplásico, cán-
cer de pulmón, carcinoma nasofaríngeo y tumores
hepáticos) [11]; sin embargo, en un extenso y multi-
céntrico estudio realizado en Dinamarca por Schul-
tz-Pedersen et al [12], de forma inesperada se encon-
tró que estos pacientes presentan más bien riesgo
disminuido de desarrollar cáncer en comparación
con la población general. De forma similar, Sund et
al [13] hallaron en población finlandesa que los pa-
cientes con SFX mostraban riesgo disminuido (aun-
que no significativo) de desarrollar cáncer. Con estos
antecedentes, Rosales-Reynoso et al [11], usando mi­
croarreglos de una librería de 10.000 genes, objetiva-
ron cambios en la expresión de algunos genes de la
vía de señalización Wnt-β-catenina en pacientes con
544
SXF, lo que podría explicar el riesgo disminuido de
desarrollar cáncer. Uno de los genes con expresión
disminuida en pacientes con SFX fue el gen Wnt7a,
el cual sabemos que funciona como un oncogén. La
proteína Wnt7a puede unirse a diferentes receptores
transmembrana tipo Frizzled (Fzd); cuando se une a
Fzd 2, 5 o 7 activa la llamada vía de señalización ca-
nónica Wnt-β-catenina. La activación de los recep-
tores por los ligandos Wnt activa la proteína Dishe-
velled (Dsh), que junto con el complejo de degrada-
ción APC, GSK-3β y axina estabilizan la proteína
β-catenina, lo que permite su ingreso al núcleo para
la posterior activación de los genes diana de esta vía
(c-Myc, c-Jun, CCND1, PPARD, FOSL1) (Fig. 1).
En el año 2001 se describió por primera vez el
síndrome de temblor-ataxia relacionado con la pre-
mutación X frágil, conocido como FXTAS (fragile
X-associated tremor/ataxia syndrome). El FXTAS
es un padecimiento neurológico progresivo que co-
mienza en personas mayores de 50 años portadoras
de una premutación (50-200 repeticiones CGG) en
el gen FMR1. La frecuencia de la premutación en la
población general es de aproximadamente 1 por 813
varones y 1 por 259 mujeres [14-16]. El síndrome se
caracteriza por ataxia cerebelar y temblor intencio-
nal, pero con frecuencia presenta además parkinso-
nismo, declinación cognitiva y disfunción autonó-
mica [17,18]. Se estima que el FXTAS ocurre hasta
en un 39% de los varones portadores de la premuta-
ción [19]. Un hallazgo fundamental en los FXTAS es
la presencia de inclusiones intranucleares positivas
para ubiquitina en neuronas y astrocitos, amplia-
mente distribuidas en el cerebro, pero principal-
mente en la región posterior [20]. Estas inclusiones
son inmunohistoquímicamente negativas para las
isoformas tau, α-sinucleína o péptidos de poliglu­
tamina, por lo que se considera una nueva clase de
trastorno por inclusiones intranucleares [21-24].
Wnt-β-catenina y enfermedad de Alzheimer
Las vías de señalización Wnt desempeñan un papel
importante en los procesos de regulación, diferen-
ciación, proliferación y muerte celular, y como re-
sultado están involucradas en numerosas anormali-
dades del desarrollo embrionario, crecimiento y
homeostasis en organismos animales. Un hallazgo
importante en el estudio de la vía Wnt-β-catenina
ha sido la participación de varios de sus componen-
tes con el desarrollo de enfermedades neurodege-
nerativas como la EA y el SXF [25-28].
