Baggini Santiago Pablo - Conceptos en Inmunologia

CONCEPTOS EN INMUNOLOGIA
INDICE
1. Historia de la Inmunología
2. Definición de Inmunología
3. Conceptos de Inmunidad natural y adquirida
4. Células y Tejidos del Sistema inmune
5. La inflamación
6. Inmunoglobulinas, síntesis y funciones
7. Anticuerpo monoclonales
8. Sistema de histocompatibilidad: Antígenos MHC
9. Citocinas y sistema inmunitario
10. El Complemento
11. Autoinmunidad
12. Inmunodeficiencias
13. Inmunidad Tumoral
14. Inmunización Activa
15. Inmunización Pasiva
16. Hipersensibilidad y Alergia
17. Bibliografía
PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

1. HISTORIA de la INMUNOLOGÍA
L a inmunología es, en la actualidad, una ciencia autónoma y madura, pero sus orígenes
han estado estrechamente ligados a la Microbiología. Su objeto consiste en el estudio
de las respuestas de defensa que han desarrollado los animales frente a la invasión por
microorganismos o partículas extraños, aunque su interés se ha volcado especialmente sobre
aquellos mecanismos altamente evolucionados e integrados, dotados de especificidad y de
memoria, frente a agentes reconocidos por el cuerpo como no propios, así como de su
neutralización y degradación.
Como tantas otras ciencias, la Inmunología presenta un prolongado período precientífico, de

observaciones y aproximaciones meramente empíricas. La resistencia a ulteriores ataques de
una enfermedad infecciosa fue ya recogida en escritos de la antigüedad; el historiador griego
Tucídides (464-404 a.C.) narra que en una epidemia acaecida durante la guerra del
Peloponeso, los enfermos eran atendidos solo por aquellos que habían sobrevivido
previamente a la enfermedad, en la seguridad de que éstos no volverían a ser contagiados.
Igualmente, en la antigua China se había observado que las personas que en su niñez habían
padecido la viruela no la adquirían más adelante en su vida. Los mismos chinos, en el siglo
XI a. C., fueron los primeros en intentar una aplicación de estas observaciones que indicaban
la inducción de un estado protector por medio de una forma suave de la enfermedad: la
inhalación de polvo de escaras de viruela provocaba un ataque suave que confería resistencia
ante infecciones posteriores. Una modificación fue introducida en Occidente en el siglo XVIII
por Pylarini y Timoni, y fue popularizada en Gran Bretaña por Lady Mary Wortley Montagu,
esposa del embajador inglés en Constantinopla, tras una serie inicial de pruebas sobre
"voluntarios" (prisioneros). Sin embargo, este tipo de prácticas no llegaron a arraigar
ampliamente, ya que no estaban exentas de riesgos, entre los cuales figuraba la posibilidad de
transmisión de otras enfermedades.
El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue realizado por el médico
inglés Edward Jenner (1749-1823), tras su constatación de que las vaqueras que habían
adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de enfermedad que sólo producía pústulas en
las manos) no eran atacadas por la grave y deformante viruela humana. En mayo de 1796
inoculó a un niño fluido procedente de las pústulas vacunales de Sarah Nelmes; semanas

después el niño fue inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela, comprobando
que no quedaba afectado por la enfermedad.
Jenner publicó sus resultados en 1798 ("An enquiry into the causes and effects of the variolae
vaccinae..."), pronosticando que la aplicación de su método podría llegar a erradicar la
viruela. Jenner fue el primero en recalcar la importancia de realizar estudios clínicos de
seguimiento de los pacientes inmunizados, consciente de la necesidad de contar con controles
fiables.
La falta de conocimiento, en aquella Época, de las bases microbiológicas de las enfermedades

infecciosas retrasó en casi un siglo la continuación de los estudios de Jenner, aunque ciertos
autores, como Turenne, en su libro "La syphilization" (1878) lograron articular propuestas
teóricas de cierto interés.
El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se debió, a Louis

Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del cólera aviar (más tarde conocida como
Pasteurella aviseptica), observó (1880) que la inoculación en gallinas de cultivos viejos, poco
virulentos, las protegía de contraer la enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas con
cultivos normales virulentos. De esta forma se obtuvo la primera vacuna a base de
microorganismos atenuados. Fue precisamente Pasteur quien dio carta de naturaleza al
término vacuna, en honor del trabajo pionero de Jenner. En los años siguientes Pasteur abordó
la inmunización artificial para otras enfermedades; concretamente, estableció de forma clara
que cultivos de Bacillus anthracis atenuados por incubación a 45 grados C conferían
inmunidad a ovejas expuestas a contagio por carbunclo.
Una famosa demostración pública de la bondad del método de Pasteur tuvo lugar en Pouilly
le Fort, el dos de junio de 1881, cuando ante un gentío expectante se pudo comprobar la
muerte del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas, frente a la supervivencia de los
animales vacunados. Años después, abordaría la inmunización contra la rabia, enfermedad de
la que se desconocía el agente causal. Pasteur observó que éste perdía virulencia cuando se
mantenían al aire durante cierto tiempo extractos medulares de animales infectados, por lo
que dichos extractos se podían emplear eficazmente como vacunas. Realizó la primera
vacunación antirrábica en humanos el 6 de julio de 1885, sobre el niño Joseph Meister, que
había sido mordido gravemente por un perro rabioso. A este caso siguieron otros muchos, lo
que valió a Pasteur reconocimiento universal y supuso el apoyo definitivo a su método de
inmunización, que abría perspectivas prometedoras de profilaxis ante muchas enfermedades.
Estos logros determinaron, en buena medida, la creación del Instituto Pasteur, que muy
pronto reunió a un selecto grupo de científicos, que enfocarían sus esfuerzos en diversos
aspectos de las inmunizaciones y de sus bases biológicas. A su vez, los norteamericanos
Salmon y Smith (1886) perfeccionaron los métodos serológicos de Pasteur, lo que les
permitió producir y conservar más fácilmente sueros tipificados contra la peste porcina.
A finales del siglo XIX existían dos teorías opuestas sobre los fundamentos biológicos de las
respuestas inmunes. Por un lado, el zoólogo ruso Ilya Ilich Mechnikov (1845-1916), que
había realizado observaciones sobre la fagocitosis en estrellas de mar y pulgas de agua,
estableció, a partir de 1883, su "Teoría de los fagocitos", tras estudiar fenómenos de
3

englobamiento de partículas extrañas por los leucocitos de conejo y de humanos. Informó que
existían fenómenos de eliminación de agentes patógenos por medio de "células devoradoras"
(fagocitos) que actuaban en animales vacunados contra el carbunco, y explicó la
inmunización como una "habituación" del hospedador a la fagocitosis.
Más tarde, ya integrado en el Instituto Pasteur, propugnó la idea de que los fagocitos segregan
enzimas específicos, análogos a los "fermentos" digestivos (1900). Esta teoría de los fagocitos
constituyó el núcleo de la teoría de la inmunidad celular, de modo que la fagocitosis se
consideraba como la base principal del sistema de defensa inmune del organismo.
Por otro lado, la escuela alemana de Koch hacía hincapié en la importancia de los
mecanismos humorales (teoría de la inmunidad humoral). Emil von Behring (1854-1917) y
Shibasaburo Kitasato (1856-1931), a resultas de sus trabajos sobre las toxinas del tétanos y de
la difteria, observaron que el cuerpo produce "antitoxinas" (más tarde conocidas como
anticuerpos) que tendían a neutralizar las toxinas de forma específica, y evidenciaron que el
suero que contiene antitoxinas es capaz de proteger a animales expuestos a una dosis letal de
la toxina correspondiente (1890).
La intervención de Ehrlich permitió obtener sueros de caballo con niveles de anticuerpos

suficientemente altos como para conferir una protección eficaz, e igualmente se pudo
disponer de un ensayo para cuantificar la "antitoxina" presente en suero. Ehrlich dirigió desde
1896 el Instituto Estatal para la Investigación y Comprobación de Sueros, en Steglitz, cerca
de Berlín, y, a partir de 1899, estuvo al frente del mejor equipado Instituto de Terapia
Experimental, en Frankfurt. Durante este último periodo de su vida, Ehrlich produce una
impresionante obra científica, en la que va ahondando en la comprensión de la inmunidad
humoral. En 1900 da a luz su "Teoría de las cadenas laterales", en la que formula una
explicación de la formación y especificidad de los anticuerpos, estableciendo una base
química para la interacción de éstos con los antígenos.
Por su lado, R. Kraus visualiza por primera vez, en 1897, una reacción antígeno-anticuerpo, al
observar el enturbiamento de un filtrado bacteriano al mezclarlo con un suero inmune
específico (antisuero). Durante cierto tiempo se creyó que el suero posee distintas actividades
inmunes humorales, cada una denominada de forma diferente: antitoxina (neutralización de
toxinas), precipitina (precipitación de toxinas), aglutinina (aglutinación de bacterias) y
bacteriolisina (lisis de bacterias). Hubo que esperara a los años 30 para caer en la cuenta que
todas estas actividades se debían a un único tipo de entidad, que fue bautizado como
anticuerpo.
En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente sérico relacionado con la
respuesta inmunitaria, al que bautiza como "alexina", caracterizado, frente al anticuerpo, por
su termolabilidad e inespecificidad. (Más tarde se impondría el nombre de complemento,
propuesto por Ehrlich). El mismo Bordet desarrolló, en 1901, el primer sistema diagnóstico
para la detección de anticuerpos, basado en la fijación del complemento, y que inició una
larga andadura, que llega a nuestros días.

La conciliación de las dos teorías (celular y humoral) se inició con los trabajos de Almorth
Wrigth y Stewart R. Douglas, quienes en 1904 descubren las opsoninas, anticuerpos presentes
en los sueros de animales inmunizados y que, tras unirse a la superficie bacteriana,
incrementan la capacidad fagocítica de los leucocitos. En los años 50 se reconoce que los
linfocitos son las células responsables de los dos componentes, humoral y celular, de la
inmunidad.
El área de la inmunopatología se inicia con la descripción del fenómeno de anafilaxia

producido por introducción en un animal de un suero de una especie distinta (Portier y Richet,
1902; Arthus, 1903), lo que a su vez abriría la posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con
aplicaciones múltiples en Medicina, Zoología y otras ciencias biológicas. En 1905 Pirquet
sugiere que la enfermedad del suero (un fenómeno de hipersensibilidad) tiene relación directa
con la producción de anticuerpos contra el suero inyectado, introduciendo el término de
alergia para referirse a la reactividad inmunológica alterada.
La inmunoquímica cobra un gran impulso en las primeras décadas del siglo XX con los
trabajos de Karl Landsteiner (1868-1943). Su primera contribución de importancia había sido
la descripción, mediante reacciones de aglutinación, del sistema de antígenos naturales
(ABC0) de los eritrocitos humanos (1901-1902), completada (en colaboración con Von
Dungern y Hirzfeld), con las subdivisiones del grupo A y el estudio de su transmisión
hereditaria. Estos trabajos sirvieron de estímulo para avanzar en el desentrañamiento de la
especificidad química de los antígenos que determinan la formación de anticuerpos.
Landsteiner estudió sistemáticamente las características de inmunogenicidad y especificidad
de reacción de antígenos con anticuerpos, valiéndose de la modificación química de
antígenos, denominando haptenos a aquellos grupos químicos que por sí mismos no
desencadenan formación de anticuerpos, pero sí lo hacen tras ser conjugados a proteínas
portadoras.
La cuestión de las reacciones antígeno-anticuerpo se convirtió en otra polémica entre escuelas

hasta finales de los años 20. Mientras Ehrlich y sus seguidores mantenían que estas
reacciones tienen una base puramente química, Bordet y sus discípulos las explicaban como
fenómenos físicos de reacciones entre coloides. La resolución del debate debió aguardar hasta
finales de los años 30, al incorporarse avances técnicos como la electroforesis, la
cromatografía en papel, la ultracentrifugación y el microscopio electrónico. Heidelberg y
Kendall (1936) purificaron anticuerpos a partir de sueros por disociación de precipitados.
Tiselius (1939) demostró que los anticuerpos constituyen la fracción gamma-globulínica del
suero. Veinte años después R.R. Porter y G.M. Edelman establecen la estructura de las
inmunoglobulinas. Durante este lapso de tiempo se descubre que la síntesis de anticuerpos
ocurre en las células plasmáticas, aunque éstas no son puestas en relación aún con los
linfocitos; durante muchos años se siguió creyendo que los linfocitos eran células pasivas, sin
función inmune. Por aquella época se describe, también, la diversidad de inmunoglobulinas,
llegándose al establecimiento de una nomenclatura. Enseguida comienza la era de los
múltiples experimentos sobre timectomía en ratones neonatos y sobre bursectomía en aves,
así como los de reconstitución de animales irradiados, con timocitos y células de la medula
ósea, y que permiten afirmar el papel esencial de los linfocitos, encuadrarlos en tipos

funcionales T y B, y relacionarlos con las respuestas inmunes celular y humoral,

respectivamente.
Una importante faceta de la inmunología de la primera mitad del siglo XX fue la obtención de
vacunas. Se lograron toxoides inmunogénicos a partir de toxinas bacterianas, en muchos
casos por tratamiento con formol: toxoide tetánico (Eisler y Lowenstein, 1915) y toxoide
diftérico (Glenny, 1921). En 1922 se desarrolla la vacuna BCG contra la tuberculosis,
haciendo uso de una cepa atenuada de Mycobacterium tuberculosis, el bacilo de Calmette-
Guérin. La utilización de coadyuvantes se inicia en 1916, por LeMoignic y Piroy.
La inmunogenética nace cuando Bernstein describe en 1921 el modelo de transmisión

hereditaria de los cuatro grupos sanguíneos principales, basándose en el análisis estadístico de
sus proporciones relativas, y con el descubrimiento por Landsteiner y Levène (1927) de los
nuevos sistemas MN y P. Los experimentos de transfusiones sanguíneas interespecíficas
permitieron distinguir la gran complejidad de los antígenos sanguíneos, explicables según
unos 300 alelos múltiples.
Otra de las grandes controversias de los primeros tiempos de la Inmunología se refería al tipo
de mecanismos postulados para explicar la especificidad de la reacción antígeno-anticuerpo.
Se propusieron dos tipos de teorías: la selectiva y la instructiva. La primera formulación de
tipo instructivo se debió a Paul Ehrlich (teoría de las cadenas laterales): suponía que las
células inmunes expresan en su superficie una gran variedad de cadenas laterales
preformadas; la unión de un agente patógeno determinado con una cadena lateral adecuada
sería análoga a la complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha interacción
originaría la liberación de la cadena lateral, e induciría a la célula a producir y liberar más
cadenas laterales de ese tipo concreto. Como se ve, esta teoría supone que la selectividad de
la cadena lateral está determinada previamente a la exposición al antígeno, que sólo actúa
seleccionando la producción y liberación de la cadena adecuada.
En cambio, durante los años 30 y 40 se daba más crédito a las teorías instructivas. En ellas, el
antígeno juega un papel central a la hora de determinar la especificidad del anticuerpo
correspondiente. Se sugería que el antígeno serviría como un molde alrededor del cual se
plegaría la molécula del anticuerpo, que de esta forma adquiriría su especificidad. Estas
teorías, popularizadas sobre todo por Linus Pauling, podían encajar en aquellos tiempos en
que aún existían muchas lagunas de los conocimientos, pero en los años 50, tras los nuevos
descubrimientos en Biología Molecular (ADN, ARN, código genético, etc.), fueron
descartadas.
Una contribución esencial a las ideas sobre el mecanismo de formación de los anticuerpos la
realizó el australiano Macfarlane Burnet (1899-1985), al establecer su teoría de la selección
clonal; ésta argumenta que cada linfocito B, previamente al contacto con el antígeno, sintetiza
un único tipo de anticuerpo, específico para cada antígeno determinante antigénico), de modo
que la unión del antígeno causa la proliferación clonal del linfocito B, con la consecuente
síntesis incrementada de anticuerpos específicos. Esta teoría resucitó las ideas selectivas, y
actualmente es el paradigma aceptado por todos los inmunólogos. Más recientemente Niels

Jerne ha realizado nuevas aportaciones y refinamientos a la teoría de la selección clonal,

proponiendo un modelo de regulación inmune conocido como teoría de las redes idiotípicas.
Los avances en Inmunología durante los últimos años han sido espectaculares, consolidando a
ésta como ciencia independiente, con su conjunto propio de paradigmas, ya relativamente
escindida de su tronco originario microbiológico. Entre los hitos recientes hay que citar la
técnica de producción de anticuerpos monoclonales a partir de hibridomas, desarrollada
originalmente por Cesar Milstein y Georges Kohler en 1975, y que presenta una enorme gama
de aplicaciones en biomedicina, o el desentrañamiento de los fenómenos de reorganización
genética responsables de la expresión de los genes de inmunoglobulinas, por Susumu
Tonegawa.

2. DEFINICION de INMUNOLOGIA
L a Inmunología es la parte de la ciencia que estudia los mecanismos por los cuales los
animales pueden diferenciar su propia estructura de la ajena, reaccionar contra lo extraño y
memorizarlo para el futuro.
Uno de los primeros conceptos que se definieron en el desarrollo de la inmunología fue el del
término inmune, para denominar a aquellas personas o animales que al sobrevivir a una
infección o sin necesidad de llegar a sufrirla, eran resistentes a la misma, apareciendo
entonces dos conceptos: inmunidad natural e inmunidad adquirida.
Los animales superiores son atacados por microorganismos y partículas extrañas. Pero poseen
sistemas defensivos frente a tales patógenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo
propio de lo extraño por ende, existe un conjunto de mecanismos de defensa de los animales
frente a agentes externos extraños que se adquiere al nacer, y va madurando y consolidándose
durante los primeros años de vida.
La Inmunología entonces, estudia todos los mecanismos fisiológicos de defensa de la

integridad biológica del organismo y aquellos factores inespecíficos que coadyuvan a los
anteriores en sus efectos finales.
La respuesta inmune es una actuación integrada de un gran número de mecanismos

heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes extraños. En general, a las sustancias
extrañas se las denomina como antígenos, y son ellos los que desencadenan en el organismo
una serie de eventos celulares que provocan la producción de los mecanismos de defensa o
anticuerpo.
Como veremos, los mecanismos de respuesta tienen una componente celular y otra molecular.

3. CONCEPTOS DE INMUNIDAD
E n la lucha por la existencia, los organismos están expuestos a una legión de invasores que
son los microorganismos como virus, bacterias, protozoos, hongos o las moléculas producidas
por ellos. Para impedir sus efectos tóxicos, los animales han desarrollado a lo largo de la
evolución una serie de mecanismos de defensa, y de ellos el más sofisticado es el sistema
inmunitario.
La inmunidad (derivada del latín: immunitas: “exención de los deberes cívicos y

prosecución”) significa protección de la enfermedad y la enfermedad especialmente
infecciosa. Las células y moléculas involucradas en tal protección constituyen el sistema
inmunológico y la respuesta a la introducción de un agente extraño es conocida como
repuesta inmune. No todas las respuestas inmunes protegen de la enfermedad; algunos
agentes como los alergenos encontrados en el polvillo de la casa, la caspa del gato o el polen
dan como respuestas fenómenos de alergia como consecuencia de inducir una respuesta
inmune violenta.
Igualmente algunos individuos desarrollan respuestas inmunes en sus propios tejidos como si
ellos fueran los antígenos. Así, surgen las enfermedades autoimmunes como la esclerosis en
placas, diabetes, artritis del reumatoidea o mistenia gravis. La mayoría de los individuos
normales no padece ningún proceso autoimmune porque han desarrollado la tolerancia hacia
sus propios tejidos.
El individuo normal tiene dos niveles de defensa contra los agentes exógenos: El primer tipo
está presente en los animales del neonatal y en los invertebrados a saber: la inmunidad
natural, innata o no específica. El segundo tipo de inmunidad es la inmunidad adaptable o
adquirida y se confina a los vertebrados.
Esto es debido a varios componentes:
a. Las barreras físicas son la primera línea de defensa contra la infección. Las membranas
superficiales y mucosas proporcionan una superficie protectora, reforzada en el interior de
las vísceras huecas con la protección mecánica de cilias y mucus.
b. Los factores fisiológicos como el pH, temperatura y el límite de tensión de oxígeno,

inhiben el crecimiento microbiano. El ambiente ácido del estómago combinado con el
9

efecto competitivo de la flora microbiana comensal, inhibe a su vez la potencial infección

intestinal.
c. Las secreciones proteicas en los fluidos del cuerpo como la lisozima también ayudan a
resistir la invasión. Los factores solubles dentro del cuerpo como el complemento,
interferon y la proteína C – reactiva, son de importancia considerable
d. Las células fagocíticas son críticas en la defensa contra la bacteria simple o eucariótica.
Los macrófagos y leucocitos polimorfonucleares (PMN) puede reconocer a bacterias y
levaduras por sus paredes celulares y a través de los receptores ampliamente específicos
(normalmente para las estructuras de hidratos de carbono) y este reconocimiento se
refuerza grandemente por el complemento activado (opsoninas).
Estructura esquemática de las barreras defensivas primarias
La
inmunidad natural entonces es la primera barrera inmunológica no específica. Los principales
mediadores de la inmunidad natural son resumiendo: las células fagocíticas, las células de
citotoxicidad natural (NK) y el interferón, además de las barreras físicas (piel, secreciones de las
mucosas, pH ácido del estomago, enzimas proteolíticas, etc.).
Ésta es la respuesta que se desencadena a los pocos minutos u horas de sufrir la agresión. Cuando
ésta primera barrera falla, se establece la infección y comienza a desarrollarse la inmunidad
adquirida. Los mecanismos inmunitarios relacionados con la inmunidad natural están ligados a
mecanismos no específicos, es decir, no están producidos por la presencia de un antígeno
determinado.
La inmunidad adquirida en cambio, es el resultado de la una respuesta inmune frente a una

molécula o agente extraño para el organismo (antígeno). Se genera una respuesta específica
frente a un estimulo ajeno. Tras el proceso de captación y reconocimiento de los antígenos se
pondrán en marcha los mecanismos de presentación y activación de los linfocitos para la
producción de anticuerpos y linfoquinas.
10

Desde los primeros conceptos hasta nuestros días, el conocimiento de la inmunología ha ido
avanzado de forma progresiva. En las últimas décadas se han conseguido los avances más
importantes en el conocimiento de la inmunología en general.
La inmunidad adquirida se induce como respuesta a un antígeno específico, tras la colaboración

de células fagocíticas, linfocitos T y B y la producción de inmunoglobulinas (Ig) y linfocinas o
linfoquinas (IL). Posee memoria inmunológica específica, que tiende a evitar que el agente
infeccioso provoque enfermedad en una segunda infección.
La parte externa de la epidermis está compuesta de varias capas de células muertas, recubiertas
de la proteína queratina, resistente al agua. Dicha capa se renueva cada 15-30 días. La dermis
subyacente contiene tejido conectivo con vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y sudoríparas, y
folículos pilosos. La piel es una auténtica barrera infranqueable para la mayor parte de los
microorganismos. El papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por contraste, por ejemplo
al comprobar lo fácilmente que se producen infecciones a partir de quemaduras. Pero como
contrapartida, en un organismo sano, las heridas se cierran rápidamente por coágulos. Algunos
patógenos pueden obviar la barrera de la piel debido a que son inoculados por artrópodos
vectores (ácaros, mosquitos, chinches, etc.).
Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no recubiertas por piel: ojos intestino
tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas hay fluidos (y en su caso tapizado ciliar) que
colaboran a la eliminación de microorganismos. Algunos microorganismos han desarrollado
estructuras para invadir el cuerpo del hospedador a partir de las mucosas. Por ejemplo, el virus de
la gripe posee una molécula que le capacita para unirse firmemente a las células de la membrana
mucosa y así escapar al efecto de las células ciliadas. Muchas bacterias patógenas logran
adherirse a las mucosas a través de sus fimbrias, que se unen con ciertas glucoproteínas o
glucolípidos de los epitelios de tejidos determinados.
En el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo atraviese la mayoría de

microorganismos, excepto algunos patógenos (p. ej., Salmonella, Vibrio cholerae, etc.).
Asimismo es importante el pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina.
Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su

temperatura corporal inhibe el crecimiento de éstos. Así, los pollos presentan inmunidad innata al
ántrax debido a que su temperatura es demasiado alta para que el patógeno pueda crecer.
El secuestro del hierro en la economía, hace que dicho mineral en estado libre sea muy escaso
(del orden de 10-8 M). En las células, el Fe está "secuestrado" formando complejos con moléculas
como hemoglobina, mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe está unido a la
transferrina. Sin embargo, algunos patógenos han evolucionado mecanismos para obtener Fe a
partir de algunas de estas proteínas: se trata de un tipo de moléculas llamadas sideróforos, que
pueden captar Fe a partir de la transferrina. Como ejemplo, la enterobactina de miembros de la
familia Enterobacteriáceas.
11

La microbiota normal del organismo evita la colonización del hospedador por microorganismos
exógenos. Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede ser
causa de infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de protección que confiere la
bacteria Lactobacillus acidophilus en el hábitat de la vagina. Por otro lado, un abuso de
antibióticos suministrados por vía oral puede llegar a alterar el equilibrio ecológico de la
microflora intestinal.
Además la secreción de las glándulas sebáceas y el sudor determinan la existencia de un pH

ácido. Por añadido, la flora bacteriana de la piel impide el asentamiento y desarrollo de otros
microbios que se depositan sobre ella.
En las aberturas naturales, como boca, ano, vías respiratorias, urogenitales y digestivas, las
barreras defensivas son las secreciones mucosas que recubren los epitelios. En la saliva, en la
secreción lacrimal y en la secreción nasal, existe una enzima, la lisozima; en el esperma la
espermina, ambas con función bactericida. La secreción ácida del epitelio vaginal y de los
conductos digestivos, forman un ambiente desfavorable para el desarrollo de microorganismos.
En las mucosass respiratorias, los microbios y las partículas extrañas quedan atrapados en el
mucus y son eliminados mediante el movimiento ciliar de las células epiteliales, por la tos y el
estornudo.
12

