Karakterisasi dan prognosis reseptor estrogen-

positif / reseptor progesteron negatif, Male breast

cancer: studi berbasis populasi

Menggunakan database Surveillance, Epidemiologi, dan Hasil Akhir National Institute AS, kami
membandingkan demografi, karakteristik klinis, dan hasil dari reseptor-positif estrogen /
progesteron-positif (ER + / PR +) pasien dengan pasien Male breast cancer ER + / PR− dari
tahun 1990 hingga 2010. Dua ribu tiga ratus dua puluh dua pasien dengan tumor ER + / PR +
dan 355 pasien dengan tumor ER + / PR− dimasukkan dalam penelitian kami

Pasien ER + / PR− lebih muda (P = 0,008) dan lebih cenderung orang Afrika-Amerika (P
<0,001) sementara disajikan dengan tingkat histologis yang lebih tinggi (P <0,001), ukuran
tumor yang lebih besar (P = 0,010), dan lebih banyak invasi ke Amerika. kelenjar getah bening
(P = 0,034) dan situs yang jauh (P <0,001), sehingga tahap selanjutnya (P = 0,001). Meskipun
peluang yang lebih tinggi untuk menerima kemoterapi (51,0% vs 36,5%, P <0,001), pasien ER +
/ PR− mengalami kelangsungan hidup spesifik kanker payudara (BSCC) yang secara signifikan
lebih buruk (P <0,001) dan kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih pendek (OS) (P = 0,003
). Model Cox Multivarian mengkonfirmasi bahwa ukuran tumor, invasi kelenjar getah bening,
metastasis, dan pembedahan adalah faktor prognostik independen dari BSCC dan OS untuk
Male breast cancer ER + / PR−. Usia saat diagnosis dan kemoterapi secara signifikan terkait
dengan OS tetapi tidak dengan BSCC

Male breast cancer ER + / PR− lebih agresif dan mengalami kelangsungan hidup yang lebih
pendek daripada pasien ER + / PR +. Prognosis terutama dikaitkan dengan ukuran tumor,
invasi kelenjar getah bening, metastasis, dan pembedahan
Latar belakang

Male breast cancer (MBC) adalah penyakit yang tidak biasa, akuntansi kurang dari 1% dari
semua diagnosis kanker payudara di AS [1]. Namun, kejadian tahunan dilaporkan meningkat
dari 1,0 per 100.000 / tahun pada akhir 1970-an hingga 1,2 per 100.000 / tahun pada 2000-
2004 [2]. Disebabkan oleh kelangkaannya, epidemiologi, perilaku tumor, pengobatan, dan
prognosis masih kurang dipahami. Pengetahuan saat ini sebagian besar didasarkan pada
serangkaian studi kecil, kecuali untuk kemajuan yang dibuat oleh EORTC 10085 / TBCRC / BIG
/ NABCG Internasional Male breast cancer Program. Hasil bagian 1, pusat sendi retrospektif
mempelajari 1.822 pasien MBC, dan bagian 2, 30 bulan pendaftaran prospektif dari 557 kasus,
telah sebagian dirilis akhir-akhir ini [3-6]; demikian, analisis lebih lanjut dan prospektif uji coba
masih belum dilakukan.

Menderita karena kurangnya uji klinis dan pengetahuan tentang biologi molekuler, dokter harus
melakukan ekstrapolasi pengobatan strategi untuk MBC dari data kanker payudara wanita
(FBC), meskipun terdapat perbedaan pada tingkat protein, genetik, dan epigenetik [7-9].
Meskipun beberapa penelitian terbaru telah menilai faktor prognostik MBC, kesimpulannya
kontroversial dan sering dirusak oleh sejumlah kecil pasien