La EA es la causa más frecuente de demencia de-
generativa primaria. Estimaciones recientes indican
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que la prevalencia global de la enfermedad es de
unos 35 millones de personas en el mundo, y las pre-
dicciones señalan que en el año 2030 existirán más
de 115 millones de casos con EA. La enfermedad se
caracteriza por la degeneración del cerebro con pre-
sencia de agregados o placas formadas por fragmen-
tos β-amiloides [29]. El péptido β-amiloide (Aβ) es
parte de una gran proteína: PPA; la función precisa
del péptido Aβ no se conoce, pero se cree que está
involucrada en el desarrollo de sinapsis durante la
embriogénesis [29,30]. Inestrosa et al [31] encontra-
ron una interesante relación entre la neurotoxicidad
inducida por el péptido Aβ y la pérdida de actividad
de la vía de señalización Wnt-β-catenina, con dismi-
nución de los niveles citoplásmicos de la proteína
β-catenina. De Ferrari et al [32] lograron preservar
neuronas en cultivo pretratadas con Wnt3a del efec-
to neurotóxico del péptido Aβ. La presencia de los
ligandos Wnt evita que el péptido Aβ inducido dis-
minuya el número de neuronas en el hipocampo de
cultivos primarios. Por otro lado, en cultivos prima-
rios de neuronas corticales y del hipocampo, la neu-
rotoxicidad causada por depósitos del péptido Aβ
incrementa la activación de la proteína GSK-3β y
la hiperfosforilación de las proteínas tau, y produce
pérdida de la red de microtúbulos [33-35].
En estudios con pacientes psiquiátricos, Nunes
et al [36] comunicaron una baja incidencia de EA
en pacientes bipolares que habían recibido litio. Es-
tos mismos autores demostraron además una re-
ducción en la expresión de GSK-3β dependiente de
la dosis en cultivos de células del hipocampo, leu-
cocitos y cerebro de ratas tratadas con litio, lo que
sugiere que la inhibición de la proteína GSK-3β está
relacionada con la baja incidencia de EA.
En otro grupo de estudios se ha probado que los
niveles de β-catenina son marcadamente reducidos
en pacientes con EA portadores de mutaciones here-
dadas en el gen presenilina 1. Caruso et al observa-
ron que la apolipoproteína E4, un conocido factor de
riesgo para la EA, inhibe la vía de señalización Wnt
en cultivos de células de feocromocitoma (PC12)
[37]. También se ha constatado una significativa aso-
ciación entre algunos polimorfismos del gen LRP6,
con el riesgo de desarrollar EA de inicio tardío en
portadores del alelo ApoE4. Análisis funcionales re-
velaron posteriormente que algunos polimorfismos
en LRP6 inhiben la proteína β-catenina en el cultivo
de células procedentes de riñón embrionario huma-
no (HEK293T) [25,38]. Es importante recordar que
los genes LRP5/LRP6 son componentes del comple-
jo de receptores de la vía Wnt-β-catenina.
En conjunto estos resultados indican que defec-
tos en la señalización de Wnt-β-catenina están rela-
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Enfermedad de Alzheimer y síndrome X frágil: la vía Wnt-β-catenina
cionados con la etiopatogenia de la EA. La adecua-
da función de la proteína β-catenina es un elemento
crucial en la supervivencia neuronal. Los resultados
que demuestran que la fosforilación de la proteína
tau estabiliza la proteína β-catenina –antagonizan-
do la apoptosis, y por tal motivo activando el nú-
mero de células en reproducción– refuerzan toda
esta evidencia [39-41].
Wnt-β-catenina y neurogénesis
Pocas y privilegiadas regiones del cerebro adulto,
como la zona subventricular y el hipocampo, contie-
nen células madre que continúan dividiéndose y
dando lugar a nuevas neuronas. La edad avanzada, la
inflamación o el estrés disminuyen la tasa de produc-
ción de nuevas neuronas en estas regiones; por otro
lado, el ejercicio, los antidepresivos y los estabiliza-
dores musculares como el litio potencian la neurogé-
nesis [42]. Estas neuronas no diferenciadas existen
como pequeños agregados de células dentro de un
microambiente que contiene un conjunto de señales
capaces de manejar su maduración. Recientes estu-
dios identifican componentes de la vía de señaliza-
ción Wnt-β-catenina en el microambiente de las cé-
lulas madre neurales que funcionan como potentes
reguladores de la neurogénesis en adultos [43,44].