4. Células y Tejidos del Sistema inmune
E l Sistema inmune consta de una serie de órganos, tejidos y células ampliamente repartidos
por todo el cuerpo. Funcionalmente, los órganos se clasifican en primarios y secundarios. Los
primeros suministran el microambiente para la maduración de los linfocitos, mientras que los
segundos se encargan de capturar el microorganismo o antígeno, suministrando el entorno
adecuado para que los linfocitos interactúen con él.
Los distintos órganos linfoides están interconectados por vasos sanguíneos y vasos linfáticos, de
modo que se constituye un sistema unitario, entrelazado y bien comunicado. Estos vasos
transportan células del sistema inmune, de las cuales el tipo central es el linfocito.
Los linfocitos constituyen el 25% de los leucocitos sanguíneos, y el 99% de las células linfáticas.
Existen unos 10 billones de linfocitos en el cuerpo humano, que equivalen a la masa del cerebro.
Aunque en la respuesta inmune intervienen varios tipos de leucocitos, sólo los linfocitos
presentan las siguientes características:
Especificidad
Variedad (diversidad)
Memoria inmunológica
Reconocimiento de lo propio y lo ajeno
La hematopoyesis se mantiene durante toda la vida del individuo, de modo que el número de
células nuevas equilibra al de células que se pierden o mueren. Cada tipo celular tiene una vida
media más o menos característica:
los eritrocitos viven unos 120 días, al cabo de los cuales son fagocitados por los macrófagos
del bazo
los neutrófilos duran unos pocos días
algunos linfocitos T duran más de 30 años.
13

El cuerpo humano produce unos 400 000 millones de células de la línea hematopoyética cada día.
La hematopoyesis está regulada de forma muy fina, de modo que cada tipo celular tiene un
control diferente, pero además, esta regulación es lo suficientemente flexible para permitir
incrementos de 10 o 20 veces ante una infección o una hemorragia.
Como ya dijimos, en cada linaje hematopoyético existe un equilibrio entre la producción de

células nuevas y la destrucción de células adultas. Esta destrucción ocurre por la llamada muerte
celular programada o apoptosis.
Este mecanismo de muerte celular programada se opone al fenómeno de la necrosis (por ejemplo,
la que se genera por algún daño tisular). En la necrosis las células se hinchan y terminan
estallando, liberando sus contenidos al exterior, lo cual produce efectos citotóxicos en otras
células, desarrollándose una inflamación junto con destrucción de tejido.
Los linfocitos y otros leucocitos, así como sus precursores hematopoyéticos, presentan patrones
característicos de moléculas de superficie, que pueden ser aprovechadas como marcadores para
distinguir y caracterizar distintas poblaciones celulares.
Esta caracterización se realiza mediante anticuerpos monoclonales (AcMo); cada anticuerpo

monoclonal distingue un solo tipo de molécula, e incluso partes específicas y variantes de cada
tipo de molécula. Durante varios años, cada grupo de investigación bautizaba a las moléculas
según su propia nomenclatura, lo que creó un auténtico galimatías de denominaciones sinónimas
de las mismas moléculas. Afortunadamente, en 1982 se celebró un "Taller de antígenos de
diferenciación de leucocitos humanos" que llegó a una nomenclatura unificada así como a
normas para la aceptación y denominación de nuevos marcadores. Dicha nomenclatura se basa en
los llamados grupos de diferenciación (CD, "cluster of differentiation"): consisten en todos los
AcMo que reconocen una determinada molécula de membrana leucocitaria. En la práctica, se
concede la denominación de "CDx" (siendo "x" un guarismo árabe determinado) a cada molécula
de superficie caracterizada por ese conjunto de anticuerpos monoclonales.
Los linfocitos T y B son los responsables de la respuesta inmune específica.
Se producen en los órganos linfoides primarios a razón de 1000 millones al día, y de allí
migran a órganos linfoides secundarios y a espacios tisulares.
En el adulto existe un billón de linfocitos, equivalentes a un 2% del peso corporal.
Suponen del 20 al 40% de los leucocitos totales.
Existen tres poblaciones de linfocitos funcionalmente distintas, caracterizada cada una por un
juego de marcadores, pero son difíciles de reconocer morfológicamente entre sí:
1. Células T
2. Células B
3. Células NK
Los linfocitos T y B vírgenes (no cebados) son pequeños (unas 6 m m de diámetro), con poco
citoplasma, que forma un estrecho anillo alrededor del núcleo. Poseen cromosomas condensados,
14

con abundante heterocromatina; albergan pocas mitocondrias, y apenas nada de retículo

endoplásmico ni de complejo de Golgi.
En sí mismos, en ausencia del Ag específico, tienen vida corta (de unos días a unas pocas
semanas), y fácilmente sufren muerte celular programada.
En cambio, si entran en contacto con el Ag a partir de sus receptores específicos, salen de la fase
G0 y entran en el ciclo celular (G0 à G1 -à S à G2 à M). En la fase G2 corresponden a linfoblastos:
aumentan su tamaño (15 m m), aumenta algo la eucromatina, aparece un nucleolo patente y
aumenta la proporción del citoplasma. Estos linfoblastos proliferan y finalmente se diferencian
en dos subpoblaciones:
1. Célula efectoras, de vida corta.

2. Células de memoria con vida larga (algunas duran toda la vida del individuo).
En los mamíferos, los linfocitos B se diferencian en la médula ósea, mientras que en las aves lo
hacen en la bursa o bolsa de Fabricio.
Constituyen del 5 al 15% de los linfocitos circulantes.
Reconocen al antígeno en forma soluble, por medio de sus inmunoglobulinas de membrana
(mIg), que forman parte del complejo receptor de las células B (BCR). En cada linfocito hay unas
150.000 moléculas de mIg (de las clases M y D), que han sido sintetizadas por él. Todas estas
moléculas poseen la misma especificidad antigénica.
En ausencia de estímulo antigénico, estos linfocitos B maduros vírgenes mueren por apoptosis al
cabo de unos pocos días. Si, en cambio, se une al Ag complementario específico (y con la ayuda
de señales de macrófagos y células T), se pone en marcha la selección y proliferación clonal, que
termina (al cabo de 4-5 días) con la diferenciación de dos subpoblaciones: una de células
plasmáticas secretoras de Ac, y otra de células B de memoria (cebadas).
Los linfocitos B cebados de memoria, en cambio, pueden vivir en reposo durante largos períodos
(más de 20 o 30 años). Cuando se exponen al Ag específico, dan una respuesta inmunitaria más
rápida, más intensa, y con mayor afinidad. Su aspecto es similar al de los linfocitos B vírgenes.
Linfocitos T
Durante la infancia, se diferencian en el timo, pero al llegar la adolescencia, el timo

regresiona, y entonces la diferenciación ocurre sobre todo en la piel y mucosa intestinal.
Poseen un receptor de membrana (TCR) asociado no covalentemente al llamado complejo
CD3, lo que conjuntamente se denomina complejo receptor de las células T.
Aunque el TCR es diferente estructuralmente a las Ig, posee zonas homólogas. Una diferencia
importante del modo de reconocimiento antigénico del TCR respecto del BCR es que aquél
sólo interacciona con el Ag dispuesto en la superficie de células del propio organismo (de
hecho, el antígeno procede de procesamiento proteolítico, y le es "enseñado" al linfocito T
asociado a moléculas de MHC).
Por supuesto, en cada uno de estos casos de activación, proliferación y diferenciación, se genera
paralelamente una subpoblación de linfocitos de memoria.
15

Durante mucho tiempo se habló de una tercera categoría de linfocitos T, los llamados supresores
(Ts), pero su existencia como población diferenciada parece estar descartada.
Los linfocitos TCR1 se descubrieron hace poco. Suponen sólo el 15% de los T totales, pero no
son circulantes, sino que se localizan en ciertos epitelios (por ejemplo, los linfocitos
intraepiteliales del intestino). Parece que están especializados en reconocer ciertos patógenos
(por ejemplo, micobacterias), que tienden a entrar por las mucosas.
Figura 1: Maduración linfocitos T y selección tímica
Células agresoras naturales (NK)
A diferencia de otros linfocitos, carecen de especificidad y de memoria, por lo que forman

parte del sistema de inmunidad natural o inespecífico.
Representan el 15-20% de los linfocitos sanguíneos.
Su maduración es extratímica.
La mayoría (no todos) son linfocitos granulares grandes (LGL), con mayor proporción de
citoplasma que los linfocitos T o B.
Poseen mitocondrias y ribosomas libres, pero poco REr.
Poseen dos tipos de funciones:
a. Acción citotóxica
b. Acción reguladora del sistema inmune a través de las citoquinas que producen
Como células citotóxicas, su papel fisiológico se está empezando a comprender sólo

recientemente: existen buenos indicios de que eliminan por inducción de apoptosis a células
propias infectadas con virus o células tumorales. Ello lo realizan porque reconocen células
16

propias enfermas en base a que éstas poseen menos moléculas MHC-I. También pueden
desarrollar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
Las células mieloides son:
Fagocitos: leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) y monocitos, que a su vez se

diferencian a macrófagos.
Células dendríticas.
Eosinófilos
Basófilos
Mastocitos
Los granulocitos neutrófilos y los monocitos/macrófagos poseen un origen común. Su antecesor

ontogenético es la célula pruripotencial mielo-monocítica (CFU-GM), que se diferencia en dos
líneas.
Polimorfonucleares neutrófilos:
Constituyen más del 90% de los granulocitos (polimorfonucleares)

Son de vida corta (2-3 días), y se producen en la médula ósea a razón de unos cien mil
millones al día.
Son circulantes, salvo cuando son reclutados a tejidos en inflamación.
Su núcleo es multilobulado (de 2 a 5 lóbulos).
Posee gránulos citoplásmicos de dos tipos: los azurófilos (primarios) y los específicos
(secundarios).
Tras salir de la médula ósea, circulan por la sangre durante 7-10 horas, y luego pasan a tejidos,
donde mueren a los 2-3 días.
Cuando hay infección, la médula ósea produce más cantidad de neutrófilos (la leucocitosis de
neutrófilos es un indicio clínico de infección).
Son los primeros fagocitos en llegar a la zona de infección, atraídos por quimiotaxis debida a
sustancias liberadas en el foco de la infección.
Al llegar al foco, actúan como fagocitos: ingieren la partícula extraña, incluyéndola en un
fagosoma, al que fusionan sus gránulos.
Estas células constituyen una buena barrera defensiva frente a bacterias piogénicas.
El sistema fagocítico mononuclear (SFM) está constituido por los monocitos circulantes y los
macrófagos tisulares. Los promonocitos de la médula ósea, al madurar salen de ella,
diferenciándose en monocitos circulantes, que al cabo de unas 8 horas emigran a distintos tejidos,
donde se convierten en macrófagos.
1) Monocitos
Son células de unos 10-18 m m de diámetro, con núcleo en forma de herradura o de pera.
Su membrana, vista al microscopio electrónico, aparece con finas rugosidades.
17

Su citoplasma posee gránulos azurófilos, que al microscopio electrónico son densos y

homogéneos. Dichos gránulos son lisosomas que contienen peroxidasa e hidrolasas ácidas
importantes para el mecanismo de muerte intracelular de microorganismos.
El aparato de Golgi está bien desarrollado, y se observan mitocondrias.
2) Macrófagos
Como ya dijimos, al cabo de unas 8 horas de su salida de la médula, los monocitos migran a
tejidos y se diferencian a macrófagos. Los macrófagos pueden ser residentes (fijos en tejidos) o
libres.
residentes: cumplen misiones concretas en cada uno de los tejidos, pudiendo recibir, en su
caso, denominaciones peculiares. Por ejemplo:
células de Kupffer, en las paredes vasculares de los sinusoides hepáticos
células mesangiales de los glomérulos renales
macrófagos alveolares de los pulmones
macrófagos de las serosas (p. ej., de la cavidad peritoneal)
células de la microglía del cerebro
osteoclastos de los huesos
histiocitos del tejido conjuntivo
libres: están estratégicamente situados para atrapar material extraño en órganos linfoides
secundarios:
macrófagos de los sinusoides esplénicos (en el bazo)

macrófagos de los senos medulares (en los ganglios linfáticos)
Características principales:
Los macrófagos son células de vida más larga que los neutrófilos (meses e incluso años).
Poseen un núcleo en herradura.
En su citoplasma se ve un abundante retículo endoplásmico rugoso y gran número de
mitocondrias.
Están especialmente adaptados a luchar contra virus, bacterias y protozoos intracelulares.
Los fagocitos engullen (fagocitan) partículas extrañas (microorganismos y macromoléculas

extrañas), células propias lesionadas o muertas y restos celulares.
El fagocito se ve atraído por quimiotaxis, se adhiere por receptores al microorganismo o partícula

extraña, con lo que se activa la membrana del fagocito, emitiendo pseudópodos (basados en el
sistema contráctil de actina-miosina), que finalmente se fusionan, cerrándose y creándose una
vesícula membranosa que engloba al antígeno, denominada fagosoma.
La destrucción intracelular de la partícula extraña comienza con la entrada del fagosoma en la

ruta endocítica: el fagosoma se fusiona con los gránulos, para formar el fagolisosoma.
18

El contenido vertido de los gránulos, junto con otras actividades del macrófago, supone una
batería de mecanismos microbicidas y microbiostáticos, además de enzimas hidrolíticas que
digieren las macromoléculas. El material de desecho se elimina por exocitosis.
Este sería el mecanismo fagocítico básico (muy similar al ya existente en protozoos amebianos),
pero dicho mecanismo primitivo se ve mejorado (unas 4.000 veces) por medio de otros
componentes del sistema inmune: se trata de un conjunto de moléculas, denominadas opsoninas,
que recubren al microorganismo, y que sirven de vínculo de unión entre la partícula invasora y el
fagocito.
Los macrófagos producen citoquinas que atraen a otras células, sobre todo a PMN neutrófilos.
Como veremos, dichas citoquinas son las responsables de muchos de los efectos sistémicos de la
inflamación (p. ej., la fiebre). También producen factores para fibroblastos y células endoteliales,
que promueven la reparación de los tejidos dañados.
En resumen, el macrófago cumple un papel central en el sistema inmune, participando tanto en la

fase de reconocimiento como en la de presentación del Ag y en la efectora.
3) Las Células dendríticas:
Son células con morfologías características: del cuerpo celular salen unas prolongaciones
alargadas, lo que le da aspecto parecidos a los de las células dendríticas nerviosas. Existen dos
tipos de células dendríticas, con funciones y propiedades diferentes, aunque ninguna presenta una
actividad fagocítica importante.
Células dendríticas interdigitantes: Aparentemente derivan de precursores mieloides de la médula

ósea, quizá como una rama "hermana" de las células del SFM. Están presentes en los intersticios
de la mayor parte de los órganos (corazón, pulmón, hígado, riñón, tracto gastrointestinal). El
prototipo es la célula de Langerhans de la piel, muy rica en MHC-II. Cuando entran en contacto
con un Ag, migran como células "a vela" por los vasos linfáticos aferentes hasta llegar a la
paracorteza de los ganglios linfáticos regionales, donde se convierten en células dendríticas
interdigitantes. Allí presentan el Ag a los linfocitos TH, para que se inicie la respuesta inmune.
Parece ser que las células de Langerhans son también las precursoras de las células dendríticas
interdigitantes de los órganos citados anteriormente, y de las de las áreas ricas en células T del
bazo y del timo.
Estas células dendríticas son las más potentes inductoras de respuestas inmunes restringidas por
MHC-II.
Además, son mejores que otras células presentadoras en la misión de presentar autoepitopos
procesados a las células T restringidas por MHC-II, por lo que juegan un papel importante en la
autotolerancia.
Células dendríticas foliculares
No derivan de la médula ósea, y no parece que tengan que ver con las dendríticas
19

interdigitantes.
Están presentes en los folículos secundarios de las áreas ricas en células B de los ganglios y
del bazo, así como en los folículos linfoides asociados a mucosas.
No tienen moléculas MHC-II en su superdicie, pero presentan gran cantidad de receptores
para el complemento (CR1 y CR2) y para las IgG (el Fcg R). Los inmunocomplejos
(complejos Ag-Ac) llegan a las áreas de células B de estos órganos linfoides secundarios, y
allí quedan retenidos un cierto tiempo: se unen a los receptores para Fc de estas células, que
son muy abundantes en sus "perlas" (engrosamientos esféricos espaciados regularmente a lo
largo de sus prolongaciones).
Parece que estas células desempeñan un papel esencial en el desarrollo de las células B de
memoria.
Eosinófilos
Son granulocitos (es decir, PMN) presentes en sangre y tejidos, y constituyen del 1 al 3% de
los leucocitos del individuo sano.
Poseen núcleo bilobulado, citoplasma con abundantes gránulos de contenido básico, por lo
que se tiñen regularmente con colorantes ácidos como la eosina. Estos gránulos están
rodeados de membrana, pero al microscopio electrónico muestran en su interior unos
cristaloides.
Son células móviles que pueden migrar desde la sangre a los tejidos, atraídas por factores
quimiotácticos (como el ECF-A)
Aunque tienen algún papel fagocítico, éste es mucho menos importante que en los neutrófilos.
Su función principal es la defensa inespecífica frente a grandes parásitos, como helmintos: se
unen a las larvas esquistosómulas de helmintos previamente recubiertas por IgE o IgG, y
entonces se degranulan, vertiendo una toxina (proteína básica) y enzimas que controlan la
respuesta inflamatoria, hidrolizando factores anafilácticos liberados por los mastocitos.
Basófilos y mastocitos
Constituyen menos del 1% de los leucocitos.

Su núcleo es bi- o multilobulado (basófilo) o redondeado (mastocito). Poseen abundantea
gránulos azul-violeta, densos a los electrones.
Carecen de función fagocítica.
Parece que los mastocitos derivan de la misma rama que los basófilos, pero mientras estos
últimos son circulantes, los mastocitos residen en los tejidos.
Ambos poseen abundantes receptores Fce RI
Papel central en la hipersensibilidad inmediata (llamada de tipo I, que incluye las alergias): el
entrecruzamiento de alergeno con dos o más moléculas de IgE unidas a la célula provoca la
rápida y total desgranulación, con lo que se liberan sustancias farmacológicamente activas,
incluyendo la histamina, que es la responsable principal de los síntomas alérgicos.
A pesar de este papel "negativo", su misión natural positiva estriba en proporcionar protección
frente a parásitos multicelulares.
20

Plaquetas
Son células anucleadas, que derivan de los megacariocitos de la médula ósea.

Su papel no inmune consiste en colaborar en la coagulación de la sangre.
Su papel inmune se centra en los fenómenos de inflamación: cuando existe daño a las células
endoteliales, las plaquetas se adhieren al tejido lesionado y se agregan, liberando sustancias
que incrementan la permeabilidad, y factores que activan el complemento, con lo que logran
atraer a leucocitos.
Todas las células que participan de respuesta inmune provienen de células primordiales
hematopoyéticas (o Stem Cells) de la médula ósea. En fetos también en hígado. También hay
algunas en sangre periférica. Son muy abundantes en sangre del cordón umbilical.
• Capacidad de división y de diferenciación alta.

• Tiene que ser capaz de autorrenovarse.
21

La molécula que define

los linfocitos T, es la TCR. El TCR, no vale para nada si no se asocia con el CD3. (Es lo
que transmite la señal al interior).
Tejidos linfoides secundarios
Órganos en los que las células se encuentran con los antígenos. Se caracterizan por formar
folículos. En su interior, existen centros germinales. Sin no tiene este centro, es un folículo
primario (hay células B, T, y CP antígeno). Cuando hay activación se produce una proliferación
en centro germinal. Activación: Cuando se han presentados los antígeno alrededor de los
folículos células T que activan señales.
Sistema de entrada de antígeno y las células T y B. Los órganos secundarios, las atraen desde la
sangre. Así aumenta la probabilidad de encontrarse. Los antígenos se atraen por la linfa o sangre,
ya sean solubilizados o sobre células Las T y B, igual.
El sistema linfático recoge el líquido intersticial de los tejidos y lo vierte a la vena subclavia.
Bazo
Forma de lengua, por encima del estómago, pegando al diafragma. No es vital. Posee dos zonas
relacionadas con la circulación sanguínea:
Pulpa blanca: Tejido linfoide: Células B, T, y Cpag. Está rodeando a una arteria que se
ramificada con rizos. Libera su contenido a un saco venoso y luego a una vena. Es como vena -
arteria, pero en vez de capilares, son zonas abiertas o sacos.
Pulpa roja: Función sanguínea. Recicla eritrocitos y también macrófagos que se comen los
eritrocitos. En los rizos se acumulan los linfocitos B.
Ganglios linfáticos.
Forma de riñón. Tienen tabiques internos como gajos. Tienen una corteza de Linfocitos B y una
para corteza de Linfocitos T. La zona medular contiene Macrófagos y Células plasmáticas.
También poseen 2 conductos aferentes de linfa y un conducto eferente.
22

Las células linfoides pueden llegar desde el sistema circulatorio o por la linfa. Pero sólo salen por
la linfa (eferente) una vez entran en contacto con el ganglio. Casi siempre entra el antígeno por la
linfa (aferente), y casi siempre sobre células. Salen por linfa.
Tejido linfoide primario
Médula ósea
Precursores de linfocitos B y T y células sanguíneas. Hay unos espacios donde están las células, y
en el centro, una vena o arteria.
Viajan desde el endostio (Stem cells) hasta la vena. Si son linfocitos B, tardan más tiempo
(maduración). Pueden recibir señales negativas (muerte o desactivación) en una primera
selección. Se les expone antígenos propios del organismo, y si son reconocidos, reciben señales
de muerte o anergia. Si no, pasan a la vena. Si el linfocito no se activa, va al ganglio e intenta
buscar células que le presenten antígeno que le estimula y si no, va a otro ganglio, si no a otro, y
si no, va a otro ganglio, y si no se va a la circulación sanguínea y continúa el ciclo.
23

Si el linfocito se activa, se añade a un folículo secundario, que produce linfocitos B efectores

(células plasmáticas y linfocitos B de memoria). Se reproducen mucho para luchar contra
antígenos. Algunos salen vía linfa y can a otros tejidos a producir anticuerpos.
24

5. La Inflamación
L a inflamación es una reacción ante la entrada de un microorganismo a un tejido, con síntomas

de dolor (debido a PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con un edema
debido a la acumulación de líquido rico en leucocitos. Esta reacción deriva de algunos de los
componentes citados en la figura que más abajo se detalla:
Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos segregados por los mastocitos
atraen hacia el tejido afectado a los PMN que están circulando por la sangre, que atraviesan los
capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de la histamina.
Al llegar al foco del microorganismo invasor, las células atraídas despliegan todo su arsenal: los
PMN neutrófilos reconocen (por medio de unos receptores específicos) a los microorganismos
"opsonizados" (recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma formado descargan su
"artillería química", entre ella los mecanismos dependientes de oxígeno, que han sido activados
por C3a y C5a.
La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar facilitan la entrada al tejido dañado

de las enzimas del sistema de coagulación sanguínea: se activa una cascada enzimática que
conduce a la acumulación de cadenas insolubles de fibrina, que constituyen el coágulo sanguíneo.
Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y eliminado el microorganismo por los
fagocitos, tiene lugar la reparación del tejido dañado y la regeneración con tejido nuevo. La
reparación comienza con el crecimiento de vasos capilares en el entramado de fibrina del coágulo
sanguíneo.
Conforme el coágulo se disuelve, va siendo sustituido por fibroblastos nuevos. La cicatriz es el

resultado de la acumulación de nuevos capilares y de fibroblastos.
25

Gráfico esquematizado del proceso inflamatorio agudo
26

6. Reacción Antígeno – Anticuerpo: Las Inmunoglobulinas
S e denomina antígeno a cualquier sustancia extraña que, introducida en el interior de un

organismo, provoque una respuesta inmunitaria, estimulando la producción de anticuerpos.
Los anticuerpos son proteínas

pertenecientes al grupo de las gamma -
globulinas o inmunoglobulinas,
constituidas por la asociación de
cuatro cadenas polipeptídicas unidas
entre sí mediante puentes disulfuro,
dos cadenas se denominan pesadas y
las otras dos ligeras.
A su vez, cada una de las cadenas

ligeras y pesadas, incluye una región
variable, cuya secuencia de
aminoácidos es peculiar de cada
anticuerpo, y una región constante, con
la misma secuencia en todos los
anticuerpos.
La unión antígeno-anticuerpo es específica, cada anticuerpo reconoce y se une a un determinado

antígeno.
Esta unión se realiza por medio de uniones intermoleculares entre el antígeno y la zona del
anticuerpo, y da lugar al complejo antígeno-anticuerpo según el modelo llave-cerradura.
Las reacciones antígeno-anticuerpo tienen diversas consecuencias y existen varios tipos de

reacciones:
27

En este caso el antígeno se

encuentra disuelto, y al unirse los
anticuerpos a los antígenos se
forman unos macrocomplejos
moleculares, formándose como una
red tridimensional que debido a su
tamaño precipita.
En las reacciones de aglutinación, un anticuerpo

puede unirse a la vez a dos antígenos, asímismo
cada antígeno puede unirse a varios anticuerpos y
formar un entramado de complejos antígeno-
anticuerpo.
28

Si el antígeno es una sustancia

tóxica, la unión con el anticuerpo
provoca su neutralización, de modo
que no puede ejercer su efecto
tóxico.
El anticuerpo puede recubrir al antígeno para que

sea reconocido por los fagocitos, esta reacción se
llama opsonización, y es como si los antígenos
fueran más "sabrosos" para ser fagocitados.
Los antígenos son además moléculas reconocidas por los receptores específicos de un linfocito B
y T, y que la unión de un antígeno con el receptor tiene como consecuencia la activación o
inhibición de la respuesta inmune.
Tipos de antígeno
Inmunogénicos o inmunógenos: Capaces de activar síntesis de anticuerpos.
No inmunogénico; No capaces de activar síntesis de anticuerpos.
Determinante antigénico o epítopo: Aquella zona reconocida por el linfocito B o el T.
Los linfocitos T están especializados en reconocer antígenos proteicos y los antígenos son
proteínas en un 99%. La concentración ideal para una vacuna es la intermedia, que pasa de una
respuesta innata a una adquirida.
El linfocito B puede reconocer los dos epítopos: Según el lugar: No expuestos y Expuestos.
Unión antígeno- anticuerpo
Ningún anticuerpo se une al antígeno por enlace covalente, sino todos los demás. La unión es
reversible. (Puentes de H iónico, Van der Waals y efecto hidrofóbico).
29