Pengujian untuk reseptor estrogen (ER) dan progesteron penanda reseptor (PR) telah
direkomendasikan untuk semua pasien kanker payudara yang baru didiagnosis oleh Ahli
Patologi Amerika dan Masyarakat Klinik Amerika Onkologi [13]. Beberapa penelitian
menunjukkan tinggi tingkat ER positif pada MBC, misalnya, Cardoso et Al. melaporkan bahwa
hingga 99,3% tumor adalah ER-positif [3, 14, 15]. Kisaran ekspresi PR lebih luas dari ER di
antara laporan yang diterbitkan berbeda, dari 58,8 hingga 96% [16] Dalam FBC, jika reseptor
faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER-2) negatif, payudara ER + / PR− dan ER + / PR
+ kanker akan dikategorikan sebagai subtipe B luminal dan subtipe luminal A, masing-masing,
dengan prognosis yang berbeda. Mengingat fakta bahwa HER-2 dominan negatif MBC [3, 5,
17], kami melakukan ini berdasarkan populasi belajar untuk membandingkan ER + / PR− MBC
dengan ER + / PR + MBC dan selanjutnya menyelidiki karakterisasi klinis dan faktor prognostik
ER + / PR− MBC.
Materials and methods

Data diperoleh dari Institut Kanker Nasional AS Surveilans, Epidemiologi, dan Hasil Akhir
(SIER) basis data [18]. Kami memilih pasien yang didiagnosis dengan kanker payudara antara
1990 dan 2010 menurut kriteria berikut: laki-laki, diagnosis patologis invasif karsinoma,
unilateral, ER-positif, dan payudara satu-satunya situs utama. Pasien dengan status PR yang
tidak diketahui dikecualikan. Ekstraksi data dilakukan oleh SIER * Perangkat lunak Stat versi
8.3.2 berdasarkan pada bulan November Pengiriman data 2015 [19]. Status pernikahan dibagi
ke dalam tiga kategori: tidak menikah, menikah, dan tidak dikenal, dengan yang pertama terdiri
dari cerai, dipisahkan, lajang (tidak pernah menikah), dan janda. Itu hasil yang menarik adalah
kelangsungan hidup khusus kanker payudara (BCSS) dan kelangsungan hidup secara
keseluruhan (OS). Yang pertama dihitung dari tanggal diagnosis hingga tanggal payudara
kematian akibat kanker, dan OS didefinisikan sebagai interval dari diagnosis kematian karena
sebab apa pun.

Studi kami disetujui oleh komite etika PT rumah sakit kami, yaitu Rumah Sakit Rakyat Jiangsu
Utara Komite Etika. Tidak ada persetujuan pasien yang terinformasi dibutuhkan.
Statistical analyses

Karakteristik pasien dibandingkan antara ER + / PR + dan subtipe ER + / PR− menggunakan uji

chi-square atau Fisher tes tepat yang sesuai. Metode Kaplan-Meier adalah digunakan untuk
membangun kurva survival. Cox multivarian model regresi dibangun untuk menilai independen
asosiasi semua variabel dengan BCSS dan OS di Kohort ER + / PR + dan ER + / PR− (maju:
LR). Tahap, yang didefinisikan oleh ukuran tumor, invasi kelenjar getah bening, dan metastasis
jauh, dikeluarkan dari model ke menghindari gangguan di antara variabel. Rasio bahaya (HR)
dan interval kepercayaan 95% mereka (95% CI) adalah diperkirakan menggunakan model Cox.
Analisis statistik adalah dilakukan dengan menggunakan SPSS 22.0 (Chicago, IL, USA). P dua
sisi <0,05 dianggap signifikan secara statistik.
Results