Como se ha mencionado anteriormente, las molécu-
las Wnt transducen numerosas cascadas de señaliza-
ción y, a través de la vía canónica, regulan corriente
abajo la proteína GSK-3β, y permiten que la β-catenina
ingrese al núcleo y active el factor de transcripción
TCF. Recientemente se ha demostrado que esta vía
regula la diferenciación en los nidos de células
madre de varios tejidos adultos, incluyendo piel,
músculo, colon y médula ósea. También se ha obser-
vado que regula el mantenimiento de los progenito-
res neurales (zona subventricular e hipocampo) en
tejidos adultos. Se conoce que las moléculas Wnt
funcionan de manera autocrina, pero en general se
ignora el mecanismo de señalización en las células
progenitoras neurales de adultos [25,42,45].
Enfermedad de Alzheimer,
síndrome X frágil y cáncer
Los resultados obtenidos por Behrens et al [25], así
como por Rosales-Reynoso et al [11], sugieren que
alteraciones en la vía de señalización Wnt-β-catenina
podrían explicar la razón por la que los pacientes
con EA o con SXF presentan un riesgo disminuido
de desarrollar cáncer. El mecanismo hipotético pro-
545
M.A. Rosales-Reynoso, et al
Figura 2. Activación de la vía de señalización Wnt. En ausencia del ligando Wnt (inactivación de la vía
Wnt), la señal intracelular se inhibe; en este sentido, el complejo de degradación integrado por CK1α,
APC, GSK-3β y axina fosforila a β-catenina, enviándola a proteosoma. Como consecuencia, en el núcleo,
el complejo transcripcional es inhibido, lo que favorece los procesos neurodegenerativos. En exceso del
ligando Wnt (sobreactivación de la vía Wnt), éste se une al receptor transmembrana Fzd que fosforila a
Dvl, inhibiendo así al complejo de degradación de β-catenina. En el núcleo, β-catenina se une al comple-
jo transcripcional, lo que favorece la expresión de oncogenes (modificada de [11]).
puesto es que existe un proceso metabólico que fun-
ciona como un interruptor en la maquinaria celular
que la hace propensa a la apoptosis (fenotipo Alzhe-
imer) o propensa a un estado de supervivencia y cre-
cimiento celular (fenotipo cáncer) (Fig. 2) [25]. Una
sutil desregulación favorecería la activación de com-
ponentes de la vía Wnt-β-cate­nina, explicando así
una mayor tendencia a desarrollar tumores, al mis-
mo tiempo que evita la degeneración y favorece la
supervivencia neuronal. Por otra parte, un pequeño
cambio hacia la supresión de componentes de la vía
podría explicar una mayor susceptibilidad a la muer-
te neuronal o la pérdida de espinas dendríticas, al
mismo tiempo que protege contra el desarrollo de
cáncer. De tal forma que, si el metabolismo neuronal
es propenso a un estado de muerte celular, las neu-
ronas serían pronas a la degeneración y muerte celu-
lar causadas ya sea por el péptido Aβ, por la hiper-
fosforilación de tau, por agentes como la oxidación y
la inflamación o por otros factores de riesgo no co-
nocidos (fenotipo Alzheimer). Por otro lado, estas
mismas células pronas a la muerte celular mostra-
rían una susceptibilidad reducida a desarrollar cán-
cer en presencia de agentes que normalmente esti-
mulan los procesos neoplásicos.
546
Evidencias experimentales demuestran que exis-
te una desregulación sistémica de los mecanismos
de supervivencia celular en linfocitos de pacientes
con EA, los cuales se observan más susceptibles a
muerte celular causada por factores que inducen
apoptosis, en comparación con un grupo control de
edad similar. También se ha demostrado que linfo-
citos y fibroblastos provenientes de pacientes con
EA presentan niveles incrementados del gen p53.
Por otro lado, ratones portadores de una mutación
en p53 (actividad aumentada) fueron más resisten-
tes a la transformación celular por los oncogenes
activados Ras y Myc [46].