Forma del anticuerpo (Inmunoglobulina)
El anticuerpo tiene cuatro cadenas (dos pesadas iguales y dos ligeras iguales) unidas por puentes
disulfuro y es una molécula bifuncional:
Región Fab : Unión al antígeno
Región Fc : Unión al complemento o fracción cristalizable.
La cadena ligera es la mitad de la pesada y tiene dominios, constantes y variables.
Encontramos regiones constantes en la inmunoglobulina, variables e hipervariables = CDR

(regiones determinantes de complementariedad), que reconocen el antígeno.
En la zona hipervariable el antígeno no se va a unir superficialmente sino que se va a disponer en

los huecos que estas zonas dejan entre sí.
El antígeno debe tener la forma y la composición adecuada para que el encaje sea perfecto.
Las moléculas de anticuerpos son glucoproteínas a las que se ha dado el nombre de

inmunoglobulinas (Ig). El término inmunoglobulina se aplica a todos los BCR (receptor de la
célula B) solubles. Las inmunoglobulinas reflejan la heterogenicidad estructural de los BCR y por
tanto, se dividen en 5 clases, con base en la cantidad de cadenas pesadas que presentan.
30

Inmunoglobulina G
La IgG es producida y secretada por las células plasmáticas del bazo, los gánglios linfáticos y la
médula ósea.
Es la inmunoglobulina de mayor concentración en la sangre, por lo que desempaña la función

más importante en los mecanismos d defensa mediados por anticuerpos. Tiene la estructura tipica
de un BCR, con un peso molecular de 180 kDa.
Posee dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas gamma. Las cadenas ligeras son de tipo lamda
o kappa, puesto que es la inmunoglobulina más pequeña.
Estructura de la IgG, prototipo molecular de las inmunoglobulinas
31

Inmunoglobulina M
La IgM también es producida y secretada por células plasmáticas en el bazo, los gánglios
linfáticos y la médula ósea. Cuando se localiza en la superficie de la célula B actua como BCR,
es un monómero de 180 kDa, sin embargo cuando se secreta es un polímero que consta de 5 (a
veces 6) subunidades de 180 kDa enlazadas en un círculo por puentes de disulfuro.
Su peso molecular es de 900 kDa, un pequeño polipeptido rico en cisteina denominado cadena J,
une a dos de las unidades para completar el círculo. Cada uno de los monómeros de IgM tiene la
estructura de una inmunoglobulina convencional, es decir consta de s¡dos cadenas ligeras kappa o
lambda y dos cadenas pesadas mu.
Cada cadena mu difiere de la cadena gamma en que tiene un cuarto dominio constante adicional
(CH4), así como un segmento de 20 aminoácidos adicionales en su extremo C-terminal, pero no
posee regresión de bisagra, el sitio para la activación del complemento se localiza en este
dominio.
32

Inmunoglobulina A
La IgA es ecretada por las células plasmáticas de los tejidos que se localizan bajo la superficie
corporal.
Cada molécula de IgA tiene un peso molecular de 150 kDa, pero es secretada normalmente en
forma de dímero. Además tiene una estructura típica de 4 cadenas, dos de ella ligeras, apareadas
y dos pesadas alfa que contienen tres dominios constantes. En la IgA diemérica, las moléculas
aparecen unidas por una cadena J, la cual enlaza en la región CH2 de una molécula con la región
CH3 de la otra. En ocasiones se observan polímeros mayores de IgA, los cuales aparecen libres
en el suero.
La IgA secretoria es la inmunoglobulina de mayor relevancia en las secreciones externas de los

animales no rumiantes.
Estructuras de la IgA y de la IgA secretoria. El componente secretor consta de 5 dominios de

inmunoglobulina unidos. Se encuentra en la superficie de algunas células epiteliales, donde
actúa como receptor de inmunoglobulinas poliméricas (pIgR), Tambien puede ligarse a la IgM.
33

Inmunoglobulina E
La IgE al igual que la IgA, es producida principalmentee por las células plasmáticas ubicadas
bajo la superficie del organismo. Es una inmunoglobulina típica de cuatro cadenas en forma de Y,
con cuatro dominios constantes para sus cadenas pesadas épsilon y un peso molecular de 190kDa.
La concentración sérica de esta inmunoglobulina E es sumamente baja, razón por la cual no actúa
mediante la simple unión y revestimiento de los antígenos como las demás inmunoglobulinas, por
lo contrario interviene en la transducción de señales.
Estructura de la IgE, nótese la presencia de un dominio constante adicional en la cadena pesada
Inmunoglobulina D
La IgD es básicamente un BCR, y las células B secretan sólo cantidades pequeñas de IgD
soluble.
34

La molécula de IgD consta de dos cadenas pesadas Delta y dos ligeras y tiene un peso
aproximado de 170 kDa, solo posee dos dominios en sus cadenas pesadas, puesto que carece de
CH2. Los dominios restantes (CH1 y CH3) están separados por una región de bisagra larga y
expuesta. A causa de esta región, carece de puentes disulfuro entre las cadenas y es sensible a la
proteólisis.
Estructura de la IgD. La región de bisagra larga y expuesta es la causa de la gran inestabilidad

de esta molécula.
35

7. Anticuerpos Monoclonales
E n la primera fase de la obtención de anticuerpos monoclonales, se inocula a un ratón el

antígeno contra el que se desean producir los anticuerpo monoclonales, hasta conseguir una
buena inmunización.
A continuación se extrae el bazo del animal inmunizado y se fusiona con células de mieloma para
formar los hibridomas que se seleccionarán en virtud del anticuerpo producido. Los anticuerpos
monoclonales permitieron disponer de unos reactivos de gran especificidad frente a las diferentes
células del sistema inmune y comprender mejor su papel en los mecanismos de repuesta inmune.
Gracias a estos anticuerpos también se han podido conocer mejor las diferentes clases y subclases
de inmunoglobulinas e incluso, los antígenos de histocompatibilidad (LA). La biología molecular
ha facilitado la consecución de nuevos reactivos para el diagnóstico de los procesos infecciosos,
así como el desarrollo de vacunas de nueva generación, lo que ha permitido avanzar en el
conocimiento de la respuesta inmune. Los linfocitos y otros leucocitos, así como sus precursores
hematopoyéticos, presentan patrones característicos de moléculas de superficie, que pueden ser
aprovechadas como marcadores para distinguir y caracterizar distintas poblaciones celulares.
Esta caracterización se realiza mediante anticuerpos monoclonales (AcMo); cada anticuerpo

monoclonal distingue un solo tipo de molécula, e incluso partes específicas y variantes de cada
tipo de molécula. Durante varios años, cada grupo de investigación bautizaba a las moléculas
según su propia nomenclatura, lo que creó un auténtico galimatías de denominaciones sinónimas
de las mismas moléculas.
Afortunadamente, en 1982 se celebró un "Taller de antígenos de diferenciación de leucocitos

humanos" que llegó a una nomenclatura unificada así como a normas para la aceptación y
denominación de nuevos marcadores. Dicha nomenclatura se basa en los llamados grupos de
diferenciación (CD, "cluster of differentiation"): consisten en todos los AcMo que reconocen una
determinada molécula de membrana leucocitaria. En la práctica, se concede la denominación de
"CDx" (siendo "x" un guarismo árabe determinado) a cada molécula de superficie caracterizada
por ese conjunto de anticuerpos monoclonales. Podemos considerar varias clases de marcadores:
36

a. De linaje (p. ej., el CD3 sólo existe en el linaje que conduce a los linfocitos T).
b. De maduración (ej.: el CD1 sólo aparece en las fases madurativas de células T en el timo).
c. De activación (p. ej., el CD25 es el receptor de la citoquina IL-2, y sólo se expresa en aquellas
células T estimuladas previamente por el antígenoComo veremos oportunamente, a pesar de
la gran diversidad de CDs, muchas de ellas presentan homologías mutuas, pudiéndose agrupar en
familias e incluso superfamilias que comparten un origen evolutivo común, por medio de los
mecanismos de duplicación de algún gen ancestral, con ulterior divergencia de secuencias de
cada copia.
A título ilustrativo, veamos algunas familias de marcadores:
a. Superfamilia de las inmunoglobulinas , donde se incluyen CD2, CD3, CD4, CD8

b. Familia de las integrinas: cada miembro de esta familia consta de dos cadenas, a y b . Se
distinguen distintas subfamilias, dependiendo del tipo de cadena ßSelectinas (que tienen
especificidad de lectinasProteoglucanos (como el CD44), que se unen a componentes de la
matriz extracelular
37

8. Antígenos MHC
T odas las especies de mamíferos tienen un grupo de genes estrechamente ligados y muy
polimórficos, que fue descubierto por su implicación en el rechazo o aceptación de transplantes o
injertos de tejidos u órganos; de ahí deriva su nombre de Complejo Principal de
Histocompatibilidad (MHC, del inglés Major Histocompatibility Complex).
Pero obviamente, su papel fisiológico (natural) no puede ser ese (al fin y al cabo, la evolución no
pudo prever que la especie humana se fuera a dedicar a hacer transplantes. Las moléculas
codificadas por el MHC intervienen de un modo central en el desarrollo de las respuestas
inmunes específicas, tanto la humoral como la celular:
Las moléculas del MHC juegan un papel esencial en el reconocimiento del antígeno por parte
de los linfocitos T (tanto los coadyuvantes, TH, como los citotóxicos, TC).
El juego particular de moléculas MHC de cada individuo (determinado por el conjunto de
alelos de los genes MHC que posee) influye sobre el repertorio de epitopos que pueden
reconocer sus linfocitos TC y TH. Por ello, la capacidad de respuesta frente a los patógenos (es
decir, la mayor o menor susceptibilidad a la enfermedad infecciosa) y los fenómenos de
autoinmunidad dependen parcialmente de esa dotación concreta de alelos del complejo MHC.
En los años 30, Gorer & Snell estaban estudiando los antígenos de superficie de células
sanguíneas, e identificaron varios grupos de genes responsables de esos antígenos. Se percataron
de que uno de esos grupos de genes, los cuales estaban estrechamente ligados, determinaba el
rechazo de trasplantes entre distintos individuos no emparentados de la misma especie. Por esta
razón, denominaron a estas moléculas como antígenos de histocompatibilidad, y al conjunto de
genes ligados que los codificaban complejo principal de histocompatibilidad, MHC. (Snell fue
premiado con el Nobel en 1980 por este descubrimiento).
El MHC es un conjunto de genes alineados en una región grande y continua del genoma:
en el ratón, se localiza en el cromosoma 17, y recibe el nombre de región H-2;

en la especie humana se sitúa en el cromosoma 6, y se conoce como región HLA.
38

Aunque la organización de los genes es algo diferente en ambas especies, en las dos se pueden
apreciar tres grandes zonas, que determinan tres tipos de moléculas:
1. Genes de clase I (MHC-I): determinan glucoproteínas de membrana que aparecen en casi

todas las células nucleadas, que sirven para presentar antígenos peptídicos de células
propias alteradas a los linfocitos T citotóxicos (TC).
2. Genes de clase II (MHC-II): determinan glucoproteínas de membrana de células
presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B), y que sirven
para presentar antígenos peptídicos a linfocitos T coadyuvantes (colaboradores; TH).
3. Genes de clase III (MHC-III): no todos ellos tienen que ver (aparentemente) con el
sistema inmune, pero entre los que sí tienen papeles inmunológicos cabe citar los genes de
proteínas del complemento, y el del factor de necrosis tumoral (TNF).
El complejo MHC es bastante grande: ocupa unos 2- 3 cM, es decir, unos 4 millones de pares de
bases (un 0.8% del genoma). La región HLA-I cubre unos 2.000 kb, mientras que la HLA-II
supone unos 900 kb.
Figura 2: Presentación de antígenos mediante el sistema MHC
Los distintos loci del complejo MHC están estrechamente ligados: ello se refleja en el hecho de
que p. ej., en el H-2 de ratón sólo se detecte un 0.5% de recombinación interna.
En cada especie de mamífero los distintos loci del MHC son muy polimórficos; de hecho poseen
la mayor variabilidad genética intraespecífica detectada en la Genética de Poblaciones. Es decir,
cada locus concreto del complejo MHC posee multitud de variantes alélicas dentro de las
poblaciones naturales de cada especie.
39

Cada individuo hereda un juego de MHC del padre y otro juego de la madre, cada uno con sus
distintos alelos. Cada juego completo de alelos heredado de un progenitor se denomina haplotipo.
En una población natural panmíctica (es decir, en la que los cruces son al azar) los individuos de
cada generación descendientes de los parentales suelen ser heterozigotos en múltiples loci del
MHC.
Los dos alelos de cada locus son de expresión codominante: esto significa que un individuo
heterozigoto para los distintos loci del MHC expresará en sus células al mismo tiempo los dos
tipos de variantes alélicas de cada locus.
Si a un animal de esta F1 se le injerta un tejido de cualquiera de sus padres, lo rechazará. Pero si a

un animal de la F1 transplantamos un tejido de un hermano escogido al azar, tiene una
probabilidad de 25% de aceptarlo.
Como se recordará por Genética, se definen como congénicas aquellas razas que son
genéticamente idénticas en todos los loci de su genoma, excepto en un locus o complejo génico
particular.
Estas razas congénicas y congénicas recombinantes han sido muy útiles en el análisis del sistema
principal de histocompatibilidad, ya que permiten comparar las diferencias funcionales
atribuibles a un solo locus o unos pocos loci de dicho complejo. La caracterización de las
distintas moléculas del MHC se realiza mediante reacciones entre anticuerpos anti-MHC
obtenidos de razas diferentes a los de la raza a ensayar. Más recientemente, los métodos de ADN
recombinante, y especialmente la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) han servido para la
caracterización molecular detallada del complejo MHC.
Se ha calculado que cada célula nucleada posee unas 100.000 moléculas de los diversos tipos de
MHC-I. Cada variante de cada tipo reconoce unos 500 péptidos endógenos diferentes. Cuando la
célula es infectada por un virus, algunos de los péptidos propios son desplazados por péptidos
procedentes de procesamiento de proteínas del virus.
una determinada molécula MHC-I puede unirse con muchos tipos de péptidos diferentes;
ahora bien, cada tipo concreto de MHC-I, y concretamente, cada variante alélica, sólo puede
unirse a una gama relativamente amplia, pero limitada, de péptidos, pero no a otros.
Cada forma alélica de cada tipo de molécula de clase I es capaz de unirse a un "juego"
característico de péptidos y no a otros.
¿Tienen algo en común todos estos péptidos? ¿Cómo es la unión entre ellos y la molécula del
MHC-I?
La mayoría de los péptidos que se han aislado tras separarlos artificialmente de moléculas de
MHC-I a los que estaban unidos son nonámeros u octámeros, pero también se pueden unir
péptidos de 7 aminoácidos o de 10 aminoácidos, si bien lo hacen con 100 o 1.000 veces menor
eficiencia.
Cada versión alélica de MHC-I tiende a reconocer cierta longitud media de péptidos, y dentro
40

de ellos, ciertos aminoácidos conservados en determinadas posiciones.

Los datos obtenidos por cristalografía de rayos X de co-cristales formados entre MHC-I y
péptido sugieren lo siguiente:
la hendidura del MHC-I está cerrada por ambos extremos, lo que explica la limitación del
tamaño del péptido admisible.
Ambos extremos de la hendidura del MHC-I poseen aminoácidos conservados que
interaccionan con los aminoácidos en posiciones 1,2 y 8, 9 respectivamente del péptido (y que
se denominan como aminoácidos de anclaje).
En esta situación, el péptido adopta una configuración bastante extendida (desplegada, poco
compacta), en la que más del 70% está "enterrado" en el surco. Sin embargo, péptidos más
largos pueden arquearse en su parte central para acomodarse mejor a la hendidura de la
molécula MHC de clase I.
Dentro del surco, las configuraciones de un péptido endógeno normal y de un péptido de un
virus son muy similares.
En la cristalografía quedan moléculas de agua que interaccionan con la porción central
"elevada" del péptido, lo que sugiere que esta zona es la más hidrófila y accesible, por lo que es
la mejor candidata a ser la que establezca contacto con el receptor TCR del linfocito T.
Las moléculas MHC de clase II se expresan sólo en la superficie de células presentadoras de

antígeno (macrófagos, células dendríticas y linfocitos B), y sirven para presentar péptidos
procesados procedentes de antígenos exógenos a los linfocitos T CD4+.
Las moléculas MHC de clase II son glucoproteínas unidas a membrana, con dominios
extracelulares, segmento transmembrana y cola citoplásmica. En la siguiente tabla se muestran
las formas isotípicas en ratón y en humanos, junto con sus equivalencias:
En cada especie, existe una enorme diversidad de alelos diferentes para cada locus del complejo
MHC; de hecho estamos ante el complejo de genes más polimórfico de los vertebrados.
Observar que esto es diferente a lo que ocurre con lo visto en el caso de las inmunoglobulinas y
lo que estudiaremos del TCR, en los que la diversidad surge en cada individuo por mutaciones y
reordenaciones somáticas. En el caso de MHC estamos hablando de diversidad a escala
poblacional, no individual.
Se ha deducido que deben de existir unos 100 alelos diferentes para cada locus polimórfico del
MHC. En ratón, el cálculo de combinaciones teóricas daría la astronómica cifra de un billón
(1012) de variantes. Ahora bien, como estos genes están estrechamente ligados y se heredan como
un haplotipo unitario, la diversidad real queda muy lejos de esta cifra, pero aún así es gigantesca.
Ello crea precisamente el gran obstáculo a la hora de los trasplantes e injertos entre individuos de
la misma especie.
La variación entre alelos distintos de un mismo locus del MHC, a nivel de secuencia de
aminoácidos del respectivo producto, es de 5 al 10%, mucho más alta que en un gen "normal", y
superior incluso a la diferencia de secuencia entre algunos genes homólogos de especies distintas.
La variación se concentra sobre todo en los dominios más distales.
41

¿Cómo se genera y mantiene en las poblaciones de vertebrados este notable polimorfismo? La

respuesta a esta pregunta aún no se ha respondido totalmente, pero parecen existir varios
mecanismos:
1. Recombinación homóloga entre alelos del mismo locus. Parece ser que existen ciertos
"puntos calientes" para la recombinación en ciertas partes del complejo MHC.
2. Conversión génica: una secuencia de un alelo de un locus MHC se ve reemplazada en
parte por otra secuencia de un gen homólogo. Este gen homólogo no tiene que pertenecer
al mismo locus, y ni siquiera tiene que ser un gen funcional: se ha visto que como
donadores de la conversión pueden intervenir algunos pseudogenes que existen dentro del
complejo.
3. Mutaciones puntuales, que introducen frecuentemente aminoácidos diferentes a los
originales. Pero no hay una mayor tasa de mutación. El MHC parece bastante antiguo,
existiendo alelos tan viejos que sobreviven de una especie a otra.
Los aminoácidos variables entre las distintas versiones alélicas se localizan (en referencia ahora a
la estructura tridimensional) en la hendidura que sirve para unirse al péptido. Esto parece sugerir
que son precisamente estas diferencias alélicas las responsables de las diferencias observadas en
la capacidad de diversas versiones de moléculas MHC de responder a determinados péptidos y no
a otros.
El alto grado de polimorfismo del MHC es una respuesta evolutiva para optimizar la protección
de las especies de vertebrados frente a los distintos y variados microorganismos patógenos.
El MHC humano (sistema HLA) mide unas 4.000 kb, continuas dentro del brazo corto del
cromosoma 6. Los primeros estudios genéticos recurrieron al uso de ratones congénicos normales
y congénicos recombinantes, basándose en la serología (reacciones Ag-Ac) y funcionalidad de
estas moléculas.
Más recientemente, el recurso a las técnicas del ADN recombinante in vitro (clonación en
cromosomas artificales de levadura, YAC) y de la secuenciación han permitido cartografiar
totalmente y obtener la secuencia completa de nucleótidos de este complejo.
En general, aparecen moléculas de clase I en todas las células somáticas nucleadas, aunque en
cantidades diversas según los tipos celulares:
los linfocitos poseen los mayores niveles (500.000 moléculas por célula)
menos abundantes en hígado, riñón y pulmones
apenas nada en cerebro y músculo esquelético
nada en células de la placenta (trofoblasto velloso).
Cada célula nucleada de un organismo sano expresa en su superficie varios tipos de moléculas
MHC de clase I, y cada uno de ellos (correspondiente a uno de los numerosos alelos posibles) se
une a una gama de péptidos propios procedentes de procesamiento citosólico de proteínas
normales de la propia célula.
42

Cuando la célula es infectada por un virus, algunos de los péptidos propios unidos a las
hendiduras del MHC-I son desplazados por péptidos del virus igualmente procedente de
procesamiento intracitoplásmico.
Cada célula infectada por un determinado virus tiene varios tipos de MHC-I en su membrana,
y cada tipo (de cada versión alélica) despliega un juego diferente de péptidos de ese virus.
Ahora bien, otro individuo de la misma especie (dotado de otro juego diferente de alelos de
MHC-I, es decir, de otro haplotipo) desplegará en el surco de sus moléculas de clase I un
conjunto diferente de péptidos de ese virus.
En ratón se ha comprobado una interesante consecuencia etológica ligada a la diversidad

poblacional del MHC:
Existe una correlación entre el MHC y el olor de la orina. Ello hace que las hembras
seleccionen para aparearse preferentemente a machos de otro haplotipo, con la consecuencia
de que aumenta la heterozigosis de la siguiente generación, con lo cual se evitan los cruces
consanguíneos y aumenta el "vigor híbrido" de la población.
Sin embargo, a la hora de la cría comunitaria, las hembras prefieren como compañeras de
guardería (para cuidar a los hijos comunales) a aquellas con genes MHC parecidos
(reconocidas por el olor); este comportamiento tiene un significado sociobiológico,ya que de
este modo las hembras se aseguran que las demás hembras coloborarán sin "explotar" a las
compañeras, evitándose igualmente el infanticidio (más frecuente en el caso de cuidados
maternos a crías no emparentadas genéticamente).
En resumen, el hecho de que las moléculas MHC procedan de genes polimórficos y que la
expresión de éstos sea codominante hacen que se vea incrementada la diversidad de moléculas
MHC debidas a la poligenia (la poligenia aquí es el hecho de que cada clase de MHC viene
codificada por varios genes).
El ARN mensajero de cada cadena se traduce en ribosomas unidos al retículo endoplásmico

rugoso. Tras la escisión del péptido líder y entrada del resto de la cadena al lumen del retículo
endoplásmico, se produce la maduración al transitar el polipéptido desde este retículo al aparato
de Golgi (adición de oligosacáridos); finalmente, el péptido madurado (que en su caso se habrá
asociado con otros péptidos), viaja en vesículas membranosas que se fusionan con la membrana
citoplásmica, lo que permite la inserción en esa membrana de las moléculas de MHC. En el
capítulo siguiente veremos que las moléculas MHC no viajan solas desde el RE hasta la
superficie, sino que requieren una serie de proteínas imprescindibles para su adecuado
ensamblaje y para que se inserten los péptidos dentro del surco.
Ultimamente se está investigando bastante en los aspectos de regulación genética de los genes del
complejo MHC. Los promotores están dotados de típicas "cajas TATA" y a menudo cuentan con
secuencias de tipo CAAT. Se han identificado diversos intensificadores (enhancers) con
secuencias conservadas que interaccionan con proteínas reguladoras específicas.
Se sabe que los genes de MHC pueden ser regulados tanto de modo positivo como negativo. Por
ejemplo:
43

el MHC-I aumenta su expresión ante interferón  y factor de necrosis tumoral (TNF).

Además, los interferones  y  y el interferón no inmune (el  ) activan la transcripción de
otros genes que también participan en las respuestas mediatizadas por el MHC: el gen de la ß2-
microglobulina (que no pertenece al complejo MHC) y los genes TAP, que aun estando dentro
de la zona del MHC-II, codifican proteínas de transporte requeridas para introducir péptidos
antigénicos en el interior del retículo endoplásmico rugoso. Obviamente, el significado
adaptativo de este control genético positivo estriba en que permite aumentar la cantidad de
moléculas MHC de clase I capaces de presentar péptidos derivados de algún parásito
intracelular (como un virus), para que sean reconocidos por los linfocitos T CD8+.
El interferón  (pero no el  ni el  ) induce aumento de la transcripción de los genes de
clase II, por medio del llamado transactivador de MHC de clase II (abreviadamente, CIITA).
El MHC-I puede ver modificada su expresión ante productos de ciertos virus. Tal es el caso de
una proteína virásica del citomegalovirus (CMV), que se une a la  2-microglobulina,
impidiendo que se transporten cadenas  desde el REr a la membrana. El virus de la hepatitis
B (HBV) bloquea ciertos factores de transcripción de genes de MHC-I.
El posible significado biológico de esto es que el virus así es capaz de evadirse de la respuesta
inmune, al disminuir la probabilidad de que las células infectadas presenten el antígeno a los
linfocitos citolíticos.
La importancia adaptativa del polimorfismo MHC en una población es que tiende a proteger a la
especie frente a agentes infecciosos, ya que amplía la variedad de antígenos que se pueden
reconocer. Cuando por alguna circunstancia disminuye el grado de polimorfismo del MHC,
aumentan los riesgos de enfermedades infecciosas en las poblaciones.
Por ejemplo: la población actual de guepardo está amenazada de extinción, y posee poca variedad
de haplotipos de MHC; de hecho, los guepardos actuales (y otros félidos silvestres) son muy
susceptibles de ataques por ciertos virus.
En ciertos casos se ha llegado a determinar qué alelos son los responsables de la susceptibilidad o
resistencia.
Por ejemplo: pollos con el alelo B19 son susceptibles al virus de la enfermedad de Marek,
mientras que sus parientes con el alelo B21 no son susceptibles.
En humanos se conoce un caso bien datado históricamente: en 1845 emigró a Sudamérica un

grupo de 50 familias holandesas, con sólo 367 individuos. A las dos semanas de su llegada
habían muerto el 50% a causa de fiebres tifoideas. A los 6 años sucumbió un 20% adicional por
la fiebre amarilla. Los sobrevivientes se casaron entre sí (en vez de hacerlo con los autóctonos de
la región, que hubiera "vigorizado" genéticamente al grupo). Los descendientes actuales se
caracterizan por mostrar un repertorio muy limitado de haplotipos, seleccionados respecto de la
media de haplotipos de los holandeses de los Países Bajos.
En regiones del sureste de China y en Papúa-Nueva Guinea un 60% de la población humana lleva
el alelo HLA-A11. En estas poblaciones, muchas cepas del virus de Epstein-Barr han mutado un
epitopo que originalmente era presentado de forma dominante por HLA-A11, pero ahora los
44

péptidos mutantes del virus ya no se unen a esta forma alélica de MHC-I, por lo que ya no son
reconocidos por los linfocitos T.
Así pues, el polimorfismo de cada locus dentro de poblaciones normales hace que las poblaciones
resistan el ataque de gran variedad de patógenos, aunque algunos individuos dotados de alelos
poco aptos para determinado parásito puedan verse afectados.
En determinadas áreas geográficas donde permanentemente existen determinados parásitos, la

presión selectiva puede hacer que se seleccionen aquellos alelos MHC más eficientes para
presentar péptidos: en el oeste de África, donde la malaria es endémica, es muy abundante el
alelo HLA-B53 , que está asociado a una mayor supervivencia ante el parásito.
45

9. Citoquinas y Sistema inmunitario
L as citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan
mediando interacciones complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y células
hematopoyéticas.
Sus funciones son muy variadas, pero se pueden clasificar en unas pocas categorías:
diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario;

comunicación entre células del sistema inmunitario;
en algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.
En el pasado reciente hubo un cierto galimatías con la cuestión de su denominación. Así, muchas
de las primeras citoquinas se descubrieron como señalizadoras entre leucocitos, por lo que se
denominaron interleuquinas; otras eran secretadas por monocitos/macrófagos, por lo que se
llamaron monoquinas. Sin embargo, muchas de esas sustancias son producidas por otros tipos
celulares, por lo que se desaconseja el uso de esas denominaciones, para agruparlas a todas bajo
el concepto de citoquinas. Las quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de citoquinas de
pequeño tamaño, con papeles en la respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de fagocitos.
Las citoquinas son un grupo de proteínas secretadas de bajo peso molecular (por lo general
menos de 30 kDa), producidas durante las respuestas inmunes natural y específica. Se unen a
receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando
una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica, de
modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica.
Las citoquinas son producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema
inmune. Dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son de las células más
productoras de citoquinas, mientras que en el sistema específico lo son las células T
colaboradoras.
La producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que
dura el estímulo (es decir, el agente extraño). En muchos casos ello se debe a que los
correspondientes ARNm tienen una corta vida media, que a su vez depende de que las zonas
46

3’ no traducibles son ricas en A y U.