Karakteristik pasien

Sebanyak 2677 pasien pria dengan ER + karsinoma invasif dilibatkan dalam penelitian ini. Dua ribu tiga ratus
dua puluh dua pasien memiliki tumor ER + / PR +, dan 355 pasien memiliki tumor ER + / PR−. Tabel 1
menunjukkan demografis
dan karakteristik klinis pasien sesuai dengan status PR. Dibandingkan dengan pasien PR-positif,
Pasien PR-negatif lebih muda (P = 0,008), lebih cenderung orang Afrika-Amerika (P <0,001). Tumor PR-
negatif cenderung hadir dengan derajat yang lebih tinggi (P <0,001), ukuran tumor lebih besar (P = 0,010),
dan lebih banyak invasi ke kelenjar getah bening (P = 0,034) dan situs yang jauh (P <0,001), sehingga tahap
selanjutnya (P = 0,001). Lima puluh satu persen pasien PR-negatif menerima kemoterapi, secara signifikan
lebih tinggi daripada
Pasien PR-positif (P = 0,001). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara pasien ER + / PR + dan ER + / PR−
MBC dalam hal lateralitas, status perkawinan, operasi, dan terapi radiasi (P = 0,910, 0,331, 0,623, dan 0,089,
masing-masing).

Analisis kelangsungan hidup

Setelah rata-rata tindak lanjut 82 bulan, 1313 kematian dilaporkan di antara pasien dalam
penelitian ini, 625 di antaranya karena kanker payudara. Dibandingkan dengan PR-positif
pasien, pasien dengan kanker payudara PR-negatif yang dialami BCSS secara signifikan lebih
buruk (P <0,001) dan lebih pendek OS (P = 0,003) (lihat Gambar 1). Dalam kohort MBC PR-
positif, lateralitas dan radiasi tidak berhasil masuk ke dalam model Cox akhir (maju: LR) dalam
analisis OS dan BCSS. Ras, usia saat diagnosis, status perkawinan, derajat histologis, ukuran
tumor, getah bening status simpul, metastasis, dan pembedahan semuanya dipamerkan
independen signifikansi prognostik. Kemoterapi bisa secara signifikan meningkatkan OS (HR =
1.261, 95% CI 1.088– 1,461, P = 0,002) tetapi tidak BSCC, seperti yang ditunjukkan pada Tabel
2
Dalam kohort MBC PR-negatif, lateralitas, radiasi, ras, status perkawinan, dan tingkat histologis
tidak dimasukkan dalam model Cox akhir (maju: LR) dalam analisis OS dan BCSS. Ukuran
tumor, invasi kelenjar getah bening, metastasis, dan pembedahan adalah faktor prognostik
independen. Usia saat diagnosis dan kemoterapi secara bermakna dikaitkan dengan OS tetapi
tidak dengan BCSS. Kemoterapi dapat mengurangi risiko kematian dari semua penyebab (HR =
1,492, 95% CI 1,073-2,076, P = 0,017), seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3..

Karena usia saat diagnosis terkait dengan OS pada pasien PR-positif dan PR-negatif, kami
membangun
kurva kelangsungan hidup dan melakukan perbandingan pasangan-bijaksana di antara
kelompok umur yang berbeda untuk mengeksplorasi lebih lanjut perbedaan antara MBC PR-
positif dan PR-negatif, seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 2 dan Tabel 4. Untuk MBC PR-
positif,
OS pasien yang lebih muda dari 40 tidak berbeda secara signifikan dari pasien berusia 41
hingga 55 (P = 0,800) dan 56 hingga 70 (P = 0,154) tetapi lebih baik daripada pasien berusia 71
hingga 85 (P <0,001) dan lebih tua (P <0,001) . OS pasien berusia 41 hingga 55 secara
signifikan lebih baik daripada yang berikut
kelompok (P = 0,010, P <0,001, dan P <0,001, masing-masing).
Untuk MBC PR-negatif, OS pasien yang lebih muda dari 40, pasien berusia 41 hingga 55, dan
pasien berusia 56 hingga 70 tidak berubah secara dramatis (P = 0,951, 0,772, dan 0,738,
masing-masing). Kelangsungan hidup menurun secara signifikan dengan usia setelah 70,
seperti yang ditunjukkan pada Tabel 4.