Khalil et al [47] encontraron una secuencia de
micro-ARN no codificante a la que llamaron FMR4,
la cual es transcrita en forma antisentido en una re-
gión adyacente 5’ al gen FMR1. Los autores demos-
traron que FMR4 se transcribía independientemen-
te de FMR1 en múltiples tejidos adultos y fetales,
pero compartían el mismo promotor. Como es de
esperar, la expresión de FMR4, al igual que FMR1,
es suprimida cuando la región del promotor es hi-
permetilada, lo que se evidencia en pacientes con
SXF. Resulta interesante que los autores demostra-
ron que la subexpresión de FMR4 inhibía el ciclo
celular dirigiendo las células a entrar en apoptosis;
en cambio, la sobreexpresión de FMR4 estimulaba
la reproducción celular. Aunque no se conoce el
mecanismo intrínseco por el cual FMR4 altera el ci-
clo celular, a semejanza de otros micro-ARN, po-
dría estar uniéndose a la cromatina para lograr un
efecto regulatorio sobre ciertos genes involucrados
en el ciclo celular, como aquellos que son diana de
la vía Wnt-β-catenina. En resumen, FMR4, al igual
que la proteína FMR1, se encuentra ausente en pa-
cientes con SXF. Estas dos condiciones, en forma
concomitante y por vías independientes, estarían
llevando al metabolismo celular en estos pacientes
a mantener un estado de susceptibilidad a la dege-
neración y la muerte celular.
Aunque los hallazgos de Rosales-Reynoso et al
[11] y Khalil et al [47] pudieran apoyar la hipótesis
de que la inhibición de la vía Wnt-β-catenina man-
tiene el metabolismo en los pacientes con SXF en
un estado cercano a la apoptosis y con riesgo dismi-
nuido de desarrollar procesos neoplásicos, parece
claro que el fenotipo de estos pacientes es más bien
típico de un estado de sobrecrecimiento tisular. Sin
embargo, también se conoce que el sobrecrecimien-
to en los pacientes con SFX ocurre preponderante-
mente en edades previas a la adolescencia.
Más aún, evidencias procedentes de estudios neu-
roanatómicos y de imagen demuestran que algunos
tejidos y estructuras cerebrales como el vermis ce-
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rebelar y el giro temporal superior de pacientes con
SXF presentan una franca hipoplasia, con agranda-
miento del cuarto ventrículo y los ventrículos late-
rales. Además, aunque el examen microscópico post
mortem realizado en diferentes tejidos cerebrales
de pacientes con SXF revela que existen múltiples
anormalidades (principalmente en las espinas den-
dríticas), es evidente también que el número de
neuronas en los diferentes tejidos cerebrales estu-
diados cae en rangos normales. Ello significa que, a
pesar de los evidentes signos de sobrecrecimiento
observados en estos pacientes, no existe hiperplasia
o hipercelularidad, lo que podría interpretarse como
resultado de una actividad mitótica normal o pro-
porcionalmente reducida [18,48-51].
Conclusiones
El conocimiento y comprensión de la vía de señali-
zación Wnt-β-catenina ha progresado enormemen-
te en los últimos años. Actualmente sabemos que la
vía Wnt participa en una serie de funciones impor-
tantes en el desarrollo, crecimiento y mantenimien-
to de las células, tejidos y organismos; por lo tanto,
un proceso de señalización aberrante de esta vía
inicia, o al menos contribuye, la fisiopatología de
algunas enfermedades, entre ellas la EA, el SXF y el
cáncer. Estudios recientes permiten explicar la rela-
ción inversa observada entre la EA o el SXF con el
cáncer. En esencia, esta explicación concibe un es-
tado del metabolismo celular, determinado al me-
nos en parte por la actividad de la vía de señaliza-
ción Wnt-β-catenina, que establece una tendencia
hacia un estado de degeneración y muerte celular.
El entendimiento de las bases de esta asociación
podría en un futuro servir para la realización de
dianas terapéuticas para ambas patologías.
Bibliografía
1. Robinson R. Protein-RNA interaction links fragile X
syndrome and Alzheimer disease. PLoS Biol 2007; 5: e84.
2. Malter JS, Ray BC, Westmark PR, Westmark CJ. Fragile X
syndrome and Alzheimer’s disease: another story about APP
and beta-amyloid. Curr Alzheimer Res 2010; 7: 200-6.