Considerando las diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes
cualidades:
- pleiotropía (múltiples efectos al actuar sobre diferentes células).
- redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto).
- sinergismo (dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente).
Por ejemplo, la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el cambio de clase para que
produzcan IgE.
- antagonismo (inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos).
Por ejemplo, el IFN bloquea el cambio de clase promovido por IL-4.
Las citoquinas ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada citoquina en la
superficie de la célula en la que ejercen el efecto. La afinidad de cada receptor hacia su
citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo
picomolar (10-12 M).
Utilizando la analogía de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, las acción de
las citoquinas se puede clasificar en:
- de tipo autocrino
- de tipo paracrino
- (en pocas ocasiones) de tipo endocrino.
Las citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar de la
siguiente manera:
regulando (activando o inhibiendo) la activación, proliferación y diferenciación de varios tipos

de células;
regulando la secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.
Las citoquinas son proteínas o glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen a
la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una
configuración a base de un conjunto de cuatro hélices con poca estructura en lámina.
Generalmente actúan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y

amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades biológicas una vez que
se unen a los receptores específicos de las células diana adecuadas.
47

Aunque existen muchos tipos de células productoras citoquinas (ya hemos ido viendo unas
cuantas en los temas anteriores), los más importantes son los linfocitos TH y los macrófagos, ya
que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que se
activan las células T y B por el contacto con las correspondientes células presentadoras de
antígeno.
Principales tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas:
1. activación de los mecanismos de inmunidad natural:

a. activación de los macrófagos y otros fagocitos
b. activación de las células NK
c. activación de los eosinófilos
d. inducción de las proteínas de fase aguda en el hígado
2. Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas
secretoras de anticuerpos.
3. Intervención en la respuesta celular específica.
4. Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.
5. Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.
6. Inducción de la curación de las heridas.
Hay una aparente paradoja de las citoquinas que debemos explicar: ¿Por qué las citoquinas, que
son inespecíficas respecto del antígeno, pueden ejercer acciones de modo específico? Veamos
varios mecanismos:
Regulación muy fina de los receptores de cada citoquina: los receptores celulares
indispensables para que una citoquina ejerza su papel sólo se expresan en tipos celulares
concretos una vez que éstos han interaccionado con el antígeno (pensemos por ejemplo en los
linfocitos cebados con antígeno).
Requerimientos de contactos estrechos célula a célula: la citoquina sólo alcanza
concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos células
interactuantes; recordar por ejemplo las "bolsas" que se forman en el conjugado TH:B, donde
se alcanzan mejor esos niveles de citoquinas.
Corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos, lo que asegura que sólo van a actuar en
un estrecho margen de tiempo, en las cercanías de la zona donde se produjeron.
Hay diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en cinco
familias:
Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que poseen

varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor específico para la IL-1.
Familia de clase I de receptores de citoquinas (=familia de receptores de hematopoyetinas).
Familia de clase II de receptores de citoquinas (=familia de receptores de interferones).
Ejemplos de ligandos son los interferones no inmunes.
Familia de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico
en cisteínas.
Familia de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7 hélices
48

inmersas en la bicapa lipídica. Interaccionan, por el lado que da al citoplasma con proteínas de
señalización triméricas que unen GTP. Ejemplos de quimioquinas que se unen a miembros de
esta familia: IL-8, RANTES.
La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de
clase I (de receptores de hematopoyetinas). Todos sus miembros tienen en común poseer una
proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo
característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes) y el llamado
motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). (Adicionalmente, algunos miembros poseen dominios de
tipo Ig y/o dominios de tipo fibronectina). Tras su porción transmembrana se encuentra una larga
cola citoplásmica con ciertas tirosinas susceptibles de fosforilación.
La subunidad transductora de señal se necesita para formar el receptor de alta afinidad, y para
transducir la señal al interior. Ello se logra porque tras la unión, se fosforilan ciertas tirosinas de
la larga cola citoplásmica de la cadena transductora de señal.
Redundancia: por separado, las tres citoquinas citadas, al tener sendos receptores que tienen el
mismo tipo de cadena, provocan los mismos efectos biológicos: proliferación de eosinófilos y
desgranulación de basófilos.
Antagonismo: las tres citoquinas compiten entre sí por la unión de un número limitado de
cadenas con las específicas de cada receptor.
La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de
antagonistas:
los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste:

los que inhiben la acción de la citoquina al unirse a ésta.
Desempeñan un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria. En la

actualidad se está investigando su potencial clínico en el tratamiento de enfermedades que cursan
con inflamación crónica.
Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se
suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor) Este inhibidor se usa de hecho en
clínica como un marcador de la existencia de activación crónica (caso, p. ej., de las enfermedades
autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA).
Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasión del sistema
defensivo del hospedador) para producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.
En los años recientes está cada vez más claro que el resultado de la respuesta inmune depende en
buena medida de los niveles relativos de células TH1 y TH2: en una respuesta a patógenos
intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1, mientras que en respuestas alérgicas y ante
helmintos es superior el nivel de las de TH2. Un punto importante en todo esto es la existencia de
una regulación cruzada entre TH1 y TH2.
49

Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que
existe una relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo
retardado.
Obsérvese que los macrófagos y otras células presentadoras de antígeno también producen
citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente poco tiempo) que regulan a su vez
funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce en macrófagos activados en respuesta a
infecciones bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferación de células NK y
TH1, que aumentan la producción de IFN. Este interferón inmune ayuda en la mayor activación
de macrófagos. De esta forma se cierra este circuito de retrorregulación positiva entre macrófagos
y TH1, destinado a potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad.
Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2 (de nuevo
una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama especializada en la respuesta humoral y
la centrada en la respuesta celular ante parásitos intracelulares).
Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las dos
subpoblaciones de linfocitos TH depende a su vez del microambiente de citoquinas en que
ocurriera la activación y maduración inicial a partir de linfocitos en reposo: por ejemplo, in vitro
se ha visto que si un TH se activa por antígeno en presencia de IL-4, se desarrolla hasta TH2,
mientras que si el entorno de activación es rico en IFN, se desarrolla hasta TH1.
50

10. El Complemento
Y a antes del fin del siglo XIX, Ehrlich había usado el término "complemento" para designar la
actividad del suero que podía complementar la capacidad de los anticuerpos específicos de lisar
bacterias. Pero es Jules Bordet quien descubre (1895) este componente, caracterizado frente a los
anticuerpos por su termolabilidad. En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de sus
componentes recurriendo a métodos de diálisis. Por motivos meramente cronológicos, los
componentes iban recibiendo denominaciones a base de números tras la letra "C" conforme se
iban descubriendo. Por esta razón, su orden de actuación no guarda en general relación con su
nomenclatura.
En la ruta clásica (incluyendo el sistema de ataque a la membrana), los componentes son (según
su orden de actuación):
C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9
Muchos de ellos son proenzimas (zimógenos) que requieren su rotura proteolítica para
convertirse en enzimas activas.
Las formas activas se distinguen de las inactivas por una barra horizontal superior encima del
componente implicado. Ej: C1r, C4b2b.
Las formas inactivas se denominan colocando una "i" delante del componente respectivo. Ej.: la
forma inactiva de C4b es iC4b.
Cuando un componente se escinde proteolíticamente en dos, el fragmento de mayor tamaño se

designa colocando tras la denominación del componente original una "b"; el fragmento de menor
tamaño se designa con una "a" tras el nombre del elemento original. Ej.: la rotura del C3 genera
un fragmento grande, denominado C3b y un fragmento pequeño, el C3a.
Para nuestra "desgracia" (y de nuevo por motivos históricos), hay una excepción: el fragmento
grande derivado de C2 se llama C2a, y el fragmento pequeño, C2b.
51

En la ruta alternativa, los componentes se suelen llamar factores, y en muchos casos su

nomenclatura es a base de una letra mayúscula: factor B, factor D, factor H, factor P.
Se define el complemento como un sistema funcional de unas 30 proteínas del suero, que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática, permitiendo una
amplificación de la respuesta humoral. La activación y fijación del complemento a
microorganismos constituye un importantísimo mecanismo efector del sistema inmune,
facilitando la eliminación del antígeno y generando una respuesta inflamatoria.
La mayoría de los componentes del complemento se sintetizan en el hígado (excepto C1q, D y P).
El C1q lo sintetizan células epiteliales y el factor D el adipocito.
Existen varios receptores específicos para distintos componentes activados del complemento, y
que se localizan en distintas poblaciones de leucocitos.
Las consecuencias de la activación y fijación del complemento incluyen:
lisis del microorganismo o célula diana

opsonización, con la consiguiente mejora de la fagocitosis y destrucción
los productos difusibles del complemento activado provocan un incremento de la quimiotaxis
sobre los fagocitos y funcionan como anafilotoxinas en el control de la respuesta inflamatoria
amplificación de la respuesta humoral específica
eliminación de los inmunocomplejos
Hasta hace muy poco se hablaba de dos rutas de activación del complemento (la clásica y la
alternativa), pero recientemente se ha descubierto una tercera vía, denominada vía de las lectinas.
la ruta clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.
La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o inespecífica,
interaccionando directamente con la superficie del microorganismo.
La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin
necesidad de anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural.
Las tres rutas comparten las últimas fases, consistentes en el ensamblaje, sobre la superficie del
microorganismo, del denominado complejo de ataque a la membrana.
Los componentes de las primeras fases de la ruta clásica y alternativa son diferentes, pero su
comparación muestra sus semejanzas estructurales y funcionales. También existen semejanzas
entre las proteínas C1 de la ruta clásica y las proteínas recién descubiertas de la ruta de las
lectinas. Parece ser que las moléculas implicadas en cada ruta debieron evolucionar por
duplicación génica y ulterior diversificación.
En la activación del complemento, el punto central es la formación de una C3-convertasa, capaz

de convertir catalíticamente el componente C3 en C3b y C3a.
52

en la ruta clásica (y de las lectinas) la C3-convertasa es el complejo activo C4b2a;

en la ruta alternativa, la C3-convertasa es el complejo activo C3bBb.
Ambas producen grandes cantidades de C3b, que se unen a la superficie del microorganismo, lo
cual a su vez constituye un "foco" para seguir produciendo e insertando más moléculas de C3b
(cascada de amplificación).
Por otro lado, cuando a cada una de las C3-convertasas anteriores se le adjunta una molécula de
C3b, se convierte en la correspondiente C5-convertasa, capaz de catalizar el primer paso de la
cascada que conducirá al ensamblaje del complejo de ataque a la membrana.
A continuación trataremos por separado la activación en las tres rutas, para ulteriormente pasar a
la descripción de la porción común del ensamblaje del complejo de ataque a la membrana.
1) Activación del complejo C1
La activación de la ruta clásica comienza por la unión del complejo C1 a anticuerpos unidos a
antígenos (inmunocomplejos).
El C1 es un complejo formado por 5 proteínas y estabilizado por iones Ca2+. Consta de una
molécula de C1q, dos de C1r y otras dos de C1s.
C1q: se puede considerar formado por tres copias de una unidad fundamental. Cada unidad
tiene forma de "Y", y está a su vez constituida por dos grupos de tres cadenas cada uno que
forman entre sí una triple hélice. El extremo carboxi-terminal tiene configuración globular, y
es el sitio de unión a la porción Fc de la inmunoglobulina. El componente C1q completo tiene
forma de ramillete, con 18 cadenas polipeptídicas (resultado de 3 unidades a base de 2
"ramas" con 3 cadenas cada una), y con 6
Las dos unidades de C1r y las dos de C1s se disponen descansando sobre los brazos de C1q.
Los dominios catalíticos de C1r se sitúan hacia el centro.
Uno de los aspectos fundamentales de C1q es su capacidad de unirse a Fc de inmunoglobulinas,

siempre que éstas ya estén formando parte de inmunocomplejos. Veamos esto con más detalle:
se puede unir a dos o más IgG a través de sus respectivos dominios C 2; en esta unión
simultánea colabora el hecho de que las distintas moléculas de IgG forman parte de un mismo
inmunocomplejo (están unidas a la misma molécula de antígeno).
se puede unir a dos o más dominios C 3 de distintas subunidades de la misma molécula
pentamérica de IgM. En esta unión interviene un cambio conformacional previo de la IgM: la
IgM pentamérica libre es plana, pero al unirse al antígeno adopta una configuración "en grapa"
(los brazos Fab forman ángulos con las porciones Fc), y es entonces cuando el C1q puede
unirse a distintos monómeros del mismo pentámero de IgM.
La unión de varios dominios globulares de un mismo complejo C1 parece que induce en éste un
cambio conformacional, que supone la activación de una molécula de C1r por autocatálisis; a su
vez, esta C1r activada activa a la otra molécula de C1r. Las dos moléculas activas de C1r ejercen
53

la hidrólisis de las dos C1s, con lo que éstas quedan activadas: las dos C1s activas poseen
actividad de serín-esterasas.
2) Producción de la C-3 convertasa de la ruta clásica
El siguiente paso es la rotura catalítica de C4 por la serín-proteasa de C1s dentro del complejo
activo C1q r2 s2, liberándose el fragmento pequeño C4a (que queda en disolución) y el fragmento
C4b*. Este C4b* es un intermediario inestable que enseguida es atacado nucleofílicamente: la
mayoría de las moléculas se hidroliza por agua, para dar la forma inactiva iC4b, mientras que
algunas moléculas forman enlaces covalentes con grupos amino o hidroxilo de moléculas de
superficie del microorganismo. De esta forma, el invasor queda con algunas moléculas de C4b
unidas a su membrana.
El C4b unido covalentemente a la superficie microbiana va a servir ahora como sitio de unión del
componente C2. Se forman así complejos C4b C2 en la membrana del patógeno, cerca de donde
quedó fijado el complejo C1.
El C2 de los complejos C4b2 es a su vez otro sustrato del cercano C1s, cuya acción genera el
fragmento pequeño C2b, que queda en solución y el grande C2a (recuérdese que estamos ante la
excepción en la norma de nomenclatura). Queda en membrana un complejo ya activado, el
C4b2a, que es la C-3 convertasa de esta ruta clásica.
3) Acción de la C-3 convertasa de la ruta clásica
La C3-convertasa C3b2a convierte catalíticamente (por hidrólisis) muchas moléculas de C3 a

C3a (difusibles) y C3b, que se van anclando a la membrana del microorganismo.
Veamos con un poco de detalle cómo es la rotura del C3:
El C3 intacto posee un enlace tioéster interno (adquirido por modificación postraduccional de

la proteína) entre una cisteína y una glutamina cercanas entre sí. Este enlace como tal es muy
estable (su vida media es de unas 600 horas).
La C3-convertasa cataliza la rutura proteolítica del C3 cerca del extremo amino-terminal de la
cadena  , generando C3a y el componente inestable C3b*.
En el C3b* el enlace tioéster se vuelve muy inestable (vida media 60 microsegundos): el
azufre queda con carga neta negativa (-S-), mientras que el carbono queda como grupo
carbonilo (-C+ =O). De esta forma, este enlace se vuelve muy susceptible a ataque
nucleofílico.
Un grupo nucleofílico cercano perteneciente a una proteína o azúcar de la superficie del
microorganismo reacciona ahora con el grupo electrofílico carbonilo del C3b*, lo que produce
la unión covalente (por -CO-O-) entre el C3b y la superficie microbiana.
Este C3b unido a membrana actúa a su vez como núcleo "focalizador" para que continué la
activación del complemento (estamos pues ante un bucle de retroalimentación positiva: ver más
adelante). Esta es la forma en que se van fijando grandes cantidades de C3b a la superficie del
microrganismo.
54

La ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos microorganismos. Opera

varios días antes de que entre en acción la ruta clásica (la clásica tiene que esperar a que se hayan
producido anticuerpos).
1) Activación "al ralentí" o "marcapasos"
En el suero, en una situación normal (en ausencia de infección) se está produciendo

continuamente una activación limitada que produce sólo pequeñas cantidades de C3b*:
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza espontáneamente en agua, dando una forma activada
llamada C3i. Esto es lo que se conoce como activación al ralentí (activación tick-over).
El C3i actúa ahora como sitio de unión para el factor B, generando el complejo C3iB, sobre el
que actúa el factor D, que rompe el B unido para generar Ba y el complejo C3iBb, que actúa
como una C-3 convertasa en fase fluida. Como tal, escinde el C3 en C3a y C3b*.
Pero como este C3b* está en fase fluida, la mayor parte de él se hidroliza por agua y se inactiva.
Ahora bien, si por casualidad alguna molécula de C3b* se topa con una superficie no propia (p.
ej., la membrana de una bacteria), se une covalentemente a ella e inicia el bucle de amplificación
de la ruta alternativa.
Una pregunta asaltará enseguida: ¿por qué el mismo C3b* no inicia ese bucle en membranas del
propio hospedador? La respuesta estriba en que, como veremos, existen proteínas reguladoras
que lo impiden. Se trata de una forma más de distinguir lo propio de lo ajeno.
2) Bucle de retroalimentación positiva (amplificación)
Como acabamos de decir, cuando alguna molécula de C3b* se encuentra con la superficie de un
microorganismo, se une covalentemente a ella, iniciándose un circuito de amplificación que va a
conducir a que muchas moléculas de C3b se anclen.
El C3b recién unido a la membrana microbiana sirve para que espontáneamente se una a él el
factor B. El resultante complejo C3bB es a su vez sustrato del factor D, que es otra serín-
proteasa, la cual rompe el B unido, generando el complejo activo C3bBb.
El complejo C3bBb es una C-3 convertasa (cuya actividad reside en Bb), pero en principio se
disocia rápidamente a menos que se estabilice por unión con la properdina (factor P del
hospedador), formando ya el complejo estable C3bBbP, que es la C-3 convertasa unida a
membrana de la ruta alternativa.
Dicha C-3 convertasa estable rompe numerosas moléculas de C3, cuyos respectivos fragmentos
grandes C3b tienden a unirse cerca de la misma convertasa unida a membrana.
Este bucle de retroalimentación se activa igualmente por la C4b2a (C-3 convertasa de la ruta
clásica).
55

3) Regulación del bucle de amplificación
Recojamos la pregunta que nos hicimos anteriormente: ¿por qué el bucle positivo que acabamos
de estudiar sólo se produce en las membranas de microorganismos y no también en las de las
células del hospedador? La respuesta estriba en un sistema de regulación negativa del
complemento que está ocurriendo en las membranas propias:
Conforme se produce en el suero el C3b*, el factor H se une a él, y los dos juntos se anclan a las
membranas celulares del individuo. Entonces actúa el factor I, que rompe al C3, desplazando al
factor H, que vuelve intacto al suero, listo para ejercer otra vez su acción.
Inmediatamente, el factor I vuelve a actuar sobre el solitario C3b unido a la membrana propia,
inactivándolo. El correspondiente iC3b vuelve a sufrir la acción del factor I, que ahora lo escide
en un fragmento pequeño que pasa a solución (C3c), y otro mayor unido a membrana, pero
totalmente inactivo, denominado C3dg.
La ruta de las lectinas, reconocida recientemente como una tercera forma de iniciar la activación
del complemento, consiste esencialmente en una forma distinta de activar los componentes C2 y
C4 de la ruta clásica.
La ruta comienza por la acción de la proteína de unión a mananos (MBP). Se trata de un

componente parecido estructuralmente al C1q: hexámeros con 18 cadenas polipeptídicas
idénticas enrolladas de tres en tres. Los hexámeros de MBP se pueden unir con dos unidades de
C1r y dos de C1s, pero parece que va acompañada de su propia serín-proteasa (denominada
MASP), que muestra casi 40% de homología con C1r o C1s.
La MBP se une preferentemente a los extremos de manosa, fucosa y glucosamina de

polisacáridos o glucoproteínas de membrana de gran variedad de bacterias. De modo similar a lo
que ocurre con el complejo C1, cuando la MBP se engarza con esos carbohidratos, sufre un
cambio conformacional que a su vez activa a su serín-proteasa (MASP). Una vez activada, la
MASP actúa secuencialmente sobre C4 y C2, para producir una C3-convertasa de la ruta clásica.
La fase final de la activación y fijación del complemento consiste, en esencia, en la formación de

una C-5 convertasa, que al romper enzimáticamente el C5 desencadena el ensamblaje en la
superficie del microorganismo del complejo de ataque a la membrana (MAC).
La C5-convertasa de la ruta clásica (y de la ruta de las lectinas) se forma por unión covalente
de una unidad de C3b al complejo C4b2a, para generar C4b2a3b.
En la ruta alternativa la C5-convertasa se forma por unión covalente de una C3b nueva a la
C3b que formaba parte de la C3-convertasa: C3bBb3b.
Estas dos convertasas actúan de la misma forma: catalizan la rotura de unidades de C5 en C5a
(que queda libre) y C5b, que se une a la membrana microbiana. A partir del C5b, todas las rutas
del complemento confluyen (las fases son las mismas).
56

Una vez unido el C5b al microorganismo, se van añadiendo ordenada y secuencialmente una
serie de componentes del complemento de forma no enzimática: al C5b se une una molécula de
C6, luego una de C7; es ahora cuando el complejo resultante (C5b67) experimenta una transición
hidrófoba que hace que el C7 se "hunda" en la membrana. Realizada esta transición, se puede
unir el C8, y finalmente, 14 unidades del componente C9. Estos monómeros de C9 se ensamblan
entre sí para dar una notable estructura (poli-9) en forma de canal hueco que atraviesa la
membrana de lado a lado, con unos 10 nm de diámetro interno.
El conjunto C5b678poli-9 es lo que constituye el denominado complejo de ataque a la membrana

(MAC, según sus iniciales inglesas), cuyo efecto esencial es producir un notable desequilibrio
osmótico en el microorganismo que conduce a su lisis (en las bacterias Gram-negativas se inserta
en la membrana externa, favoreciendo la entrada de lisozima, y en las Gram-positivas se inserta
en la membrana citoplásmica, destruyendo los gradientes electroquímicos). Obviamente, la
mayor parte de este efecto reside en el canal de poli-9, pero ya antes de que se ensamble este
componente final, el complejo C5b,6,7,8 posee alguna capacidad lítica. A microscopio
electrónico es posible visualizar el espectacular estado en que queda una célula atacada por el
complemento: su superficie está tachonada de miles de complejos MAC, por los que entran agua
y electrolitos masivamente, provocando en muchos casos el estallido lítico final del
microorganismo.
El complemento es un sistema inespecífico, que en principio podría atacar al propio hospedador.