Discussion

MBC secara substansial berbeda dari FBC, timbul dengan meningkatnya frekuensi karena
mutasi BRCA2 dengan efek diferensial berdasarkan jenis kelamin dari single nucleotide
polymorphisms (SNPs) [20]. Kelangkaan MBC mengakibatkan kesulitan dalam mengoperasikan
uji klinis acak yang terkontrol dan informasi prognostik yang terbatas serta perawatan
suboptimal. Hanya 3 dari 12 percobaan kanker payudara yang termasuk pasien pria adalah uji
klinis fase 3, dan hanya 1 percobaan yang aktif merekrut [5]. Implikasi bagi kepositifan PR telah
lama menjadi fokus perdebatan. Beberapa peneliti merekomendasikan penghapusan uji PR dari
pemeriksaan diagnostik rutin kanker payudara invasif [13]. Peneliti lain menganjurkan penilaian
status PR untuk membedakan subset tumor ER-positif dan ER-negatif [21]. Juga, status PR
disarankan sebagai alat yang berguna untuk memilih terapi awal,

karena tumor ER + / PR− mungkin mendapat manfaat lebih dari perawatan awal dengan
inhibitor aromatase [22]. Namun, tamoxifen masih merupakan terapi endokrin standar pada
pasien MBC. Dalam penelitian kami, kami menemukan bahwa karakteristik klinis dan prognosis
ER + / PR− MBC berbeda dari ER + / PR + MBC, yang sebelumnya lebih agresif dan
mengalami OS dan BCSS yang jauh lebih pendek. Mengingat fakta bahwa terapi endokrin yang
normal akan diberikan pada pasien ER + / PR + MBC dan ER + / PR− MBC, perbedaan
kelangsungan hidup mungkin lebih terletak pada perilaku tumor daripada perawatan. Ini
memverifikasi pentingnya pengujian PR. Selain itu, menurut penelitian kami, prognosis pasien
ER + / PR − MBC secara signifikan terkait dengan tahap tumor dan pembedahan selain faktor
demografis seperti status perkawinan dan ras; di sini, deteksi dini, diagnosis, dan intervensi
sangat penting untuk meningkatkan hasil pasien ini.
Usia rata-rata saat diagnosis MBC adalah 65-69 tahun [3, 6, 23-25] di negara-negara Barat dan
sedikit lebih muda di Asia [26] dan Timur Tengah. Sebagian besar literatur telah memvalidasi
peran prognostik usia saat didiagnosis. Studi kami sesuai dengan penelitian sebelumnya.
Namun demikian, kami menemukan efek usia yang berbeda antara MBC PR-positif dan PR-
negatif. OS menurun secara signifikan untuk pasien PR-positif yang lebih tua dari 55 tahun,
sementara pasien yang lebih muda dari 70 tahun mengalami OS serupa pada kelompok PR-
negatif. Selain itu, usia tidak terkait secara independen dengan BCSS pada pasien MBC PR-
negatif. Analisis Program Male breast cancer Internasional EORTC 10085 / TBCRC / BIG /
NABCG sebagian mendukung hasil kami [3]. Dibandingkan dengan pasien yang didiagnosis ≤
40 tahun, pasien yang didiagnosis ≥ 75 tahun mengalami risiko kematian 25% lebih tinggi.
Meskipun demikian, penulis tidak melakukan analisis strata sesuai dengan subtipe kanker
payudara, dan hanya kematian setelah kambuh jauh dianggap peristiwa kematian akibat kanker
payudara. Kami berasumsi bahwa onset usia yang lebih tua dengan kehadiran komorbiditas
yang tinggi dapat menjelaskan perbedaan antara OS dan BCSS. 32,6% dari pasien MBC
didiagnosis dengan komorbiditas, termasuk hipertensi, diabetes, dan penyakit jantung iskemik
[26]. Hampir 40% pasien MBC meninggal karena sebab yang tidak berhubungan dengan
kanker payudara mereka