3. Westmark CJ, Malter JS. FMRP mediates mGluR5-dependent
translation of amyloid precursor protein. PLoS Biol 2007; 5: e52.
4. Darnell JC, Jensen KB, Jin P, Brown V, Warren ST, Darnell
RB. Fragile X mental retardation protein targets G quartet
mRNAs important for neuronal function. Cell 2001; 107: 489-99.
5. Warren ST, Sherman SL. The fragile X syndrome. In Scriver
CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic basis
of inherited disease. 7 ed. New York: McGraw-Hill; 2001.
p. 795-810.
6. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM).
McKusick-Nathans Institute for Genetic Medicine, Johns
Hopkins University and National Center for Biotechnology
www.neurologia.com  Rev Neurol 2012; 55 (9): 543-548
Enfermedad de Alzheimer y síndrome X frágil: la vía Wnt-β-catenina
Information, National Library of Medicine, 2012. URL: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/.
7. Jin P, Warren ST. Understanding the molecular basis of fragile
X syndrome. Hum Mol Genet 2000; 9: 901-8.
8. Glóver-López G, Guillén-Navarro E. Síndrome X frágil.
Rev Neurol 2006; 42 (Supl 1): S51-4.
9. Luo Y, Shan G, Guo W, Smrt RD, Johnson EB, Li X, et al.
Fragile X mental retardation protein regulates proliferation
and differentiation of adult neural stem/progenitor cells.
PLoS Genet 2010; 6: 1-15.
10. Hayes EW, Matalon R. Fragile X syndrome. Pediatrics 2009;
124: 790-2.
11. Rosales-Reynoso MA, Ochoa-Hernández AB, Aguilar-
Lemarroy A, Jave-Suárez LF, Troyo-Sanromán R, Barros-
Núñez P. Gene expression profiling identifies WNT7A as a
possible candidate gene for decreased cancer risk in fragile
X syndrome patients. Arch Med Res 2010; 41: 110-8.
12. Schultz-Pedersen S, Hasle H, Olsen JH, Friedrich U. Evidence
of decreased risk of cancer in individuals with fragile X.
Am J Med Genet 2001; 103: 226-30.
13. Sund R, Pukkala E, Patja K. Cancer incidence among persons
with fragile X syndrome in Finland: a population-based study.
J Intellect Disabil Res 2009; 53: 85-90.
14. Castro-Volio I, Cuenca-Berger P. Trastornos del neurodesarrollo
(síndrome X frágil) y neurodegenerativos (síndrome de temblor/
ataxia) asociados al crecimiento de un gen. Rev Neurol 2005;
40: 431-7.
15. Greco CM, Berman RF, Martin RM, Tassone F, Schwartz PH,
Chang A, et al. Neuropathology of fragile X-associated
tremor/ataxia syndrome (FXTAS). Brain 2006; 129: 243-55.
16. Hagerman PJ, Hagerman RJ. Fragile X-associated tremor/
ataxia syndrome (FXTAS). Ment Retard Dev Disabil Res Rev
2004; 10: 25-30.
17. Hagerman PJ, Greco CM, Hagerman RJ. A cerebellar
tremor/ataxia syndrome among fragile X premutation
carriers. Cytogenet Genome Res 2003; 100: 206-12.
18. Hessl D, Rivera SM, Reiss AL. The neuroanatomy and
neuroendocrinology of fragile X syndrome. Ment Retard
Dev Disabil Res Rev 2004; 10: 17-24.
19. Toft M, Aasly J, Bisceglio G, Adler CH, Uitti RJ, Krygowska-
Wajs A, et al. Parkinsonism, FXTAS, and FMR1 premutations.
Mov Disord 2005; 20: 230-2.
20. Greco CM, Hagerman RJ, Tassone F, Chudley AE, Del Bigio
MR, Jacquemont S, et al. Neuronal intranuclear inclusions
in a new cerebellar tremor/ataxia syndrome among fragile X
carriers. Brain 2002; 125: 1760-71.
21. Hagerman PJ, Hagerman RJ. The fragile-X premutation:
a maturing perspective. Am J Hum Genet 2004; 74: 805-16.