No extraña, pues, que la evolución haya inventado varias estrategias de control tendentes a evitar
los daños y efectos negativos al individuo. Hay varios tipos de estrategias reguladoras:
1. Varios componentes del complemento activado son muy lábiles en solución, y se

inactivan por degradación rápida al alejarse unos cuantos nanometros del lugar de
interacción con la célula diana (esto le ocurre al C3b no catalítico de las C3-convertasas).
2. Existencia de un inhibidor de C1, llamado C1Inh, que se une e inactiva C1r y C1s del
complejo C1.
3. Pero el gran punto de control estriba en evitar la formación de C3-convertasas en las
superficies del hospedador, por acción de las llamadas proteínas de control del
complemento (CCPs), que tienen en común una o más copias de un motivo llamado
secuencia corta consenso (SCR):
4. Otro punto de control importante reside en evitar la llamada lisis reactiva por inserción
del CAM en membranas propias (también conocida como lisis de los espectadores
inocentes):
la proteína S (o vitronectina) del plasma se une a C5b67 cuando difunde, e induce en este
complejo libre una transición hidrófila; por lo tanto, este complejo ya no podrá unirse a
membranas cercanas, evitándose la lisis de los espectadores inocentes (células propias, que las
pobres no tienen culpa de nada).
La molécula de superficie CD59 se une al C8 del complejo C5b678 que se hubiera anclado
accidentalmente a membranas propias, y evita el ensamblaje del poro de poli-C9 y del MAC.
57

Los receptores celulares para componentes del complemento son los responsables de mediatizar
muchas de las propiedades biológicas de dicho complemento. Están presentes en membranas de
células sanguíneas: eritrocitos y leucocitos.
CR1 (=CD35): su ligando es sobre todo el componente C3b, y en menor medida el iC3b, así
como C4b. Sus principales funciones son:
Actuar como receptor opsónico en fagocitos, mediante el cual reconocen y engullen mejor
microorganismos recubiertos con C3b.
Mediante él, los eritrocitos y plaquetas captan inmunocomplejos opsonizados, y los llevan a
los fagocitos "carroñeros" del sistema retículo-endotelial.
En células B y células dendríticas foliculares permite que los inmunocomplejos permanezcan
más tiempo en ganglios y bazo, mejorando la interacción entre el antígeno y el sistema
inmune.
Como vimos en la tabla del apartado 16.4, el CR1 puede actuar como factor que protege a las
células propias del ataque del complemento.
CR2 (=CD21): se une a varios productos de degradación derivados del C3b (como iC3b y C3dg).
También puede ligarse con el virus de Epstein-Barr.
Existe en linfocitos B, en los que al unirse a él productos derivados de C3b, hace que los
inmunocomplejos, mejoren la activación y la memoria inmunológica de estas células. La
unión entrecruzada de un BCR con un correceptor a través de un complejo antígeno-C3dg
activa 100 veces al linfocito B respecto a la activación sencilla solo a través de BCR.
Posee un papel patofisiológico, al ser el receptor celular del virus de Epstein-Barr (EBV), que
de esta manera puede entrar a los linfocitos B, a las células dendríticas foliculares y a ciertas
células epiteliales (como las de la cérvix del útero).
CR3 (=CD18/11b): es un miembro de la familia de integrinas con cadenas de tipo  2.
Mediatiza fagocitosis de partículas opsonizadas por iC3b.

Funciona también como lectina, uniéndose a carbohidratos de la superficie de diversos
microorganismos (levaduras, Staphylococcus epidermidis, Histoplasma capsulatum, etc.).
Se ha caracterizado un receptor para el pequeño péptido difusible C5a, presente en todas las
células del linaje mieloide (monocitos/macrófagos, PMN neutrófilos, eosinófilos, basófilos y
mastocitos). Se trata de una proteína de la superfamilia de la rodopsina, caracterizada por sus 7
segmentos que atraviesan la membrana, y con parecido con otros receptores que quimioquinas
que mediatizan señales quimiotácticas (como el receptor de péptidos bacterianos formilados) y
con el receptor de la IL-8.
Cuando el C5a se une a este receptor situado en la membrana de los mastocitos, se induce en
ellos la degranulación y liberación de mediadores farmacológicamente activos, como la
histamina, que como veremos juegan un papel importante en la reacción de inflamación.
58

Cuando el C5a se une al receptor de la superficie de fagocitos, permite que el fagocito engulla
complejos de Ag-IgM-complemento.
El complemento es un mediador clave en las respuestas humorales, permitiendo su amplificación,

y supone un sistema efector esencial en la eliminación efectiva de los microorganismos. Sus
efectos fisiológicos principales son:
muerte por lisis de muchos microorganismos

los pequeños péptidos C3a y C5a funcionan como anafilotoxinas, desencadenando la respuesta
inflamatoria
opsonización de antígenos o de inmunocomplejos, lo que facilita la destrucción por parte de
fagocitos
eliminación de inmunocomplejos
neutralización de ciertos virus.
Casi todos los virus envueltos sufren el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana
(MAC), lo que conduce a la lisis de la envuelta y desagregación de la nucleocápsida (p. ej., en
herpesvirus, mixovirus, paramixovirus, retrovirus).
Contra bacterias Gram-negativas el MAC suele ser bastante efectivo, pero hay notables
excepciones: los fenotipos lisos de Escherichia coli y de Salmonella, debido a las cadenas
laterales largas e hidrófilas del lipopolisacárido (LPS), evitan el ensamblaje del MAC.
Igualmente, ciertas cepas de gonococo poseen en su membrana externa proteínas que se unen no
covalentemente al MAC, evitando que éste se ensamble en la bicapa lipídica.
La efectividad del complemento como bacteriolisina (debido al MAC) queda de manifiesto en

enfermedades genéticas que impiden fabricar el complejo de ataque a la membrana: los pacientes
son muy sensibles a infecciones por el meningococo (Neisseria meningitidis). Esto indica,
además, que teniendo en cuenta que esta bacteria es intracelular, la fase clave en la que el
individuo sano puede luchar contra ella es por medio de su lisis mediante complemento, cuando
el patógeno aún se encuentra en la sangre o en el plasma.
Las bacterias Gram-positivas son normalmente resistentes al MAC, debido a que su pared gruesa
de peptidoglucano impide que el complejo lítico alcance la membrana citoplásmica.
Incluso algunos microorganismos producen proteínas que mimetizan las proteínas inhibidoras de
la cascada del complemento, por lo que escapan a sus efectos (un ejemplo más de la particular
"carrera de armamentos" evolutiva entre organismos superiores y microorganismos).
En sistemas experimentales se puede evaluar la capacidad del complemento de lisar células de

mamífero:
Para lisar un eritrocito basta un solo complejo MAC.

En cambio, para lisar células nucleadas se requieren muchos MAC. Ello se debe a que
endocitan rápidamente este complejo, antes de que pueda ejercer su efecto. Esto es
lamentablemente cierto para las células tumorales, y supone la razón por la que no es viable la
59

terapia antitumoral a base de complemento y anticuerpos monoclonales.
A pesar de su espectacularidad, el MAC no suele ser decisivo en la mayoría de las infeccciones,

sino que lo principal es el efecto opsonizante e inflamatorio de otros componentes del
complemento activado.
La unión covalente de C3b y C4b a las bacterias y a los complejos inmunes supone la creación de
multitud de ligandos reconocibles por los correspondientes receptores CR1 de la superficie de los
fagocitos: esto representa una formidable ayuda para la capacidad destructora intracelular de
estas células.
Además de estimular la fagocitosis, la opsonización por componentes del complemento puede

igualmente estimular la exocitosis de gránulos, con lo que se liberan al exterior enzimas
proteolíticas y la producción de radicales libres de oxígeno.
El componente C5a estimula a que el fagocito multiplique aún más el número de sus receptores
CR1, con lo que se potencia si cabe la opsonización y fagocitosis.
En el caso del neumococo (Streptococcus pneumoniae), la cápsula evita que los fagocitos puedan
interaccionar con el C3b depositado en la membrana bacteriana
El importante papel fisiológico del C3b como opsonina queda en evidencia por contraste, cuando
se observa lo que pasa en ciertas enfermedades genéticas en las que el enfermo no puede fabricar
componentes de la ruta clásica, de C3 o de sus receptores: estos pacientes son muy susceptibles a
infecciones por bacterias piogénicas.
La unión del C3b a los inmunocomplejos los va disgregando en complejos de menor tamaño, los
cuales son retirados de la circulación por medio de eritrocitos: los inmunocomplejos llegan al
bazo y al hígado"a lomos" de estos eritrocitos; en estos órganos, los complejos inmunes se
separan de los eritrocitos, y pasan a los macrófagos fijos especializados, que los engullen y
digieren. De esta forma, se evita que los inmunocomplejos se depositen en los tejidos.
Algunos inmunocomplejos solubles (p.ej., los formados con toxinas bacterianas) contienen pocas
IgG, de modo que directamente no pueden ser reconocidos por receptores FcR en la superficie
de los fagocitos. Estos inmunocomplejos desencadenan su propia eliminación activando
directamente el complemento: se une C3b y C4b, que son reconocidos por CR1 en la superficie
de eritrocitos, que los pasan al hígado y al bazo, donde son capturados por macrófagos.
Precisamente, cuando por alguna razón este sistema no funciona adecuadamente, los complejos
Ag-Ac se acumulan en tejidos, dando lugar a enfermedades por hipersensibilidad de tipo II. Las
personas con lupus eritematoso sistémico con deficiencias en los componentes C1, C2 y C4,
forman inmunocomplejos a los que se une poca C3b, por lo que no pueden ser eliminados,
ocasionando ello reacciones hipersensibles de tipos II y III.
60

Los pequeños péptidos difusibles C3a y C5a, liberados durante la activación del complemento,
cumplen la importante función de anafilotoxinas: reclutan células inflamatorias al sitio de
infección (sitio de inflamación) y activan sus funciones efectoras.
La inflamación aguda ya había sido descrita pertinentemente (en sus manifestaciones visibles)
por los romanos (siglo I), que la caracterizaban por los llamados cuatro signos cardinales: rubor
(enrojecimiento), tumor (hinchazón), calor y dolor. Estos signos reflejan algunos de los
mecanismos fisiológicos puestos en juego: la vasodilatación provoca un eritema (de ahí el color
rojo); el aumento de la permeabilidad capilar supone un aflujo de fluido rico en proteínas (lo que
explica la hinchazón) y con abundantes leucocitos fagocíticos (que al dañar a células vecinas
puede originar pus). El calor y dolor son manifestaciones de sendos sistemas fisiológicos
destinados a ayudar a la destrucción del patógeno y a la recuperación del individuo.
Hay que aclarar que la inflamación no sólo se pone en marcha por infecciones, sino en general
cuando hay daño en tejidos. Lo que caracteriza la inflamación asociada a infecciones es la
implicación masiva de elementos del sistema inmune, y la regulación por citoquinas. Además, la
inflamación ante infección se inicia en ausencia de activación del complemento; lo que aporta
ésta es una gran potenciación de los efectos benéficos de la inflamación.
La reacción inflamatoria aguda incluye dos tipos de respuesta, una localizada y otra sistémica.
En la respuesta localizada se produce la activación de tres tipos de cascadas enzimáticas: la de

coagulación, la de quininas (cininas), y la de fibrinolisis (que seguramente el alumno habrá
estudiado en la asignatura de Fisiología Animal). Si la respuesta es ante una infección,
además, veremos otros fenómenos que vamos a estudiar enseguida.
La respuesta sistémica se suele conocer como respuesta de fase aguda. En ella se produce la
inducción de fiebre, aumenta la síntesis de ACTH y glucocorticoides, aumenta la leucocitosis,
y el hígado produce las llamadas proteínas de fase aguda.
La respuesta de inflamación aguda restringe el daño al sitio de infección o al lugar de la herida,

evitando su diseminación a otras partes del organismo.
Cuando entra el microorganismo al tejido, la primera célula defensiva que lo detecta suele ser un
macrófago tisular. Al engullir y procesar al patógeno, el macrófago libera varias citoquinas: TNF,
IL-1 e IL-6, que son responsables, como vamos a ver, de muchas de las reacciones localizadas y
sistémicas. Veamos sus actuaciones a nivel local:
las tres actúan sobre los fibroblastos y las células endoteliales cercanas, induciendo dos
fenómenos: el inicio de la coagulación (por deposición de matriz de fibrina), y el incremento
de la permeabilidad capilar.
Inducen la aparición de gran número de moléculas de adhesión intercelular en las células del
endotelio cercano: ELAM (que va a permitir la extravasación de neutrófilos), ICAM (que hará
lo propio con los linfocitos) y VCAM (que promueve la extravasación de monocitos, que al
entrar al tejido, se diferencian a macrófagos).
El TNF y la IL-1 provocan la secreción de la quimioquina IL-8 por parte de macrófagos y
células endoteliales. Esta IL-8 es un potente factor quimiotáctico, que aumenta el influjo de
61

neutrófilos.
Por otro lado, el IFN (producido por linfocitos TH) y el TNF del macrófago activan a más
fagocitos (macrófagos y neutrófilos), que mejoran sus cualidades de fagocitosis y liberan enzimas
líticas. Los macrófagos activados fabrican elementos del complemento, que pueden actuar
localmente.
Al mismo tiempo, el aumento de permeabilidad capilar permite la entrada al tejido de anticuerpos

y componentes del complemento: es ahora cuando se activa el complemento, una de cuyas
consecuencias es la liberación de los pequeños péptidos C3a y C5a, cuya acción potencia y
mejora la respuesta local de inflamación.
De los pequeños péptidos con actividad de anafilotoxinas liberados durante la activación del
complemento, el más potente es el C5a, seguido por el C3a (1/20 de la de C5a). El C4a tiene poca
actividad (sólo 1/2500 del C5a). De ellos, sólo se ha caracterizado el receptor de C5a. Nos
referiremos conjuntamente los dos primeros (aunque no producen los dos la misma gama de
efectos). Sus efectos son:
activación de células mieloides. En neutrófilos esto se refleja en la potenciación de sus

mecanismos matadores: estallido respiratorio, que les permitirá producir grandes cantidades
de radicales libres. Se producen prostaglandinas (PG), sobre todo por los mastocitos en
presencia de IgE, y eicosanoides como los leucotrienos (LT), con efectos diversos en la
respuesta sistémica y en la local (uno de los leucotrienos actúa de factor quimiotáctico para
fagocitos).
Los neutrófilos aumentan sus moléculas de adhesión, lo que les permite adherirse a las células
endoteliales, y finalmente pasar por diapédesis al tejido.
Quimiotaxis sobre PMN neutrófilos, monocitos/macrófagos, eosinófilos y mastoscitos y
basófilos.
Degranulación de mastocitos tisulares: se libera el contenido, con histamina, serotonina y
otros mediadores farmacológicamente activos, que promueven más contracción de la
musculatura lisa e incremento de la permeabilidad capilar.
La potenciación de la vasodilatación provoca la salida de fluido al tejido, lo cual a su vez
acelera el paso del patógeno a alguno de los ganglios regionales, con lo que iniciará la
respuesta inmune adaptativa.
Las respuestas sistémicas ante una infección dependen principalmente de las tres citoquinas
segregadas por el macrófago en las primeras fases de la inflamación (IL-1, IL-6 y TNF):
actúan sobre el hipotálamo, y junto con las prostaglandinas intervienen en los mecanismos
fisiológicos de la fiebre y el dolor. La fiebre es una respuesta adaptativa de aumento de la
temperatura corporal mediante un aumento del metabolismo de grasas y de proteínas en el
tejido adiposo, hepático y muscular. En principio pues, la fiebre es una medida positiva para el
individuo, ya que inhibe el crecimiento de muchos patógenos y mejora la respuesta inmune.
Provocan la liberación de ACTH, que al actuar sobre la corteza suprarrenal induce la
producción y secreción de glucocorticoides, con un papel en la protección frente a situaciones
de peligro y estrés.
62

Conforme estas citoquinas se van acumulando, a las 12-24 horas, inducen la producción por los
hepatocitos de las proteínas de fase aguda:
proteína C-reactiva (CRP). Esta proteína aumenta unas 1000 veces desde su nivel basal. Se
une a las cubiertas de ciertas bacterias y hongos que en principio son resistentes al
complemento, permitiendo la deposición de éste. De esta forma el C3b ahora puede ser
reconocido por el receptor CR1 de los fagocitos, que podrán intentar la destrucción del
microorganismo.
Proteína de unión a mananos (MBP).
proteína amiloide A sérica
fibrinógeno.
El TNF también actúa sobre las células endoteliales y los macrófagos, que producen citoquinas
hematopoyéticas (GM-CSF, M-CSF, G-CSF), que al llegar a la médula ósea inducen un aumento
de la generación de leucocitos (leucocitosis).
El TNF, la IL-6 y la IL-1 estimulan la producción de casi todas las proteínas del complemento
(sobre todo las de la vía alternativa), mientras que el IFN estimula la producción de todos los
componentes del complemento.
La respuesta inflamatoria está limitada en cuanto a su duración y a su intensidad (de otra forma,
llegaría a agredir al propio hospedador), y esta regulación permite la reparación del tejido
dañado.
Uno de los factores que limitan la respuesta es el TGF, que a su vez promueve la acumulación y
proliferación de fibroblastos. Los fibroblastos van depositando una matriz extracelular de fibrina
(coágulo de sangre), que evita la diseminación de la infección.
Cuando la infección remite, y la mayoría de restos celulares y del patógeno han sido eliminados
por los fagocitos, comienza la reparación del tejido:
crecen capilares en el coágulo de fibrina (angiogénesis)

la acumulación de fibroblastos y fibrina se manifiesta como una cicatriz.
63

11. Autoinmunidad
S e hizo una revisión de la literatura existente acerca de las enfermedades autoinmunes que
constituyen uno de los problemas de salud más frecuentes y menos entendidos en la actualidad.
Se corroboró que las investigaciones de la última década, particularmente las realizadas en
ratones transgénicos, ofrecen nuevos conceptos sobre el desarrollo y la diferenciación de las
células inmunes que median las enfermedades autoinmunes.
De hecho, está claro que un considerable porcentaje de las células T y B de un individuo sano son
autorreactivas. Sin embargo, la existencia de las células autoinmunes en el organismo no es
suficiente para desencadenar enfermedad. Las enfermedades autoinmunes son el punto clínico
final de una cascada secuencial de sucesos inmunológicos iniciada y perpetuada por factores
ambientales que ocurren en un individuo genéticamente susceptible.
La definición exacta de los factores etiológicos y los sucesos patogénicos que dan lugar a las
enfermedades autoinmunes permitirá diseñar estrategias terapéuticas más específicas y eficaces.
Aunque la inmunidad tiene indudablemente un valor positivo para la supervivencia del individuo
y de la especie, no existe una correspondencia biunívoca entre inmunidad y defensa: hay
mecanismos defensivos naturales o constitutivos que son anteriores o independientes de los que
llamamos inmunidad adquirida o adaptativa, así como también hay respuestas inmunes que no
protegen, sino que actúan patogénicamente y causan enfermedades alérgicas y un grupo muy
heterogéneo de condiciones clínicas en las cuales el sistema inmune ataca los constituyentes
propios del individuo, por lo que se les denomina enfermedades autoinmunes (EA). La lesión
autoinmune puede ser puntual, como pasa cuando los autoanticuerpos específicos y las células
autoinmunes destruyen un solo tipo celular como son las células beta del páncreas por lo cual
causan diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), puede estar dirigida frente a un sistema de
órganos, como es el sistema nervioso central en la esclerosis múltiple, o puede atacar múltiples
sistemas, como ocurre en el lupus eritematoso sistémico (LES).
El estudio de las EA acapara el interés de la comunidad científica por 2 razones importantes: en

primer lugar, las EA por su frecuencia y gravedad son una notable causa de padecimientos y
64

disminución de la vida del hombre. En segundo, el entendimiento de los trastornos que conducen
a la autoinmunidad patológica, podrá ayudar a descifrar los mecanismos de control de la
respuesta inmune, los que mantienen el fino equilibrio biológico entre salud y enfermedad.
La tolerancia frente a los componentes propios es lo que nos protege de las EA. Cuando las
células T y B maduran en los órganos generativos como el timo y la médula ósea,
respectivamente, las células que adquieren receptores para moléculas propias son eliminadas
físicamente por el mecanismo de selección negativa. Existen además controles secundarios en la
periferia, llamados mecanismos de tolerancia periférica, para suprimir las células que han
escapado la selección primaria.
En años recientes se ha conocido que la tolerancia a los componentes propios no es absoluta.

Dada la gran diversidad proteica de los agentes patógenos, un sistema inmune que ha sido
desprovisto de todo su potencial autorreactivo, probablemente tampoco podría enfrentar ningún
invasor. La eliminación de las células autorreactivas en los órganos linfoides centrales y
periféricos no puede ser exhaustiva y afecta sobre todo a las células de alta y moderada
autorreactividad, dejando escapar un gran número de células potencialmente autorreactivas, las
cuales pueden ser útiles para combatir los microorganismos. De hecho, muchas células
autoinmunes son retenidas, pero no causan problemas pues ignoran los antígenos propios en
virtud de que estos son reconocidos con baja afinidad, son poco abundantes y porque lo impiden
las barreras hísticas o de presentación antigénica.
Actualmente, se concibe el reconocimiento de estructuras propias como un fenómeno fisiológico

que debe ser distinguido de las EA. No sólo no es dañino, sino que puede resultar imprescindible
para el estado de salud, por lo cual se le llama autoinmunidad fisiológica o positiva. Son los
ejemplos del reconocimiento de las moléculas propias de histocompatibilidad, los anticuerpos
antiidiotipos, que aparecen después de las inmunizaciones y regulan positiva y negativamente las
respuestas humorales, así como la presencia de niveles bajos de autoanticuerpos frente a
diferentes antígenos nucleares y del citoesqueleto. Aun cuando los valores umbrales de los
ensayos se reajustan para excluir las reactividades leves, los anticuerpos antinucleares y el factor
reumatoideo (FR) se observan en un pequeño, pero apreciable número de individuos sanos y son
más frecuentes en personas de edad y pacientes hospitalizados. Estos autoanticuerpos pueden
actuar como moléculas de limpieza de células senescentes y debris, y participar en la formación
de inmunocomplejos.
Esto ha sido demostrado para el FR, anticuerpo contra la molécula de IgG. El FR es

fundamentalmente IgM, y sus niveles se elevan rápido después de la inmunización con antígenos
extraños, así como también se observa en pacientes con infecciones crónicas. Es muy probable
que el FR facilite la eliminación de inmunocomplejos; su afinidad para la IgG monométrica es
mucho más baja que para los multímeros de IgG que forman los complejos inmunes. La unión del
FR a los inmunocomplejos promueve su remoción de la circulación vía sistema fagocítico
mononuclear. Las células B que expresan el FR en su superficie son muy eficientes en la
presentación de determinados antígenos, por lo que este autoanticuerpo pudiera desempeñar una
función importante en la iniciación de la respuesta inmune.
65

Hay otros autoanticuerpos como los que reconocen a las citocinas, cuya función aún no es
totalmente conocida, aunque sus concentraciones plasmáticas son importantes. Incluso se
advierte que estos anticuerpos pudieran neutralizar las citocinas correspondientes en pacientes
que están sometidos a tratamientos intensivos de preparados de gammaglobulina humana.
También se producen anticuerpos naturales frente al colesterol, los cuales unen selectivamente las
moléculas de colesterol de baja y mediana densidad, las más dañinas. El recubrimiento por los
anticuerpos y la consiguiente opsonización por las proteínas del complemento permiten la unión
de las moléculas de colesterol a los eritrocitos, los cuales a su vez las transfieren al hígado, donde
son finalmente catabolizadas.
La autoinmunidad puede ser no solo no nociva, sino beneficiosa, como los ejemplos anteriores y
la presencia de células autorreactivas es un hecho banal en los individuos sanos. Cuando estas
respuestas cambian en calidad y en cantidad aparecen las EA.
Las células autoinmunes comienzan a reclutarse en el órgano de choque porque a causa de las
estimulaciones inespecíficas del sistema inmune incrementan su potencial de asentamiento
(homing), lo que les confiere mayor capacidad de migrar al órgano blanco. También, como se ha
observado en los modelos experimentales de la DMID, si se producen alteraciones en la
expresión de moléculas que dirigen la adhesión celular al endotelio de los vasos sanguíneos,
como son las adhesinas MAdCAM y PNAd, las células autorreactivas se tornan más adherentes a
la pared de los vasos del páncreas, lo cual coincide con el inicio de la insulitis.
Una vez que se instala la insulitis, esta puede ser controlada por un tiempo, a pesar de que las
células T con potencial agresivo están en contacto directo con sus antígenos específicos. La
separación entre insulitis y diabetes ha sido observada en muchos sistemas experimentales, por
ej., en el ratón no obeso diabético (NOD), una insulitis prolongada no siempre culmina en
enfermedad.
La adquisición de nuevas capacidades patogénicas efectoras puede depender del reajuste en las
proporciones de células Th1/Th2, pues existen datos convincentes de que el reconocimiento de
los auto-antígenos por las células Th1 conduce a la destrucción del órgano, mientras que las Th2
autorreactivas son menos dañinas y aun protectoras en algunas EA. Un fuerte argumento en favor
de esto es que la transferencia de células CD4+ con perfil de citocinas Th1 ha provocado la
diabetes, mientras que células que sintetizan citocinas Th2 aun siendo invasivas, no pueden
inducir la enfermedad.
Es posible que participen funciones efectoras adicionales como la producción de citocinas

proinflamatorias o alguna citocina aun desconocida que acelere los procesos inflamatorios
locales. Al respecto, se sabe que la expresión transgénica en el páncreas de IL-2 provoca
destrucción inespecífica de los islotes pancreáticos; el IFN-gamma produce activación de las
células T específicas de las células beta, insulitis y diabetes; la IL-6 conlleva a insulitis; y la IL-
10 acelera la diabetes.
La progresión hacia la EA puede depender de la pérdida de sensibilidad a las señales negativas

por parte de las células autoinmunes. Estas señales inhibitorias son transmitidas a través de las
moléculas CTLA-4, los receptores de alta afinidad para la IL-2, requeridos para el equilibrio
66

entre proliferación y muerte de las células T activadas, o los receptores inhibitorios para las
moléculas MHC, que se expresan también sobre las células T y pueden representar un mecanismo
de la tolerancia periférica frente a los autoantígenos.
En los modelos transgénicos de ratones que expresan una proteína viral exclusivamente sobre el
páncreas, y por tanto esta puede considerarse como propia, la diabetes se induce con la infección
con el virus completo que comparte la proteína expresada transgénicamente. El inicio de la
diabetes puede ser rápido (a los 14 d de la infección), o lento (a los 2-6 meses después de la
infección); lo que está en relación con la afinidad de células autorreactivas. Algunos de estos
animales transgénicos logran expresar la proteína viral también en el timo, lo que conduce a la
eliminación o deleción de las células T autorreactivas de gran afinidad, por lo cual quedan células
de baja afinidad que demoran la aparición de la diabetes. Al contrario, los ratones que no logran
expresar la proteína viral en el timo, no pueden eliminar las células T autorreactivas de mayor
afinidad las cuales pasan a la periferia y pueden montar con rapidez una respuesta citotóxica, lo
que resulta en la diabetes de presentación rápida.
A partir de este modelo transgénico también se supo que el número de células autorreactivas
resulta crítico para el desarrollo de la EA; pues cuando se inducen células citotóxicas CD8+
autorreactivas, que son las que provocan la destrucción de las células insulares del páncreas en
números inferiores a un valor umbral, la diabetes no se produce. Esta observación es una guía
importante para prevenir y tratar las EA, los cuales no tendrían que estar dirigidos a la
erradicación total de las células autorreactivas, sino que pudiera ser suficiente reducir su número
por debajo de las cifras umbrales. Las capacidades patogénicas de las células T autorreactivas
también dependen de sus funciones efectoras, pues en ausencia de moléculas efectoras como la
perforina o el interferón gamma, la diabetes no se desarrolla.
La cinética de la EA depende además del estado de las células blanco. Si se emplean tecnologías
transgénicas para co-expresar junto con la proteína viral moléculas coestimulatorias como las B7-
1 sobre las células de los islotes pancreáticos, entonces la susceptibilidad para la diabetes se
incrementa apreciablemente y en algunos casos la diabetes se produce espontáneamente.
El comienzo de las EA que dependen de la producción de autoanticuerpos y depósito de