Tingkat histologis mewakili "potensi agresif" tumor dan diharapkan untuk memprediksi
kelangsungan hidup MBC. Beberapa literatur melaporkan bahwa tingkat tumor adalah prediktor
OS dan / atau BCSS, demikian pula analisis kami terhadap kohort PR-positif. Sebaliknya,
Vermeulen et al. [6] menemukan bahwa tingkat tumor tidak terkait secara independen dengan
kelangsungan hidup, demikian juga analisis kami terhadap pasien PR-negatif dan beberapa
penelitian lainnya. Berbagai “sistem penilaian” diterapkan untuk menentukan tingkat kanker
payudara, termasuk skema penilaian empat tingkat dan skema penilaian tiga tingkat, yang
merusak perbandingan antara hasil yang berbeda. Juga, sistem penilaian yang awalnya
dikembangkan untuk FBC mungkin tidak cocok dalam pengaturan MBC .. Terakhir, MBC bisa
menjadi penyakit heterogen dengan subtipe yang berbeda menunjukkan pola prognostik yang
berbeda, seperti yang ditunjukkan oleh pekerjaan kami.

Menariknya, kemoterapi dikonfirmasi sebagai faktor prognostik independen dalam analisis Cox
multivariat OS tetapi tidak mencapai signifikansi dengan tes ini di BCSS, baik dalam kelompok
ER + / PR + atau ER + / PR−, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2 dan 3. Karena beberapa
studi menganalisis OS dan BCSS MBC pada saat yang sama, temuan kami adalah tidak
digaungkan. Mungkin ada beberapa kemungkinan: pertama, obat-obatan itu entah bagaimana
mengurangi risiko kematian akibat penyebab selain kanker; kedua, kami tidak menggunakan
status HER-2 dalam model, yang tidak tersedia hingga 2010, jadi kesimpulannya mungkin
sebagian. Penerapan skor rekurensi payudara 21-gen (RS) dapat menyebabkan beberapa
cahaya pada opsi kemoterapi. Setelah menguji 38 pasien MBC, Turashvili et al. [32]
menemukan distribusi RS yang serupa pada pasien MBC dan FBC. Selain itu, pengujian RS
dinyatakan memainkan peran prognostik dalam MBC. Lebih besar studi dengan kohort yang
berbeda diperlukan untuk lebih mengidentifikasi faktor risiko dan mengoptimalkan perawatan
untuk pasien MBC.
Kami mengakui beberapa keterbatasan dalam penelitian kami. Kami tidak memiliki informasi
mengenai status HER-2, seperti disebutkan di atas. Juga, sebagai analisis retrospektif,
penelitian kami mungkin telah memperkenalkan bias. Terlepas dari keterbatasan ini, penelitian
kami, untuk pengetahuan terbaik kami, adalah yang pertama untuk menguraikan karakterisasi
dan prognosis MBC PR-negatif. Juga, penelitian berbasis SIER kami mencakup data tentang
perawatan sistemik populasi ini, yang baru-baru ini diperbarui. Sebagai kesimpulan, ER + / PR−
MBC, dibandingkan dengan ER + / PR + MBC, disajikan dengan perilaku yang lebih agresif dan
kelangsungan hidup yang lebih buruk. Prognosis secara independen terkait dengan tahap dan
intervensi klinis; jadi, awal diagnosis dan perawatan individual diperlukan untuk meningkatkan
hasil.

Abbreviations
BCSS: Breast cancer-specific survival; CI: Confidence intervals; ER: Estrogen
receptor; FBC: Female breast cancer; HER-2: Human epidermal growth factor
receptor 2; HR: Hazard ratios; MBC: Male breast cancer; OS: Overall survival;
PR: Progesterone receptor; RS: Recurrence score; SNPs: Single nucleotide
polymorphisms