22. Tassone F, Iwahashi C, Hagerman PJ. FMR1 RNA within the
intranuclear inclusions of fragile X-associated tremor/ataxia
syndrome (FXTAS). RNA Biol 2004; 1: 103-5.
23. Wenzel HJ, Hunsaker MR, Greco CM, Willemsen R, Berman RF.
Ubiquitin-positive intranuclear inclusions in neuronal and
glial cells in a mouse model of the fragile X premutation.
Brain Res 2010; 1318: 155-66.
24. Setó-Salvia N, Clarimón J. Genética en la enfermedad
de Alzheimer. Rev Neurol 2010; 50: 360-4.
25. Behrens M, Lendon C, Roe CM. A common biological
mechanism in cancer and Alzheimer disease. Curr Alzheimer
Res 2009; 6: 196-204.
26. Caricasole A, Bakker A, Copani A, Nicoletti F, Gaviraghi G,
Terstappen GC. Two sides of the same coin: Wnt signaling
in neurodegeneration and neuro-oncology. Biosci Rep 2005;
25: 309-27.
27. Adams PD, Enders GH. Wnt signaling and senescence: a tug
of war in early neoplasia? Cancer Biol Ther 2008; 11: 1706-11.
28. Ghanevati M, Miller CA. Phospho-beta-catenin accumulation
in Alzheimer’s disease and in aggresomes attributable to
proteasome dysfunction. J Mol Neurosci 2005; 25: 79-94.
29. Kukull WA, Higdon R, Bowen JD, McCormick WC, Teri L,
Schellenberg GD, et al. Dementia and Alzheimer disease
incidence: a prospective cohort study. Arch Neurol 2002;
59: 1737-46.
547
M.A. Rosales-Reynoso, et al

30. Brouwers N, Sleegers K, Van Broeckhoven C. Molecular
genetics of Alzheimer’s disease: an update. Ann Med 2008;
40: 562-83.
31. Inestrosa NC, Toledo EM. The role of Wnt signaling in neuronal
dysfunction in Alzheimer’s disease. Mol Neurodegener 2008;
3: 9.
32. De Ferrari GV, Chacon MA, Barria MI, Garrido JL, Godoy JA,
Olivares G, et al. Activation of Wnt signaling rescues
neurodegeneration and behavioral impairments induced
by beta-amyloid fibrils. Mol Psychiatry 2003; 8: 195-208.
33. Álvarez AR, Godoy JA, Mullendorff K, Olivares GH, Bronfman
M, Inestrosa NC. Wnt-3a overcomes β-amyloid toxicity in
rat hippocampal neurons. Exp Cell Res 2004; 297: 186-96.
34. Busciglio J, Lorenzo A, Yeh J, Yankner BA. Βeta-amyloid
fibrils induce tau phosphorylation and loss of microtubule
binding. Neuron 1995; 14: 879-88.
35. Takashima A, Honda T, Yasutake K, Michel G, Murayama O,
Murayama M, et al. Activation of tau protein kinase I/
glycogen synthase kinase-3beta by amyloid beta peptide
(25-35) enhances phosphorylation of tau in hippocampal
neurons. Neurosci Res 1998; 31: 317-23.
36. Nunes PV, Forlenza OV, Gattaz WF. Lithium and risk for
Alzheimer’s disease in elderly patients with bipolar disorder.
Br J Psychiatry 2007; 190: 359-60.
37. Caruso A, Motolese M, Iacovelli L, Caraci F, Copani A,
Nicoletti F, et al. Inhibition of the canonical Wnt signaling
pathway by apolipoprotein E4 in PC12 cells. J Neurochem
2006; 98: 364-71.
38. De Ferrari GV, Papassotiropoulos A, Biechele T, Wavrant
De-Vrieze F, Avila ME, Major MB, et al. Common genetic
variation within the low-density lipoprotein receptor-related
protein 6 and late-onset Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad
Sci U S A 2007; 104: 9434-9.