inmunocomplejos, como el lupus eritematoso sistémico (LES), está relacionado con incrementos
en el título, aumentos de la afinidad y cambios en el isotipo de los autoanticuerpos, lo cual los
vuelve patogénicos.
Las investigaciones recientes permiten suponer que los antígenos de histocompatibilidad

predisponen a las EA en virtud de que unen débilmente los autoantígenos específicos, lo cual
impide que las células autorreactivas sean eliminadas eficientemente en el proceso de selección
negativa que tiene lugar en el timo y las dejan escapar a la periferia donde pueden activarse y
causar enfermedad.
Actualmente, se sabe que las EA dependen de múltiples genes, tanto dentro como fuera del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), la mayoría de los cuales es aún desconocida. La
dificultad en identificar los genes de susceptibilidad se debe, en parte, a la naturaleza inherente de
estas complejas enfermedades poligénicas y a las diferencias en composiciones génicas de las
67

poblaciones humanas. Los modelos de EA en animales con una composición homogénea de

genes resultan menos complejos para la disección genética. Los estudios del genoma en modelos
experimentales han localizado la posición de un importante número de genes de susceptibilidad.
No existe un solo gen necesario y suficiente para desencadenar la autoinmu-nidad patológica, por
el contrario, se precisa de determinadas combinaciones de genes, los cuales interactúan entre sí
para dar lugar a la enfermedad. Por ejemplo: ni el ratón blanco de Nueva Zelandia (NZW), ni el
ratón negro de Nueva Zelandia (NZB) desarrollan enfermedad renal, ni anticuerpos anti-DNA,
pero su híbrido (F1) desarrolla una nefritis grave muy similar a la nefritis lúpica y anticuerpos
anti-DNA circulantes. Factores genéticos determinan no sólo la susceptibilidad a las EA, sino
también su curso y sus complicaciones. Se sabe que existen genes compartidos entre las EA y
otros genes específicos de EA particulares, lo que puede explicar la presencia de distintas EA en
la misma familia y en un mismo individuo.
La influencia genética es grande, pero no absoluta, pues en gemelos monocigóticos, la

concordancia para las EA no sobrepasa del 50-60 %. Esto indica el importante papel de los
factores ambientales en la etiología de las EA. Se dispone de numerosos datos epidemiológicos
que vinculan las EA a factores ambientales muy variados que incluyen infecciones, fármacos,
regímenes nutricionales, toxinas, estrés psicosocial y factores climáticos.
La radiación ultravioleta provoca recaídas del LES y las lesiones dérmicas de esta enfermedad
están generalmente limitadas a las áreas de exposición solar. Las temperaturas frías se consideran
factores de riesgo que pueden acelerar el proceso patogénico de la DMID. Muchos fármacos
causan vasculitis de hipersensibilidad y lupus inducido por fármacos. La procainamida, usada
extensamente para el tratamiento de arritmias ventriculares, es el agente causal más estudiado,
pero también la hidralazina, clorpromazina, la difenilhidantoína y muchos otros fármacos cuando
se ingieren por períodos prolongados inducen anticuerpos antinucleares dirigidos
fundamentalmente contra histonas y un pequeño porcentaje de pacientes desarrollan enfermedad
clínicamente evidente.
Determinadas toxinas inducen EA. El cloruro de mercurio es el metal que más se ha asociado a la
autoinmunidad. Los animales tratados con HgCI2 desarrollan anticuerpos antinucleares y nefritis
por depósito de inmunocomplejos. Los trabajadores expuestos a cloruro de polivinilo corren el
riesgo de adquirir un síndrome semejante a la esclerodermia; y una enfermedad inflamatoria
fibrótica similar a la esclerodermia está vinculada a la ingestión de aceite de colza. Un
contaminante de las preparaciones de L-triptófano causa una enfermedad infiltrativa eosinofílica.
Un área de gran controversia ha sido la relación entre los implantes de pecho de silicona y el
desarrollo de esclerodermia y otras enfermedades reumáticas; a pesar de algunas comunicaciones
anecdóticas, no se ha encontrado una asociación verdadera. El hábito de fumar aumenta el riesgo
de desarrollar la oftalmopatía en la enfermedad de Grave.
Factores nutricionales como el consumo de calorías, ácidos grasos, vitaminas y minerales como
el zinc, influyen en el desarrollo de la autoinmunidad en los modelos experimentales. El destete
precoz y la temprana exposición a los antígenos de la leche de vaca se consideran factores
desencadenantes de la autoinmunidad frente a las células beta del páncreas.
68

La contribución de los agentes infecciosos a las EA es un área de activa investigación. Aunque

las pruebas del papel de las infecciones en la incidencia y el curso de las EA son en su mayoría
epidemiológicas e indirectas, los modelos animales han demostrado la veracidad de esta
hipótesis.
Conceptualmente, existen 2 posibles mecanismos de acción: el que recurre a la reactividad

cruzada entre el germen y los antígenos propios y el que se basa en los trastornos de la
inmunorreactividad que causa la infección. El concepto de la similitud molecular propone que los
patógenos expresan una extensión de proteína similar en secuencia o estructura con un
autocomponente particular. Ese epítopo del patógeno puede ser presentado por las moléculas de
histocompatibilidad y activar las células T autorreactivas.
La activación se efectúa posiblemente porque el receptor antigénico de las células T tiene una
afinidad mayor para la proteína del patógeno que para el componente propio, o porque las células
T se sensibilizan más fácilmente en el contexto inflamatorio de una infección. Como las células T
sensibilizadas y amplificadas tienen un umbral más bajo para la activación, estas pueden ahora
atacar los autoantígenos que ignoraban previamente.
El concepto alternativo es la activación inespecífica (bystander activation), el cual propone que

los patógenos socavan la autotolerancia sin entrar en juego la especificidad antigénica. Ellos
pueden lograrlo mediante varias vías: causando la muerte celular se liberan antígenos
intracelulares, lo que incrementa su visibilidad y abundancia; atrayendo y potenciando las células
presentadoras de antígeno; o perturbando el equilibrio de las citocinas (tanto localmente como a
larga distancia) en el contexto de la inflamación asociada a la infección. En ese sentido, la
autoinmunidad causada por la activación inespecífica pertenece a la amplia esfera de la
inmunopatología asociada a los virus y parásitos, al considerar que la respuesta inmune frente a
ellos es más deletérea que la toxicidad intrínseca de los gérmenes.
Los modelos experimentales han permitido demostrar claramente que los virus pueden
desencadenar EA, tanto por el mecanismo de la similitud molecular como por la activación
inespecífica de las células autoinmunes. Se han encontrado numerosas homologías entre las
secuencias proteicas de los mamíferos y los patógenos, aunque la mayoría son de dudoso valor
biológico. La base experimental la proveen los animales inmunizados con péptidos que contienen
esas secuencias homólogas y los ratones transgénicos en los cuales un epítopo viral es expresado
en órganos particulares. Un ejemplo muy ilustrativo es la similitud entre la proteína P2-G del
virus Coxsackie y el autoantígeno de la DMID que es la decarboxilasa del ácido glutámico
(GAD). Este vínculo no es sólo en el nivel molecular, sino también existe asociación serológica y
epidemiológica entre este virus y la diabetes.
Es posible que la diabetes se inicie porque las células T autoinmunes específicas para la GAD
sean activadas por la infección con el virus Coxsackie en virtud de su similitud secuencial, pero
también un grupo de investigación ha demos trado recientemente que la infección con el virus
Coxsackie B4 produce diabetes en el ratón transgénico BDC2.5, en el cual la mayoría de sus
células T reaccionan frente a un antígeno pancreático natural distinto al GAD, lo que señala la
importancia del mecanismo de la activación inespecífica de las células autoinmunes para
69

desencadenar la enfermedad. Este efecto resultó hasta cierto punto específico del virus
Coxsackie, pues la infección con otro virus como el LMCV no produjo la diabetes.
La diferencia entre estos 2 virus es que el Coxsackie B4 infecta las células pancreáticas, de modo
que la inflamación local que lo acompaña podría perturbar el equilibrio inmunorregulatorio de las
células T autorreactivas en la vecindad (por la mayor disponibilidad del autoantígeno y de las
citocinas proinflamatorias). De modo que la supuesta conexión entre el virus Coxsackie y la
diabetes podría estar basada no tanto en la similitud molecular entre el virus y los autoantígenos,
sino en que la infección viral del páncreas provoca activación inespecífica de las células
autoinmunes existentes, pero controladas hasta ese momento.
¿En qué medida pueden ser relevantes estos 2 mecanismos en la patología humana? Teniendo en
cuenta que las EA tienen una etiología multifactorial y una patogenia tan compleja,
probablemente será una tarea muy difícil identificar los microorganismos responsables por
homología cuando las manifestaciones autoinmunes constituyen solo una complicación poco
frecuente de la infección por patógenos comunes y parece más verosímil que las células
autoinmunes dormidas, inofensivas, sean activadas de forma inespecífica por patógenos con
determinadas características inmunopatológicas.
Los factores genéticos y ambientales actúan en conjunto en el desarrollo de las EA. Estos factores
se adicionan a manera de golpes hasta producir el daño, como puede ocurrir hipotéticamente
cuando se combinan: 1. la presencia de una molécula particular HLA, como la HLA-B27; 2. la
infección con un germen de las mucosas, como la chlamidia y 3. un suceso azaroso, como una
respuesta exacerbada de citocinas en el sinovio, para desencadenar la artritis reactiva. El
conocimiento exacto de los factores de susceptibilidad y del modo como estos interactúan
permitirá elaborar no sólo tratamientos curativos, sino también intervenciones tempranas y
profilácticas para evitar las EA.
70

12. Inmunodeficiencias
E xisten dos formas generales de inmunodeficiencias: las congénitas y las adquiridas. A pesar
de que estas últimas son muchos más frecuentes, hasta 1981 las inmunodeficiencias congénitas
eran las que atraían más interés, sobre todo por su caracter de "experimentos de la naturaleza" y
la luz que arrojaban sobre la organización y funcionamiento del aparato inmune normal. Pero a
partir de la iniciación de la epidemia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) la
atención del mundo inmunológico se ha reorientado y hoy son las formas adquiridas, y muy
especialmente el SIDA, las que se estudian con mayor interés.
La clasificación de las inmunodeficiencias, propuesta por la OMS en 1978, reconoce cinco

categorías, basadas en los efectores de la respuesta inmune:
1. Deficiencia de anticuerpos o de células B

2. Deficiencia de células T
3. Deficiencia combinada de células B y T
4. Disfunciones fagocíticas
5. Deficiencias del complemento
Entre las inmunodeficiencias congénitas existen ejemplos puros de cada una de estas categorías
mientras que casi todas las adquiridas corresponden a la categoría número 3.
No hay duda de que la malnutrición es la causa más común de inmunodeficiencia adquirida en

todo el mundo. Una dieta pobre en proteínas resulta en involución tímica, linfopenia y
disminución de linfocitos en las zonas T-dependientes del tejido linfoide; los linfocitos obtenidos
de sangre periférica de sujetos malnutridos tienen respuestas disminuidas tanto in vivo como in
vitro; en la desnutrición infantil de 3er. grado (kwashiorkor) la inmunidad celular está disminuida
y aunque los niveles séricos de Igs son normales, la formación de anticuerpos también se
encuentra afectada.
Las relaciones entre la malnutrición y las infecciones son complejas y de reforzamiento mutuo:
un niño desnutrido se infecta con facilidad, y un niño infectado puede caer en desnutrición
rápidamente. Sin embargo, es realmente poco lo que se sabe al nivel de mecanismos moleculares,
71

del papel de la IgA en la defensa de los aparatos respiratorio y digestivo en la desnutrición, de los
efectos específicos de varios constituyentes esenciales de la dieta, y de otras cosas más.
El síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X o enfermedad de Duncan es una reacción

poco frecuente a la infección por virus de Epstein-Barr (EBV); en 3 de los 6 pacientes
originalmente descritos, la muerte ocurrió unas cuantas semanas después del inicio y en la
autopsia se encontró proliferación masiva de linfocitos atípicos que infiltraban los espacios
perivasculares de la corteza cerebral, mientras que los otros tres sujetos vivieron tiempos más
prolongados.
Se han descrito otras familias afectadas, como la de tres hermanos posiblemente portadores que
tuvieron 70 descendientes masculinos, de los que 20 murieron de mono nucleosis infecciosa o
desarrollaron complicaciones como hipogammaglobulinemia, linfoma de Burkitt, anemia
aplástica o plasmo citoma. Es posible que los linfocitos B sean los afectados en este síndrome en
vista de que son los que proliferan después de la infección por el virus de EBV.
El SIDA se reconoció como un brote epidémico de neumonía por Pneumocystis carinii,

infecciones por citomegalovirus y otros gérmenes oportunistas, en jóvenes homosexuales
masculinos de los Estados Unidos de América e Inglaterra, a mediados de 1981. En los años
transcurridos, la epidemia ha crecido en importancia y en distribución geográfica.
Con el aumento en la experiencia se han identifica do otros grupos de población con alto riesgo
de desarrollar SIDA, además de los hombres jóvenes homosexuales: también se observa en
drogadictos especialmente los que usan la vía intravenosa para administrarse la droga, en
hemofílicos y en general todos los receptores de productos sanguíneos. El SIDA también afecta
mujeres cuyas parejas sexuales tengan el padecimiento, así como niños nacidos de padres con
SIDA. En Africa la enfermedad tiene características epidemiológicas y clínicas peculiares: es
igualmente frecuente en mujeres que en hombres y no existe preferencia por homosexuales; de
hecho no existe duda de que el SIDA puede ocurrir en sujetos heterosexuales, aunque todavía se
acepta que su frecuencia es mayor en hombres homosexuales, lo que probablemente tenga
importancia epidemiológica.
El SIDA es una inmunodeficiencia que afecta principalmente a los linfocitos ayudantes o

promotores, que se identifican por expresar los antígenos CD3 y CD4, cuyas cifras disminuyen
porque progresivamente se destruyen con la evolución de la enferme dad; los mecanismos de la
destrucción de las células CD3/CD4 por la infección viral parecen ser múltiples:
1) por efecto citopático directo
2) por formación de sincicios
3) por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de las células infectadas en un intento de

eliminar la infección
4) por apoptosis mediada por mecanismos no bien definidos por productos de las células CD8.
72

Como consecuencia de la destrucción masiva de las células CD4, elementos centrales de la

activación de la respuesta inmune, los individuos infectados van perdiendo progresivamente la
capacidad de responder a todo tipo de antígenos, lo que es relativamente fácil de demostrar
clínicamente por medio de pruebas cutáneas con distintos antígenos como trycophyton, cándida,
virus de la parotiditis y otros: además, el bloqueo de la res puesta inmune explica
satisfactoriamente toda la fisiopatología del SIDA, que consiste en dos tipos de complicaciones,
ambas igualmente graves: 1) infecciones oportunistas producidas por los gérmenes ya
mencionados, a los que deben agregarse el bacilo tuberculoso y la amiba, que en México ya se
han reconocido como oportunistas; y 2) neoplasias malignas como el sarcoma de Kaposi,
linfomas de linfocitos B y otras, que aparecen en uno de cada tres pacientes con SIDA y que
tienen un comportamiento especialmente agresivo: de hecho el sarcoma de Kaposi es 100 veces
más frecuente en individuos con SIDA que en la población general.
En 1984 se identificó el agente etiológico del SIDA; se trata de un retrovirus con especial
afinidad por linfocitos ayudantes o pro motores, conocido como VIH (Virus de la
Inmunodeficiencia Humana) del que se distinguen dos subtipos, el 1 y el 2. Las propiedades
características de estos retrovirus son tropismo por linfocitos T, su capacidad para producir
células gigantes, una transcriptasa inversa de alto peso molecular que depende de Mg2+, una
proteína central de peso relativa mente bajo (24,000 daltones), cierta homología de sus ácidos
nucleicos y ciertos antígenos comunes, así como un posible origen africano. Este virus se ha
identificado no sólo en los tejidos, sino también en la sangre, la saliva y el semen de pacientes
con SIDA y de sujetos seropositivos (vide infra) asintomáticos.
Se calcula que actualmente hay varios millones de personas en todo el mundo infectadas por el
VIH, y que del 10 al 30% de estos individuos desarrollarán SIDA en los próximos 5 a 10 años. El
cuadro clínico del SIDA es diferente en distintos países: en los E.U.A., México y Europa se
caracteriza por linfadenopatía generalizada, fiebre, pérdida involuntaria de peso, infecciones
respiratorias oportunistas y síntomas de afección cerebral, mientras que en Haití y Africa
prevalecen las manifestaciones gastrointestinales y dermatológicas con gran adelgazamiento y
fiebre elevada. La mayoría de los casos de SIDA, en cualquier localización geográfica,
desarrollan neumonía por Pneumocystis carinii , habitualmente cuando sus células CD3/CD4 se
encuentran en niveles inferiores a 200 por microlitro, a la vez que ocurren otras infecciones
oportunistas como candidiasis orofaríngea, criptococosis meníngea y herpes zoster recurrente.
Actualmente se distinguen tres grupos de sujetos infectados con HIV: 1) los asintomáticos,
infectados por el VIH y que se identifican por tener anticuerpos específicos dirigidos contra
proteínas virales, o por tener secuencias genómicas del VIH; 2) los que muestran linfadenopatía y
fiebre, pero toda vía conservan números normales de linfocitos T CD3/CD4 y que se conocen
como pre-SIDA o como el complejo relacionado al SIDA (CRESI) y 3) los que ya tienen
inmunodeficiencia franca (células CD3/CD4 en sangre menores de 200/µL), infecciones
oportunistas, síntomas respiratorios o cerebrales y sarcoma de Kaposi u otros tumores malignos,
que es el SIDA.
El padecimiento es, hasta ahora, mortal en el 100% de los casos y en la actualidad sólo existen
tratamientos a base de sustancias inhibidoras de la transcriptasa inversa y/o de algunos
inhibidores de proteinasas de más reciente introducción en la terapeútica que, aunque mejoran la
cantidad y calidad de vida de los sujetos afectados, no pueden considerarse todavía como
73

realmente efectivos. En vista de lo anterior se considera que el SIDA es la enfermedad epidémica

más grave que ha ocurrido en todo el mundo en los últimos 50 años.
Otro grupo grande de inmunodeficiencias adquiridas son las yatrogénicas, que resultan de
tratamientos con drogas inmunosupresoras en tres tipos de pacientes:
• Los portadores de neoplasias malignas generalizadas que reciben quimioterapia,

• Los enfermos con procesos autoinmunes como el LED, el síndrome de Goodpasture o la
granulomatosis de Wegener
• Los receptores de trasplantes alogénicos.
En todos estos casos la inmunodeficiencia es un riesgo calculado que corre a cambio de poder
usar un tratamiento efectivo para situaciones clínicas muy graves; por lo tanto, sólo debe hacerse
en pacientes hospitalizados en instituciones con las facilidades necesarias y con personal
experimentado en el manejo de lo que eufemísticamente ha dado en llamarse "el huésped
comprometido".
INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS
De acuerdo con la clasificación de la O.M.S, la hipogammaglobulinemia congénita ligada al

cromosoma X (tipo Bruton) es una deficiencia de anticuerpos o de células B. Los niños afectados
muestran niveles menores de 100 mg/dL de IgG y no se detectan IgM o IgA: no hay linfopenia y
los linfocitos sólo están discretamente disminuidos en los órganos linfoides. Lo que no hay en
ninguna parte son células plasmáticas, lo que constituye el dato característico de esta
inmunodeficiencia congénita. Las infecciones repetidas se deben a gérmenes grampositivos; el
caso descrito por Bruton tuvo 19 infecciones en 4 años, incluyendo 5 episodios de otitis, 3 de
parotiditis epidémica y 2 de neumonía. Además estos niños tienen mayor frecuencia de artritis
reumatoide y de tumores malignos del tejido linfoide. Existen otras formas de deficiencia de
células B y es probable que en ellas los mecanismos de la enfermedad sean distintos, como la
deficiencia selectiva de IgA, la deficiencia ligada al cromosoma X con hiper IgM, la
hipogammaglobulinemia transitoria, etc.
Las deficiencias de células T puras son extremadamente raras; la mayor parte de los pacientes
muestran también cierto grado de deficiencia de células B. El síndrome de Di George o aplasia
tímica congénita, se caracteriza por una facies anormal, hipoparatiroidismo, cardiopatía congénita
e inmunodeficiencia celular. La hipocalcemia puede aparecer en las primeras 24 horas de vida y
es resistente al tratamiento. Los pacientes que sobreviven el periodo neonatal desarrollan
infecciones crónicas y recurrentes debidas a distintos virus, bacterias, hongos o protozoarios,
siendo especialmente frecuentes la candidiasis mucocutánea y las neumonías.
El grupo de las deficiencias combinadas de células B y T es heterogéneo e incluye deficiencias

completas, como la inmunodeficiencia combinada grave, o parciales como en la ataxia
telangiectasia; seguramente que la patogenia de cada una de estas inmunodeficiencias es diferente
aunque en ciertos casos se han identificado defectos enzimáticos, como la deficiencia de
desaminasa de adenosina. Como ejemplo puede mencionarse el síndrome de Wiskott-Aldrich,
que consiste en la asociación de eccema, infecciones piógenas recurrentes, trombocitopenia y
74

deficiencia combinada de células B y T; la enfermedad se hereda ligada al cromosoma X y los

pacientes muestran síntomas desde pequeños.
Existen varios síndromes basados en disfunción fagocítica, por fortuna todos muy raros. En
algunos de ellos las células primariamente afectadas son los leucocitos polimorfonucleares, como
el síndrome de Job o el síndrome del lecucocito "flojo", mientras que en otros el defecto se
encuentra en el sistema fagocítico mononuclear como en la enfermedad granulomatosa crónica o
en el síndrome de Chediak-Higashi. Afortunadamente ya se dispone de métodos diagnósticos
confiables para explorar defectos en diversas fases de la fagocitosis, peculiarmente en el
diagnóstico de la enfermedad granulomatosa crónica, quizás la más frecuente, en la que métodos
citofluorográficos permiten detectar la anormalidad en la capacidad oxidativa de los leucocitos
polimorfonucleares.
Se han descrito numerosos tipos de deficiencias del C, varios de ellos asociados a mayor
susceptibilidad a las infecciones; además, la deficiencia de C2 se acompaña de un síndrome
semejante al LED, o bien de púrpura anafilactoide o dermatomiositis, mientras que la deficiencia
de C4 puede ser asintomática o también cursar con manifestaciones de LED.
75

13. Inmunidad Tumoral
L as diferencias de comportamiento que son características de las neoplasias pueden ser

detectadas por el aparato inmunológico. Sin embargo, la detección de diferencias no implica
necesariamente la destrucción del elemento extraño, aun cuando se asocien con el
comportamiento anormal; el resultado último de la respuesta inmunológica a los antígenos
tumorales está determina do por un gran número de contingencias, que a su vez son variables a
través del tiempo.
El suero de algunas enfermas con cáncer mamario tiene anticuerpos que reaccionan con la
superficie de las células neoplásicas establecidas in vitro. Además, en los mismos sueros se han
demostrado complejos inmunes y se ha sugerido que están formados por los anticuerpos y los
antígenos específicos contra los que están dirigidos.
Uno de los antígenos específicos de tumores humanos mejor conocido es el antígeno

carcinoembrionario (ACE), una gliocoproteína de peso molecular aparente de 180,000 daltones
con 60% de carbohidratos, detectado cuando se inmunizaron conejos con extractos de cáncer del
colon y cuyos anticuerpos reaccionan con colon embrionario normal pero no con colon normal
adulto. Aunque el suero de pacientes con distintos tipos de tumores malignos, como páncreas,
pulmón, mama, hígado, colon y recto, muestra niveles elevados de ACE, la proporción de sujetos
normales que también tienen los mismos niveles de ACE es demasiado grande como para usarlo
como una prueba diagnóstica. En cambio, las determinaciones seriadas de ACE en un mismo
paciente pueden usarse para monitorear los efectos del tratamiento y detectar la recurrencia del
tumor. Ya se han preparado anticuerpos monoclonales contra células de cáncer del colon y
también contra ACE purificado.
El interés en la respuesta inmune a los antígenos tumorales se remota a Jensen y a Ehrlich, a

principios de este siglo, pero en las últimas décadas ha experimentado un renacimiento gracias a
los avances de la inmunología. La promesa de inmunoterapia específica y efectiva todavía no se
cumple y en la actualidad parece un poco más alejada que hace unos años, en vista de la
complejidad insospechada de la interacción inmunológica entre el tumor y su huésped. Reservas
semejantes se tienen sobre imunodiagnóstico de los tumores y hasta el alguna vez triunfante
76

concepto de "vigilancia inmunológica" ya no se acepta universalmente como la explicación

biológica de la existencia de la respuesta inmune.
Las células neoplásicas no son reconocidas como tales por el aparato inmunológico, sino sólo
como portadoras de moléculas antigénicas, muy probablemente en su membrana. Tal
reconocimiento resulta en la generación de todos los efectores de la respuesta inmune, pero la
interacción con los antígenos dependerá, como ya se mencionó antes, de numerosas
contingencias. Por ejemplo, la destrucción de células tumorales por anticuerpos citotóxicos sólo
ocurre cuando se satisfacen dos condiciones: 1) los anticuerpos deben tener libre acceso a las
células neoplásicas y 2) tales células deben poseer los antígenos específicos adecuadamente
expuestos en su superficie.
Estas dos condiciones se cumplen en forma ideal en las leucemias experimentales producidas por
virus. En cambio, los anticuerpos dirigidos en contra de antígenos tumorales presentes en la
superficie de células de neoplasias epiteliales sólidas que no circulan, o que poseen baja densidad
de antígenos, o que han perdido tales antígenos por completo, tienen poco o ningún efecto en la
viabilidad o el crecimiento de la neoplasia. Sin embargo, pueden influir en otros aspectos del
tumor; por ejemplo, se ha demostrado que la frecuencia de metástasis es menor en animales con
niveles elevados de anticuerpos antitumorales en la circulación y también que estos niveles evitan
la formación de metástasis pulmonares cuando se inyectan células neoplásicas en el torrente
sanguíneo, pero en cambio son incapaces de suprimir el crecimiento del mismo tumor si se
inyecta subcutáneamente. Finalmente, los anticuerpos humorales son inefectivos cuando se
supera una cierta dosis crítica de células neoplásicas. Esta última observación es importante para
el concepto clínico de "carga" tumoral, que se menciona en la sección sobre tratamiento del
cáncer por medios inmunológicos.
La inmunidad adoptiva contra tumores experimentales se puede transferir pasivamente mucho

mejor con linfocitos que con suero. Cuando las células neoplásicas se mezclan in vitro con
linfocitos inmunes antes de inyectar las en un animal singénico, la responsable de la inmunidad
es la población de células T. Por ejemplo, en el sarcoma producido por metilcolantreno, en el
ratón, las células T que confieren inmunidad también son responsables de la producción de
mediadores que activan a los macrófagos y a las células NK. Con un modelo diferente de tumor
experimental se ha demostrado que la transferencia pasiva de linfocitos T inmunes destruye a la
neoplasia siempre y cuando se eliminen las células T supresoras por medio de ciclofosfamida. En
otros modelos experimentales las células neoplásicas recubiertas por anticuerpo (IgG) son
destruidas in vitro por diferentes tipos de células efectoras, todas ellas con receptores del
fragmento Fc del anticuerpo (leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y células NK). Tal
observación sugiere que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos puede desempeñar un
papel en la resistencia a los tumores in vivo.
Los macrófagos de animales normales no son citotóxicos in vitro en contra de una variedad de
células tumorales, pero cuando provienen de animales infectados con microorganismos
intracelulares, sí revelan citotoxicidad y el mismo efecto se observa con macrófagos activados
por lipopolisacáridos o por algunas citocinas. Esta citotoxicidad no es específica pues se
manifiesta contra diferentes líneas de células neoplásicas pero no en contra de sus contrapartes
normales, y es diferente de la expresada por macrófagos activados provenientes de animales
77

inmunizados con células de linfoma irradiadas, que está dirigida exclusivamente en contra del
mismo linfoma.
El mecanismo por el que los macrófagos activados destruyen a las células tumorales requiere
contacto íntimo entre los dos elementos pero no incluye a la fagocitosis. Por medio de marcas no
degradables y no tóxicas en los lisosomas secundarios, se ha demostrado en ciertos modelos in
vitro que el macrófago y la célula neoplásica fusionan sus membranas plasmáticas y a
continuación el macrófago transfiere el contenido de sus liso somas al citoplasma de la célula
tumoral. La inmunopotenciación de animales experimentales por medio de agentes capaces de
aumentar la actividad citotóxica de los macrófagos in vitro, resulta en reducción de la frecuencia
o retraso en la aparición de neoplasias inducidas químicamente. Tal inmunopotenciación se ve
abolida por la administración de sustancias tóxicas para los macrófagos, como carragenina,
partículas de sílice o sales de oro. Cuando se estimulan los macrófagos del ratón con adyuvante
completo de Freund, se reduce la frecuencia de ciertos tumores espontáneos y aumenta la
resistencia al implante de neoplasias singénicas. Los macrófagos derivados de estos animales
revelan aumento en su capacidad para destruir células neoplásicas in vitro y para inhibir el
crecimiento de los mismos tumores in vivo. Estas y otras muchas observaciones experimentales
forman la base para el uso de inmunopotenciación inespecífica como adyuvante en el tratamiento
de ciertos tumores humanos. El bacilo de Calmette – Guerin (BCG) ha sido uno de los agentes
inmunopotenciadores más ampliamente empleados con estos propósitos, aunque los resultados de
diversos esquemas de administración aún dejan mucho que desear.
Las células NK se han identificado en bazo, ganglios linfáticos, médula ósea y sangre periférica
de muchas especies animales diferentes, incluyendo al hombre. Son muy diferentes de los
linfocitos T citotóxicos y de los macrófagos activados. Las células NK se desarrollan
normalmente en ratones congénitamente atímicos (nu/nu), así como en ratones timectomizados
neonatalmente. Las células NK reconocen y destruyen in vitro una amplia variedad de células
tumorales, de células infectadas por virus y hasta algunas células normales. Debido a esta
aparente inespecificidad, algunos autores prefieren no incluirlas en el catálogo de efectores
antitumorales de la respuesta inmune.
La teoría de la vigilancia inmunológica postula que los efectores inmunes se desarrollan como un
mecanismo para reconocer y destruir células autólogas portadoras de marcadores extraños o
ajenos, como son las células neoplásicas, portadoras en muchas ocasiones de antígenos tumorales
específicos. Para actuar con eficiencia, la vigilancia inmunológica debe ser capaz de reconocer y
reaccionar contra antígenos tumorales de las clonas nuevas que hayan alcanzado un tamaño
crítico, más allá del cual ya no tendría fuerza como mecanismo de control.
La idea de la vigilancia inmunológica es tan atractiva y ha sido presentada tan elocuentemente

por Burnet, que uno está tentado a aceptarla como evidente. Sin embargo, los problemas surgen
cuando se trata de demostrarl a experimentalmente. Las dos predicciones principales de la
hipótesis de la vigilancia inmunológica son: 1) la deficiencia o eliminación de la competencia
inmunológica debería aumentar la frecuencia de todos los tumores en los sujetos así afectados, en
comparación con los controles apropiados, es decir, individuos de la misma edad y sexo pero con
respuesta inmune normal; 2) la inmunopotenciación debería tener el efecto opuesto, o sea una
disminución aparente en la frecuencia de todos los tipos de tumores.
78

En animales experimenta les, ninguna de las dos predicciones se ha cumplido en forma

satisfactoria. Muchos, pero no todos los animales inmunodeficientes, muestran aumento en la
frecuencia de neoplasias con una definitiva predilección por linfomas y leucemias, lo que se
explica mejor como consecuencia de infecciones virales y no como fracaso de la vigilancia
inmunológica. Los ratones congénitamente atímicos (nu/nu) no poseen linfocitos T y sin embargo
muestran la misma frecuencia de tumores que los ratones normales. No es raro que si se inyecta
una dosis muy baja de células neoplásicas se desarrollen más tumores (no menos) que cuando la
dosis es mayor; esta observación llevó a postular la hipótesis del "sneaking through", según la
cual unas cuantas células neoplásicas con tienen demasiado poco antígeno como para sensibilizar
al huésped, de modo que cuando se desarrolla una respuesta inmune significativa la neoplasia es
ya tan grande que se escapa a la potencialidad del sistema inmunológico. Aunque el "sneaking
through" también es una hipótesis, la observación en que se basa no hubiera sido posible si la
vigilancia imunológica estuviera funcionando. Finalmente, el modelo natural del SIDA parece
también descartar la hipótesis de la existencia de tal mecanismo de vigilancia ya que, en estos
individuos que han perdido su capacidad in munológica, si bien sí se observa una mayor
frecuencia de tumores malignos, estos son de nuevo , preferentemente, linfomas y el ya
comentado sarcoma de Kaposi, en quienes la existencia de una etiología viral está casi
documentada; si la sola inmunodeficiencia de los pacientes con SIDA los pusiera en mayor riesgo
de padecer enfermedades neoplásicas en general, deberíamos observar en ellos una mucha mayor
frecuencia (como ocurre con el sarcoma de Kaposi) de las neoplasias comunes (cervix uterino,
colon, mama, estómago, próstata) en sujetos sin inmunodeficiencia.
Citotoxicidad inducida por células NK
79

Las células NK o asesinas naturales, morfológicamente caracterizadas por ser linfocitos grandes y
granulares, que característicamente expresan los antígenos CD2, CD16 y CD56, son células
capaces de ejercer citotoxicidad a través de dos mecanismos distintos. El primero, de capital
importancia en la eliminación de células anormales, infectadas o neoplásicas, implica señales de
reconocimiento no bien conocidas en la actualidad, que determinan que las células NK
provoquen la citólisis de células tumorales e incluso induzcan apoptosis en las mismas. El
segundo, llamado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), consiste en el
reconocimiento de la fracción cristalizable (Fc) de anticuerpos unidos a células "blanco", a través
de receptores específicos (CD16), como señal para desencadenar sus funciones citotóxicas. La
segunda predicción, que la inmunopotenciación debería disminuir la frecuencia de todos los
tumores, también ha proporcionado datos ambivalentes; por ejemplo, el BCG inhibió el
crecimiento tumoral en 45% de sarcomas murinos inducidos químicamente, no lo afectó en otro
45% y posiblemente lo facilitó en el 10% restante.
Cuando el tratamiento con BCG se inicia después de que el tumor ya sea una masa palpable
general mente estimula, en lugar de inhibir, su crecimiento, excepto cuando se administra
localmente por inyección intratumoral. Sin embargo, para cada experimento negativo es posible
citar otro positivo, y para cada uno de los argumentos en contra de la vigilancia inmunológica hay
también un contra-argumento: por ejemplo, los animales experimentales no sobreviven el tiempo
necesario para revelar el aumento en frecuencia de todos los tipos de tumores; los ratones
atímicos no tienen linfocitos T pero en cambio sus células NK están completamente
desarrolladas; para cada tumor que hace "sneaking through" puede haber docenas que no lo
logren; la inmunopotenciación funciona dentro de ciertos límites impuestos por la antigenicidad
de las células neoplásicas, la carga de tumor, la accesibilidad de efectores de la respuesta inmune
a los antígenos tumorales, etc., y además es poco relevante a la vigilancia inmunológica que se
refiere a la emergencia de los tumores y no a la inmunoterapia de neoplasias establecidas.
El hecho de que la vigilancia inmunológica sólo puede demostrarse experimentalmente en ciertas

situaciones no ha enfriado a sus partidarios. Algunos han señalado que aproximadamente el 25%
de los sujetos que alcanzan la edad adulta en el mundo occidental desarrollan alguna forma de
neoplasias, dejando el 75% restante protegido de tales padecimientos por la vigilancia
inmunológica; además, existen casos raros pero adecuadamente documentados de desaparición
espontánea de tumores de distintos tipos; también algunos de los tumores que involucionan y
muchos de los de crecimiento lento y mejor pronóstico se encuentran densamente infiltrados por
linfocitos . En pocos casos se ha observado que la administración local de BCG en melanomas de
la piel se acompaña de regresión no sólo del tumor inyectado sino de algunos nódulos satélites
situados a cierta distancia del primario. Naturalmente, todas estas observaciones se refieren más
bien al posible efecto de la respuesta inmune en neoplasias establecidas que a la vigilancia
inmunológica.
En una revisión publicada en 1982, Thomas señaló: "Naturalmente, lo que se necesita es una
serie de experimentos en el hombre, planeados y ejecutados para responder a la pregunta que
automáticamente surge: ¿que pasaría si se elimina el putativo mecanismo de defensa representado
80

por la inmunidad celular en seres humanos? ¿Se alteraría la frecuencia y la evolución clínica del
cáncer? De hecho, estos experimentos ya han sido hechos y se continúan hasta hoy.
Distintos tumores malignos ocurren con frecuencia asombrosa en sujetos que han recibido
aloinjertos de riñón y de corazón en años recientes, y la única explicación plausible para ello es el
uso obligatorio y rutinario de drogas inmunosupresoras".
En 143 pacientes con trasplante de corazón que sobrevivieron tres o más meses, 10 desarrollaron
neoplasias malignas: 6 linfomas, 3 carcinomas y 1 leucemia aguda. Entre el 5 y el 7% de los
sujetos trasplantados con riñón tuvieron algún tumor maligno en los siguientes tres o cuatro años;
la edad promedio fue de 38 años, indicando que la frecuencia de cáncer fue extraordinariamente
elevada. En 432 alotrasplantados de riñón se demostraron 453 neoplasias malignas, lo que
significa que en 21 pacientes hubo más de un tumor; el 65% fueron carcinomas, o sea, tumores
malignos epiteliales, mientras que el resto fueron leucemias y linfomas. En cambio, ya se ha
mencionado que en el SIDA 1 de cada 3 pacientes desarrolla sarcoma de Kaposi o linfomas, y
sólo ocasionalmente se ha seña lado la presencia de otros tipos de neoplasias; en este último caso,
la asociación con infecciones virales se parece mucho más a lo que ocurre en las
inmunodeficiencias inducidas en animales experimentales.
La inmunopotenciación se ha estudiado en el hombre siguiendo la frecuencia de leucemias en

poblaciones vacunadas con BCG y sus respectivos controles no vacunados. En un estudio de este
tipo se compararon las muertes por leucemia en sujetos vacunados con BCG antes de los 15 años
de edad y se encontró que entre los niños vacunados era la mitad de las ocurridas entre niños no
vacunados. Aunque hay otros estudios con resultados semejantes, también existen problemas de
diseño e interpretación de los datos que deben aclararse en otros estudios prospectivos. Pero si
éstos datos se confirman, existe la posibilidad de disminuir la frecuencia y la mortalidad de
leucemia de dos a siete veces por me dio de un procedimiento sencillo y que además también
confiere cierto grado de protección contra la tuberculosis, por lo menos en países como México,
donde la infección es un problema grave de salud pública.
En la interacción entre la respuesta inmune y las células neoplásicas, estas últimas pueden ser
todo menos pasivas y estúpidas. Aparentemente, los tumores siguen algunas de las estrategias
adoptadas por los parásitos para evadir los efectores de la respuesta inmune. A continuación se
mencionan algunas de ellas:
a) Inmunoselección. La mayor parte de las neoplasias se derivan de la transformación de una sola

célula y por lo tanto representan una clona; sin embargo, las células pertenecientes a esta clona no
se mantienen idénticas entre sí. Conforme el tumor crece, la población celular se transforma en
una mezcla heterogénea de subclonas diferentes. Cuando los cambios de una subclona resultan en
la disminución de su antigenicidad, las células afectadas están en ventaja frente a la presión de
selección ejercida por la respuesta inmune del huésped contra la población total de células
tumorales. Una variante interesante de inmunoselección es la observada en forma de diferencias
antigénicas significativas entre un fibrosarcoma experimental, inducido químicamente, y sus
metástasis. La inmunización de ratones con células irradiadas del tumor metastásico lo protege
contra la inoculación posterior de esas mismas células vivas pero no en contra de las del tumor
81

primario. Este resultado sugiere que los antígenos expresados por las células metastásicas son
diferentes a los poseídos por el tumor primario, aunque ambos son igualmente antigénicos.
b) Inmunomodulación. La pérdida temporal o transitoria de antígenos específicos como

consecuencia de exposición a anticuerpos se conoce como inmunomodulación. Los antígenos
desaparecen de la superficie celular después de haberse colectado en un solo sitio de la membrana
celular ("capping"), sea por endocitosis o por desprendimiento.
c) Factores bloqueadores. Los complejos antígeno-anticuerpo que se desprenden de la superficie

de las células neoplásicas durante la inmunomodulación pudieran ser los responsables de este
fenómeno de bloqueo, descrito como la capacidad del suero de pacientes con enfermedades
neoplásicas, de inhibir la destrucción in vitro de células tumorales por linfocitos T citotóxicos.
d) Estímulo de linfocitos T supresores. En ciertos ratones portadores de neoplasias inducidas

químicamente se ha de mostrado la presencia de céulas T supresoras específicas para el tumor.
También se han detectado apenas 24 horas después de la implantación subcutánea de sarcomas
inducidos por metilcolantreno. La transferencia pasiva de células Ts puede suprimir el rechazo de
dosis inmunogénicas de células neoplásicas cuando se administran simultáneamente (o hasta 5
días después) con el tumor.
e) Facilitación. El descubrimiento de este fenómeno debería haber detenido en seco muchos

intentos entusiastas y bien intencionados (pero generalmente ignorantes), de usar a la respuesta
inmune como tratamiento del cáncer humano. En resumen, cuando a los animales se les inocula
primero con células neoplásicas inactivadas por irradiación, por luz ultravioleta o por fijación
química y, posteriormente, se les inyectan células vivas del mismo tumor, el resultado habitual es
la promoción del crecimiento neoplásico. Este efecto, descorazonador pero muy real, está
mediado por una clase especial de anticuerpos que actúan en las células neoplásicas o en los
efectores inmunes.
f) "Sneaking Through" Este fenómeno ya ha sido mencionado y consiste en el favorecimiento del

crecimiento neoplásico por una respuesta inmune débil. Con algunos tumores murinos, la
facilitación puede producirse con una dosis previa de células neoplásicas inactiva das, menor a la
necesaria para inducir resistencia.
Existen dos formas como la respuesta inmune puede contribuir al diagnóstico de los tu mores:
una es a través de la demostración de inmunidad tumoral y la otra es por medio de la
identificación inmunológica de marca dores de células neoplásicas. Para ejemplificar el primer
caso tenemos la gran frecuencia y los elevados títulos de anticuerpos en contra del virus herpes
simple tipo 1 y 2 (predomina el último) en carcinoma del cuello uterino, contra el virus de
Epstein-Barr en el linfoma de Burkitt y en el carcinoma nasofaríngeo, contra el virus
citomegálico y el herpes virus tipo 6 en el sarcoma de Kaposi, o contra el virus B de la hepatitis
en el hepatocarcinoma; en todos estos casos el efector inmune detectado es el anticuerpo dirigido
en contra de antígenos virales, pero las neoplasias probablemente están causadas por el virus.
Aunque se han identificado anticuerpos contra antígenos de melanomas y de sarcomas
osteogénicos, estos son específicos de tumores individuales y no pueden usarse para establecer la
presencia precoz de neoplasias del mismo tipo ya que no dan reacciones cruzadas.
82

Los marcadores de ciertas neoplasias son productos de las células tumorales lo suficientemente
distintos en cantidad y en calidad de los de células normales como para indicar su presencia.
Muchos de estos productos se denominan antígenos, aunque so lamente funcionan como tales
cuando se inyectan en otras especies; la gran mayoría no son inmunogénicos en el hombre o en el
animal portador del tumor. Los productos que se secretan a la sangre son los mejores marcadores;
algunos ejemplos son las Ig monoclonales en el mieloma múltiple, la a-fetoproteína en
hepatocarcinomas y otras neoplasias como teratocarcinomas con componente embrionario y el
antígeno carcinoembrionario (ACE) en carcinomas del colon y otras neoplasias. El cuadro 5
resume los marcadores tumorales que se emplean con mayor frecuencia en la clínica.
En cualquier prueba diagnóstica hay que distinguir tres características distintas: sensibilidad y
especificidad nosográficas, y valor predictivo. La sensibilidad nosográfica es la proporción de
sujetos enfermos detectados por la prueba (positiva o anormal); la especificidad nosográfica es la
proporción de sujetos sanos detectados como tales por la prueba (negativa o normal), y el valor
predictivo (positivo o negativo) es la probabilidad, expresada como porcentaje, de que el
resultado catalogue a un individuo correctamente, como afectado o no por una determinada
enfermedad. El valor predictivo de una prueba no es, a diferencia de su sensibilidad y
especificidad nosográficas, una característica intrínseca de la misma, sino que se ve
importantemente impactada por la prevalencia de la enfermedad en la comunidad en que se
aplique la prueba; así, el valor predictivo de un resultado negativo de una prueba para detectar
carcinoma de próstata, será mayor en una comunidad en que la prevalencia de la enfermedad es
muy baja, pues el riesgo de falsos negativos es menor; de manera análoga, el valor predictivo de
un resultado positivo será más alto en una población en donde la prevalencia de la enfermedad es
mayor, pues la probabilidad de un resultado falso positivo es necesariamente más baja.
Quizá el estudio más extenso del uso de un marcador para el diagnóstico de un tumor ha sido el
realizado con el radioinmunoensayo del ACE. En este trabajo colaborativo se examinaron 35,000
muestras de plasma de más de 10,000 pacientes y sujetos sanos en aproximada mente 100
instituciones. Aunque la conclusión de este estudio es que la prueba es de valor en el diagnóstico
y manejo de enfermos con cáncer, el análisis independiente de los mismos datos reveló una
sensibilidad de sólo 72% en casos de carcinoma de colon confirmados por biopsia ; además se
obtuvieron 57 resultados positivos en pacientes sin cáncer pero con enfisema pulmonar y 65 en
alcohólicos sin neoplasia. La especificidad de la prueba fue en general baja, en vista de que hasta
el 20% de enfermedades no neoplásicas son también positivas y los sujetos sanos pero fumadores
también son positivos; finalmente, el valor predictivo fue extremadamente bajo (29%)
considerando una sensibilidad del 72% y una especificidad del 80% cuando se aplica a una
población con una prevalencia elevada de cáncer de colon.
83

Marcadores tumorales con utilidad clínica

probada
Nombre Tumores con los que se asocia
Antígeno CA 125 Carcinoma ovárico

Antígeno CA 15-3 Carcinoma de mama
Antígeno CA 19-9 Carcinoma de tubo digestivo
Antígeno carcinoembrionario Carcinoma de tubo digestivo
Antígeno específico de próstata Carcinoma de próstata
Componentes "M" Gamopatías monoclonales
Fetoproteína a-1 Carcinoma hepático
Fosfatasa prostática antigénica Carcinoma de próstata
Gonadotrofina coriónica Tumores gonadales
Microglobulina ß-2 Tumores de origen linfoide (B)
Adicionalmente, existen neoplasias endócrinas en las que la hormona correspondiente (v.g.

tiroglobu lina, ACTH, osteocalcina) se produce en exceso y sus niveles en suero pueden
emplearse como indicador de la magnitud de la masa tumoral. Otros marcadores tumorales como
translocaciones cromosómicas y aneuploidias no se incluyen aquí puesto que no se demuestran
mediante procedi mientos inmunológicos
En la actualidad el uso de anticuerpos monoclonales está ampliando la variedad de antígenos que

pueden usarse como marcadores tumorales. Uno de los ejemplos recientes que cumple casi con
las características de una prueba diagnóstica ideal es el antígeno específico de próstata (PSA),
una proteasa de serina de origen prostático cuyos niveles séricos aumentan considerablemente en
pacientes con carcinoma de próstata pero no en pacientes con hipertrofia prostática benigna.
Dado que el sistema de cuantificación de PSA está muy bien estandarizado y que todas las
compañías que fabrican reactivos para su determinación se han calibrado con un material
universal, es posible hablar de unidades para la toma de decisiones; así, en pacientes con niveles
séricos de PSA iguales o por debajo de 4 ng/mL la probabilidad de que exista carcinoma de
próstata es menor del 10%, mientras que en los pacientes con niveles de 10 ng/mL o mayores, la
probabilidad es del 70% (y aumenta conforme aumentan los niveles del PSA). En pacientes con
niveles de 4.1 a 9.9 ng/mL está indicado hacer biopsias por aspiración en cuatro cuadrantes. Los
resultados de estudios multicéntricos indican que las biopsias de pacientes con niveles de PSA
entre 4.4 y 9.9 ng/mL revelan hipertrofia prostática benigna en el 74% de los casos y carcinoma
84

de la próstata en el 26% restante; de estos, además, el 78% tienen enfermedad confinada, que se
comprueba al realizarse la prostatectomía radical.
En animales experimentales se han desarrollado tres procedimientos generales para modificar la

respuesta inmune a las neoplasias: estímulo inespecífico de los mecanismos efectores
(inmunopotenciación); inmunización activa o pasiva y eliminación de factores bloqueadores.
Se ha realizado experimentalmente por medio de diferentes agentes como BCG, levamisol, C-

parvum, interferón, hormonas tímicas, etc. La literatura en este campo es inmensa y en ella
pueden encontrarse con facilidad modelos experimentales en los que la inmunopotenciación con
alguno de los agentes mencionados ha retrasado la aparición, disminuido la incidencia, inhibido
el desarrollo o inducido la regresión de tumores malignos, casi siempre producidos por virus o
sustancias químicas. Sin embargo, hay que tener cuidado porque también existen modelos en los
que la inmunopotenciación ha resultado en promoción del crecimiento de los tumores. Los
distintos agentes actúan a diferentes niveles de la respuesta imune y el resultado está
probablemente mediado por macrófagos, células NK o ambas.
En el hombre también se han probado diferentes formas de inmunoterapia. La

inmunopotenciación con BCG o algunos de sus derivados, se ha usado en distintos tumores como
melanoma, leucemia linfoblástica y otras formas de leucemia, linfomas, carcinoma mamario, de
colon y recto, broncogénico, etc. En el melanoma la administración intralesional parece ser la
más efectiva; en el carcinoma broncogénico, los pacientes en tumor en estadio I que recibieron
BCG intrapleural cinco días después de la resección mostraron menor frecuencia de recurrencias.
En el carcinoma superficial de vejiga urinaria, la administración intravesical de un cepa
específica de BCG llamada Tice, ha mostrado ser de mayor utilidad y menor toxicidad que el
empleo de quimioterapia intravesical con diversos fármacos. El interferón se está usando en la
actualidad en varios tipos de tumores también con distintos resultados.
En vista de que los tumores espontáneos en animales son poco inmunogénicos se ha intentado
acoplar antígenos potentes a las células neoplásicas ("heterogenización") para aumentar la
respuesta inmune a los antígenos tumorales. El modelo que mejor ha trabajado es el que acopla
tuberculina a las células neoplásicas por medio de concanavalina A; los animales vacunados con
BCG reaccionan con potentes respuestas inmunes a la inyección de las células heterogeneizadas
con tuberculina. También se han acoplado drogas citotóxicas, como la c iclofosfamida y la
doxorrubicina, o toxinas como la ricina, a anticuerpos específicos dirigidos contra antígenos
tumorales creando una "bala mágica" que conserva la especificidad el anticuerpo al mismo
tiempo que aumenta muchas veces su citotoxicidad. La inyección intravenosa de macrófagos
singénicos en ratones con metástasis ganglionares y pulmonares resulta en disminución
significativa de la carga tumoral.
En cambio, la administración de agentes tóxicos para los macrófagos, como carragenina o sílice,
aumenta la frecuencia de las metástasis, tanto espontáneas como inducidas, en animales
experimentales. Además, si se inyectan linfocinas encapsuladas en liposomas o bien el
compuesto N-acetil-L-alanil-D-isoglutamina, que es un potente activador de los macrófagos, se
produce destrucción significativa de metatásis pulmonares de melanoma del ratón producidas por
inyección intravenosa de células tumorales.
85