39. De Ferrari GV, Inestrosa NC. Wnt signaling functions in
Alzheimer’s disease. Brain Res Brain Res Rev 2000; 33: 1-12.
40. Mudher A, Lovestone S. Alzheimer’s disease-do tauists and
baptists finally shake hands? Trends Neurosci 2002; 25: 22-6.
41. Li HL, Wang HH, Liu SJ, Deng YQ, Zhang YT, Tian Q, et al.
Phosphorylation of tau antagonizes apoptosis by stabilizing
beta-catenin, a mechanism involved in Alzheimer’s
neurodegeneration. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104: 3591-6.
42. Kalani MY, Cheshier SH, Cord BJ, Bababeygy SR, Vogel H,
Weissman IL, et al. Wnt-mediated self-renewal of neural stem/
progenitor cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 16970-5.
43. Song H, Kempermann G, Overstreet Wadiche L, Zhao C,
Schinder AF, Bischofberger J. New neurons in the adult
mammalian brain: synaptogenesis and functional integration.
J Neurosci 2005; 25: 10366-8.
44. Zhao C, Deng W, Gage FH. Mechanisms and functional
implications of adult neurogenesis. Cell 2008; 132: 645-60.
45. Gulacsi A, Anderson S. β-catenin-mediated Wnt signaling
regulates neurogenesis in the ventral telencephalon.
Nat Neurosci 2008; 11: 1383-91.
46. Tyner SD, Venkatachalam S, Choi J, Jones S, Ghebranious N,
Ingelman H, et al. p53 mutant mice that display early ageing
associated phenotypes. Nature 2002; 415: 45-53.
47. Khalil AM, Faghihi MA, Modarresi F, Brothers SP, Wahlestedt
C. A novel RNA transcript with antiapoptotic function is
silenced in fragile X syndrome. PLoS One 2008; 3: e1486.
48. Reiss AL, Lee J, Freund L. Neuroanatomy of fragile X
syndrome: the temporal lobe. Neurology 1994; 44: 1317-24.
49. Freund LS, Reiss AL. Cognitive profiles associated with the
fra (X) syndrome in males and females. Am J Med Genet
1991; 38: 542-7.
50. Mazzocco MM, Freund L, Baumgardner TL, Forman L,
Reiss AL. The neurobehavioral and neuroanatomical effects
of the FMR1 full mutation: monozygotic twins discordant
for fragile X syndrome. Neuropsychology 1995; 9: 470-80.
51. Kates WR, Abrams MT, Kaufmann WE, Breiter SN, Reiss AL.
Reliability and validity of MRI measurement of the amygdale
and hippocampus in children with fragile X syndrome.
Psychiatry Res 1997; 75: 31-48.

Alzheimer’s disease and fragile X syndrome: the Wnt/β-catenin pathway as a common biological mechanism

Introduction. Various disorders affecting the canonical Wnt/β-catenin signalling pathway have been related to the activation
or inactivation of oncogenes and tumour suppressor genes that give rise to a number of well-defined neoplasias, as well as
several genes involved in a growing group of complaints, including Alzheimer’s disease (AD) and fragile X syndrome (FXS).
Aim. To examine the Wnt/β-catenin signalling pathway as a possible common biological mechanism involved in the origin
and development of neurodegenerative conditions and its relationship with cancer.
Development. We review the most recent biomedical literature dealing with the Wnt/β-catenin signalling pathway and its
participation in the genesis of complaints such as AD and FXS. An analysis is also conducted to determine the role that this
metabolic pathway might play in explaining the lowered risk of developing cancer displayed by these patients.
Conclusions. The evidence found suggests that the Wnt/β-catenin pathway could be regulating a set of genes linked with
the control of the cell cycle and apoptosis. This would give rise to a metabolic state in which, in conditions such as AD and
FXS, the cells would be more likely to undergo apoptosis than initiate mitosis, which would in turn account for the reduced
risk of developing cancer.
Key words. Alzheimer’s disease. Apoptosis. Cancer. Fragile X syndrome. Neurodegeneration. Wnt/β-catenin.

548 www.neurologia.com  Rev Neurol 2012; 55 (9): 543-548