En los humanos, la administración de células LAK (de las siglas en inglés Lymphokine Activated
Killers), que no son otra cosa que células NK autólogas expuestas ex vivo a IL-2 humana e
incubadas durante 48 horas antes de su reinfusión, fue una forma de inmunización pasiva que
despertó mucho entusiasmo hace algunos años, pero que en los últimos ha decaído al ampliarse la
experiencia con su empleo.
Para eliminar de la circulación a los factores bloqueadores que impiden el ataque inmunológico a
las células neoplásicas, se ha intentado pasar el plasma por columnas de proteína A de
estafilococo (que fija la IgG) y volverse a inyectar por vía intravenosa al animal. Ese
procedimiento tiene efectos dramáticos e inmediatos en el crecimiento del cáncer mamario en el
perro, pero los beneficios son tan rápidos que es poco probable que se deban a la eliminación de
los factores bloqueadores. El método también se ha usado en la leucemia felina, con el mismo
éxito. La eliminación de factores bloqueadores por plasmaféresis o pasando el plasma por
columnas de proteína A se ha intentado en el hombre en un caso de carcinoma de colon y en
varios casos de carcinoma mamario con resutados inicialmente muy halagadores, pero que
requieren confirmarse mediante experiencias más amplias.
86

14. Inmunopatología de los Transplantes
C onviene resumir los aspectos sobresalientes de la respuesta inmune a los trasplantes de

tejidos alogénicos y xenogénicos, en vista de que el nivel de complejidad antigénica de un tejido
u órgano trasplantado de un ser humano a otro impone diferencias, no sólo cuantitativas, sino
cualitativas con la respuesta inmune a antígenos puros o por lo menos más sencillos.
Por definición, los antígenos de trasplantes son los que afectan la supervivencia de los injertos
intercambiados entre individuos genéticamente distintos, sean de la misma o de diferentes
especies. En todas las especies de vertebrados estudiados hasta hoy los antígenos de trasplantes
son muchos pero pueden dividirse en dos grupos: los "fuertes", que dependen del complejo
principal de histocompatiblidad (CPH) y los "débiles", que forman varios sistemas.
En receptores no inmunizados previamente, los antígenos del CPH son los que determinan la
sensibilización del receptor y el rechazo del trasplante, mientras que los otros sistemas son
secundarios; en cambio, cuando el receptor ya está inmunizado, los antígenos "débiles" adquieren
una importancia igual o hasta mayor a la de los del CPH. Se sabe que el CPH humano, consiste
en un grupo de genes ligados íntima mente y situados en el brazo corto del cromosoma 6; los
antígenos de histocompatibilidad que codifican estos genes se conocen genéricamente como HLA
y sus principales loci se denominan HLA - A, -B, -C, -DR, -DP, -DQ y -DZ.
Estos sitios codifican series alelomorfas de antígenos localizados en la membrana celular de la

mayoría de las células nucleadas del organismo. En la especie humana cuya reproducción es
abierta y dado que la forma de herencia de los genes del CPH es autosómica codominante, la
probabilidad de que dos individuos no gemelos homocigotos compartan los mismos antígenos
HLA es casi nula; sin embargo, la dotación de antígenos HLA en un cromosoma paterno
(haplotipo) suele heredarse como una unidad completa, lo que asegura que, en general, el
producto hereda de sus dos padres una de sólo cuatro combinaciones posibles y cada uno de sus
hermanos tiene 1/4 posibilidades de heredar la misma combinación de antígenos HLA.
87

Los mecanismos de sensibilización del receptor a los antígenos HLA del donador dependen de
dos factores: 1) la relación genética entre donador y receptor y 2) la naturaleza de la conexión del
injerto con la circulación del receptor. En relación con el segundo factor señalado existen tres
formas distintas en que esta conexión puede establecerse: a) cuan do el aloinjerto es una
suspensión celular que se inyecta directamente en el sistema vascular del receptor, como en las
transfusiones sanguíneas o de médula ósea, el mecanismo de sensibilización es el transporte
circulatorio de los elementos portadores de antígenos HLA del donador a los sitios donde se
concentran las células in munes del receptor; b) otro grupo de trasplantes, como son los de piel o
tejido endócrino, establecen conexiones vasculares con el receptor en la medida en que sus
propios vasos se anastomosan con los del lecho en donde se encuentran, a través del misterioso
proceso conocido como "inosculación" (la unión selectiva de arteriolas y vénulas del receptor con
sus homólogas del tejido trasplantado); sin embargo, en estos casos el papel de los vasos
linfáticos también podría ser importante; c) en los trasplantes donde las conexiones vasculares
entre donador y receptor se establecen quirúrgicamente (riñón, pulmón, corazón, hígado) las
células linfoides del receptor se ponen en contacto inmediato con las células nucleadas
intravasculares y con las células endoteliales del donador.
Los dos efectores de la respuesta inmune, anticuerpos humorales y células sensibilizadas,

participan en la reacción del receptor en contra de los antígenos del donador aunque la magnitud
de su participación relativa en cada caso difiere de acuerdo con distintos factores, siendo los dos
más importantes: el tipo de contacto entre los antígenos HLA del donador y el aparato inmune del
receptor, y el estado de inmunización previa del receptor a los antígenos del donador. Por
ejemplo, un alotrasplante de piel en un individuo no previamente sensibilizado a los antígenos
HLA del donador se rechaza primariamente por la acción de linfocitos Tc, con escasa o nula
participación de anticuerpos; en cambio, un segundo trasplante de piel del mismo donador al
mismo receptor se rechaza en forma de "injerto blanco", lo que significa que ni siquiera llegan a
establecerse anastomosis vasculares entre el aloinjerto y el huésped, debido a la violenta e
inmediata acción de los anticuerpos humorales del receptor en contra de los antígenos HLA del
donador.
En aloinjertos realizados en humanos con fines terapéuticos la situación es habitualmente más

compleja, debido a que se usan diversos agentes inmunosupresores (ciclosporina A, esteroides,
azatioprina, globulina antitimocítica, radiación y otros más) que cambian en distintos grados y
formas (no todas bien conocidas) la actividad de los efectores de la respuesta inmune contra el
aloinjerto. Naturalmente, las células sensibilizadas del receptor actúan sobre los elementos
portadores de los antígenos alogénicos del donador a través de los mecanismos
inmunopatológicos citotóxicos descritos en párrafos anteriores, y lo mismo hacen los anticuerpos
humorales dirigidos en contra de los mismos antígenos.
La inmunopatología del rechazo de los aloinjertos humanos se conoce mejor en el riñón, ya que
es el órgano en el que se tiene más experiencia; por esta razón la descripción que sigue se basa en
estudios de aloinjertos renales, aunque a juzgar por lo que se sabe del rechazo de aloinjertos de
otros órganos humanos sólidos (corazón e hígado) los mismos principios generales son válidos.
Se distinguen tres tipos generales de eventos inmunológicos y morfológicos en el rechazo de
aloinjertos renales: hiperagudo, agudo y crónico. Difieren fundamentalmente en la velocidad de
88

su instalación y en su histología, más que en su duración; además, no se excluyen mutuamente

sino todo lo contrario, con frecuencia coincide en la misma biopsia renal o aloinjerto extirpado.
El rechazo hiperagudo es por fortuna un evento muy raro; la catástrofe se observa sobre todo en
mujeres multíparas y en individuos que reciben un segundo aloinjerto, o bien en caso de
incompatibilidad entre el receptor y el aloinjerto en el sistema ABO sanguíneo. El fracaso del
trasplante se hace evidente minutos después de la perfusión vascular: el aloinjerto aparece
tumefacto, hinchado, moteado y blando, desde luego sin pulsaciones. El proceso es irreversible y
si el órgano se deja in situ varios días, cuando finalmente se extirpa muestra trombosis venosa
generalizada y necrosis extensa del parénquima. El aspecto microscópico varía según el momento
de la evolución en que se obtenga la muestra: en las etapas inciales hay hemorragia masiva y
necrosis isquémica, o bien leucostasis intensa en capilares glomerulares e intertubulares, con
tumefacción y descamación de células endoteliales y necrosis ocasional de células musculares
lisas en la media de los vasos de mayor calibre; posteriormente se observa trombosis generalizada
y necrosis tubular con extensos depósitos de fibrina.
El rechazo hiperagudo es causado por anticuerpos presentes en la circulación del receptor

dirigidos en contra de los antígenos del CPH del donador; al restablecerse quirúrgicamente la
circulación en el aloinjerto, los mencionados anticuerpos se combinan con los antígenos del CPH
presentes en las células endoteliales de los vasos renales, fijan C y dañan a las células exponiendo
la membrana basal subyacente y permitiendo la agregación y degranulación de las plaquetas, lo
que activa el sistema de coagulación, con el depóstico local de fibrina y la formación de trombos.
El rechazo agudo generalmente se observa durante los primeros meses después del tras plante,
pero puede ocurrir desde unos cuantos días depués de la operación. El episodio se caracteriza
clínicamente por fiebre, leucocitosis, hipertensión arterial, proteinuria y disminución progresiva
del volumen urinario, acompañada de insuficiencia renal. Histológicamente consta de dos
componentes, vascular y celular, que participan en grado variable en distintos casos pero ambos
siempre están presentes. El componente vascular es semejante al del rechazo hiperagudo pero
mucho menos intenso; hay daño endotelial en arteriolas, capilares glomerulares e intertubulares y
vénulas, y como consecuencia se observan arteriolitis y glomerulitis necrosante, con infiltración
por leucocitos polimorfonucleares y por fibrina, hemorragia intersticial y trombosis.
El componente celular es una nefritis túbulo-intersticial de gravedad variable, desde áreas focales
de infiltración perivascular por células mononucleares hasta infiltración intertubular masiva con
obliteración completa de la estructura tubular, de modo que el riñón semeja un órgano linfoide.
Las células son linfocitos pequeños y medianos, macrófagos, inmunoblastos, células plasmáticas
y otros elementos mononucleares. Estas células no están confinadas al espacio intertubular sino
que penetran la membrana basal de los tubos y desplazan a las células tubulares o se introducen
en su citoplasma. Los glomérulos son poco afectados por la infiltración celular. El componente
vascular se explica igual que en el rechazo hiperagudo, o sea, anticuerpos circulantes en el
receptor dirigidos en contra de los antígenos del CPH del donador, pero se desconoce la razón de
la diferencia en intensidad de las lesiones y tamaño de los vasos afectados. El componente celular
es la expresión de la inmunidad celular en contra del aloinjerto, pero la aparente preferencia por
los tubos, de las células linfoides sensibiliza das, es difícil de explicar.
89

Clínicamente, el rechazo crónico se caracteriza por el deterioro lentamente progresivo de la

función del aloinjerto, sin datos de rechazo agudo y generalmente a pesar de tratamiento
inmunosupresor vigoroso. Actualmente es la forma más común de rechazo y sin embargo es la
que menos se comprende. Histológicamente se observan alteraciones en vasos, glomérulos y
túbulos de naturaleza muy distinta a las descritas en el rechazo agudo, aunque si ocurre un
episodio de este último durante la evolución de un rechazo crónico, se observará una
superposición de lesiones. Los cambios vaculares obliterativos característicos del rechazo crónico
se encuentran en el 50% de los aloinjertos que sobreviven más de tres meses: inicialmente son
focales pero con el tiempo se generalizan, de modo que constituyen la causa principal del fracaso
del aloinjerto en los que duran más tiempo. Las lesiones ocurren en arterias interlobares
principalmente, pero los vasos intrarrenales de todos los calibres pueden estar afectados: se trata
de una hiperplasia fibroproliferativa del tejido conjuntivo subíntimo que produce obstrucción
parcial o total de la luz, ruptura focal y pérdida de la lámina elástica interna (que también puede
mostrar reduplicación en otros sitios), atrofia y fibrosis de la media y engrosamiento fibroso de la
adventicia.
Como consecuencia de esta vasculopatía obstructiva, los tubos renales sufren atrofia isquémica,
lo que resulta en aproximación de los glomérulos entre sí y aumento aparente del tejido
conjuntivo intertubular. Los glomérulos muestran cambios atribuibles al rechazo crónico desde
seis meses hasta varios años después del trasplante, pero sólo se observan en el 30% de los casos:
la lesión se denomina glomerulopatía del trasplante y consiste en ligera atrofia de las asas
capilares con lobulación prominente, aumento en la matriz mesangial sin proliferación celular y
depósito de material semejante al de la membrana basal en la pared de los capilares. La patogenía
de estas alteraciones es desconocida.
90

15. Hipersensibilidad y Alergia
Existe una reacción de hipersensibilidad cuando se desarrolla una respuesta inmune dirigida
contra elementos que no debieran ser considerados como extraños, o hacia elementos patógenos,
pero de una forma inadecuada. La anafilaxia es una de las formas más inquietantes de las
alteraciones de la inmunidad, consistiendo en una respuesta inmune sistémica rápida y muchas
veces devastadora. Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad Los cuatro
tipos básicos se basan en la clasificación de Coombs y Gell de 1963
En algunas reacciones del organismo se produce daño de origen inmunológico el cual puede ser
producido por anticuerpos o células y así fueron clasificados inicialmente las R-HS. Este daño se
debe a que el organismo ya conocía el antígeno, o sea se había sensibilizado y ante una nueva
llegada de él se establece una reacción exagerada, y dañina o de hipersensibilidad. Estas
reacciones pueden ser inmediatas, o tardías, y esto constituye otra manera de dividirlas, según
que las manifestaciones sean en minutos u horas después de la exposición; o, ya sea que haya un
lapso de 1 - 2 días para que se expresen.
Esta clasificación se divide en 4 tipos:
• I, ó anafiláctica
• II, ó citotóxica
• III, ó de complejos inmunes
• IV, ó tardía
Se basa en el mecanismo de destrucción del tejido y los elementos inmunológicos que actúan.
Inicialmente decíamos que unas reacciones pueden ser inmediatas, y de este tipo, son las I, II y
III; en todas ellas hay una acción fundamental de anticuerpos, que se pone en contacto con
antígenos y la reacción antígeno-anticuerpo da origen a una inflamación especial.
El tipo IV es tardío y se caracteriza por la presencia fundamental de células, y no participan

anticuerpos ni el complemento como ocurre en las otras tres.
91

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Tipo I. Hipersensibilidad inmediata o alergia atópica
También denominada hipersensibilidad mediada por IgE (anafiláctica, inmediata o dependiente

de reaginas). Constituyen reacciones inflamatorias de instauración inmediata, aunque a veces
semirretardada, causada por la liberación masiva de mediadores inflamatorios (histamina,
triptasa, prostaglandinas y leucotrienos) por leucocitos basófilos y mastocitos, como
consecuencia de la unión, por su extremo Fc, de anticuerpos IgE frente a determinados antígenos,
en la membrana de dichas células.
Tales mediadores son los causantes de las manifestaciones clínicas, las cuales, según la vía de
acceso y el grado de difusión intracorporal del alergeno, pueden adoptar una forma localizada
como la rinitis o el asma, o generalizada como las reacciones anafilácticas desencadenadas por
medicamentos, picaduras de insectos o ciertos alimentos.
Los antígenos que estimulan la formación de respuestas de anticuerpo IgE causantes de las
enfermedades atópicas se denominan alergenos. Puede tratarse de proteínas o glucoproteínas que
forman parte de productos naturales o de sustancias químicas de naturaleza hapténica (por ej: la
penicilina) que al unirse a una proteína portadora se convierten en material inmunogénico
Existen tres tipos de alergenos según la vía de contacto con el mismo. Pueden ser inhalables
(aeroalergenos), alergenos por ingestión (medicamentos, alimentos, etc.) o alergenos por
inoculación (fármacos y venenos de picaduras de insectos). Los aeroalergenos son los que
provocan, con mayor frecuencia, alergia atópica de las vías respiratorias (asma y rinitis alérgica).
El diagnóstico se basa en la detección de la IgE específica, tests de provocación y tests

intradérmicos. La hipersensibilidad de tipo I se produce en dos etapas contiguas: sensibilización y
desencadenamiento. En la etapa de sensibilización los anticuerpos IgE producidos en respuesta a
un antígeno se unen a receptores de membrana de los mastocitos y/o basófilos. En la etapa de
desencadenamiento, se reconocen, a su vez, dos fases, una fase inicial y una fase tardía. En la
fase inicial, tras una nueva exposición al antígeno, ocurre la unión a los anticuerpos fijados a las
células, lo que provoca la activación y liberación con gran rapidez de diversos mediadores
preformados y de otros sintetizados de novo. La fase tardía, se desarrolla sin que exista una nueva
exposición al antígeno y ocurre entre 2 a 24 horas luego de la exposición inicial
Tras el primer contacto sensibilizante con el antígeno, éste es captado por las células
presentadoras de antígenos (APC), las cuales lo procesan y exponen en la membrana unido a las
moléculas MHC de clase II. De esta manera las APC presentan el complejo antígeno-MHC II a
los linfocitos T CD4+ de la subpoblación Th2. La liberación de citoquinas por parte de estas
células actúa desencadenando la reacción alérgica: estimula la producción de IgE por los
Linfocitos B, la desgranulación de mastocitos, y la liberación de mediadores por parte de los
eosinófilos.
92

Entonces: ¿Qué determina que las personas atópicas produzcan IgE frente a un antígeno en lugar
de IgM o IgG como el resto de los individuos? Para responder esta pregunta, es necesario conocer
a cerca de la síntesis y regulación de la producción de IgE.
Hay tres factores que contribuyen a la regulación de la síntesis de IgE: la herencia y el ambiente,
la naturaleza del antígeno, y las células T colaboradoras y sus citoquinas.
Resumen de las citoquinas que intervienen en el desarrollo de la hipersensibilidad tipo I y su

función:
Mediador Función
IL-3 Estimula la proliferación de los mastocitos
IL-4, IL-13 Estimulan y amplifican la respuesta de células TH2
IL-3, IL-5 y GM-CSF Estimulan la producción y la activación de los eosinófilos
Estimula la inflamación y la producción de citoquinas por
TNF
muchos tipos celulares y activa el endotelio
MIP-1 Quimiotaxis de los leucocitos
TNF: Factor de Necrosis Tumoral Alfa
IL: Interleuquina
GM-CSF: Factor Estimulante de Colonias Granulocito-Macrófagos
MIP-1: Proteína Inflamatoria de Macrófagos
Las formas clínicas más frecuentes de enfermedad atópica son: la rinitis alérgica, el asma
bronquial, la dermatitis atópica y la urticaria. Las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas
varían según la localización anatómica de la reacción de hipersensibilidad. La gravedad de las
manifestaciones depende de la concentración de mastocitos presentes en los distintos órganos
diana, por eso la piel, la mucosa respiratoria y el tracto digestivo son los órganos que expresan
sintomatología frente a estas reacciones.
ANAFILAXIA
La anafilaxia es una situación clínica grave infradiagnosticada y por consiguiente, el tratamiento

inmediato correcto con adrenalina no se realiza con la frecuencia deseada. Comúnmente se define
la anafilaxia como un síndrome clínico de potencial riesgo vital caracterizado por su rápida
instauración y sus manifestaciones multisistémicas. Este cuadro clínico se produce como
resultado de la acción de los mediadores químicos liberados de forma súbita por mastocitos o
93

basófilos. Esta liberación puede producirse como consecuencia de un mecanismo inmunológico

IgE mediado (reacción anafiláctica) o un mecanismo no inmunológico (reacción anafilactoide).
El mecanismo fisiopatológico mediante el cual se produce una reacción anafiláctica se conoce

como reacción de hipersensibilidad de tipo I o mediada por IgE según la clasificación de Coombs
y Gell, o como reacción alérgica según la clasificación de Sell. En este proceso intervienen
fundamentalmente tres elementos: alergeno, IgE específica y células diana (mastocito y basófilo).
Las moléculas de IgE específica son formadas y secretadas por las células plasmáticas, previo
reconocimiento del alergeno y activación de clones de linfocitos B y T. Son mediadores
preformados, almacenados en los gránulos y liberados en el momento de la activación celular:
–Histamina: aumenta la permeabilidad vascular, provoca la contracción del músculo liso, tiene
acción quimiotáctica para eosinófilos y estimula la síntesis de prostaglandinas (PG), el sistema
parasimpático y la secreción de moco. Los niveles plasmáticos de histamina se correlacionan con
la gravedad del cuadro.
–Serotonina: juega un papel poco importante.
–Heparina: ejerce una función anticoagulante.
–Los niveles plasmáticos de triptasa son un indicador de la actividad de los mastocitos y se

correlacionan con la gravedad clínica de la anafilaxia.
También hay que tener en cuenta el papel del factor de activación plaquetar (FAP), que promueve
la liberación por parte de las plaquetas de factores quimiotácticos para eosinófilos, y el de los
factores quimiotácticos como LTB4, ECF-A (factor quimiotáctico de eosinófilos para anafilaxis)
y NCF-A (factor quimiotáctico de neutrófilos para anafilaxis).
Los adultos tienen mayor predisposición que los niños para padecer una reacción anafiláctica,
aunque hay que señalar que la anafilaxia por alimentos es más frecuente en niños. Las mujeres
presentan mayor susceptibilidad para la reacción anafiláctica por látex (probablemente por una
mayor exposición profesional).
La sensibilización es más frecuente si el contacto con el antígeno se produce a través la mucosa

que a través de la piel. La administración del antígeno por vía parenteral aumenta la frecuencia de
aparición de reacciones anafilácticas así como la gravedad de las mismas. Los sujetos sometidos
a tratamiento con betabloqueantes no presentan una mayor incidencia de anafilaxia, pero cuando
ésta aparece en uno de ellos, el cuadro es de mayor gravedad y refractareidad al tratamiento.
Son múltiples los agentes que se han descrito como desencadenantes de reacciones anafilácticas.
Así entre las causas más frecuentes de este cuadro clínico se encuentran los fármacos, algunos
alimentos, el látex, las picaduras de himenópteros, determinados parásitos (Anisakis simplex), el
ejercicio físico y el frío. Todavía existe un porcentaje de casos no filiados y que se engloban
dentro del concepto de anafilaxia idiomática.
94

Los fármacos constituyen el principal grupo de agentes causantes de anafilaxia en adultos. Los
antibióticos pertenecientes al grupo de los betalactámicos son los fármacos que con mayor
frecuencia producen un cuadro anafiláctico. Los alimentos constituyen la primera causa de
anafilaxia en niños y la segunda en adultos. Entre ellos destaca el papel de las frutas, frutos secos
y mariscos en adultos, y el de la leche, los huevos y legumbres en niños.
La reacción se desarrolla habitualmente en algunos segundos o minutos, pero puede durar más de
una hora, siendo la consecuencia de los efectos fisiopatológicos de la liberación de mediadores.
La velocidad de aparición y las características clínicas varían en función de la sensibilización del
sujeto y la concentración y vía de entrada del alergeno.
Las manifestaciones clínicas que aparecen con mayor frecuencia son las cutáneas (urticaria y
angioedema), seguidas por las respiratorias y en tercer lugar las cardiovasculares. (Fig. 2):
El diagnóstico de la anafilaxia es fundamentalmente clínico. Debe recoger información detallada

acerca de los acontecimientos inmediatamente anteriores al inicio del cuadro, tales como la
ingesta de alimentos, la toma de fármacos, la realización de ejercicio, la picadura de insectos,
contacto con materiales de látex.
La determinación de la triptasa e histamina en el suero del paciente. La triptasa es una

endoproteasa presente de forma exclusiva en los mastocitos, de manera que resulta ser un
marcador selectivo para identificar la activación de estas células.
Otro parámetro de laboratorio sería la determinación de histamina en plasma, Como método

diagnóstico de la etiología de la anafilaxia, contamos con la determinación de IgE específica
frente al alergeno potencialmente causante de la reacción.
95

Concluyendo, la anafilaxia es una reacción sistémica grave que surge como consecuencia de la
liberación de mediadores inflamatorios de mastocitos y basófilos cuya activación se produce por
medio de un mecanismo inmunológico mediado por IgE.
Los desencadenantes más frecuentes son los fármacos y alimentos, seguidos por el látex, las
picaduras de himenópteros, el Anisakis simplex, el ejercicio físico y el frío. Las manifestaciones
clínicas pueden ser cutáneas (presentes en la mayoría de los cuadros anafilácticos),
cardiovasculares, respiratorias, digestivas o neurológicas. Se trata de un proceso potencialmente
letal, por lo que son fundamentales el diagnóstico y el tratamiento precoces.
El diagnóstico es básicamente clínico, pero existen diversos métodos diagnósticos que resultan
útiles. En primer lugar tendríamos la extracción, a la hora del inicio de la reacción, de una
muestra sérica para la determinación de triptasa. Posteriormente se realizarán pruebas cutáneas y
determinaciones de IgE específica frente a los alergenos sospechosos de ser causantes de la
reacción. Es excepcional la necesidad de pruebas de provocación para el diagnóstico.
En cuanto al tratamiento inicial de la anafilaxia, es de elección el uso de adrenalina en inyección

intramuscular en el vasto lateral del cuadriceps. Las medidas de soporte son las comunes para
cualquier tipo de situaciones de urgencia. Como tratamiento posterior, será necesaria la evitación
del agente causal, cuando éste se haya identificado, y la educación del paciente para el
tratamiento de una posible repetición del cuadro clínico (adrenalina autoinyectable, corticoides,
antihistamínicos).
Tipo II. Hipersensibilidad por anticuerpos citotóxicos
Son procesos desencadenados por anticuerpos circulantes preformados que se unen a una célula
diana, fijan complemento y la lisan Como consecuencia de la activación del complemento, se
liberan fragmentos quimiotácticos (como el C5a) que provocan la infiltración de
polimorfonucleares. Son ejemplos de este mecanismo la enfermedad hemolítica del recién nacido
(por incompatibilidad Rh), y el rechazo hiperagudo de trasplantes.
Tipo III. Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos
Se produce por depósito de inmunocomplejos. Los inmunocomplejos son agregados de antígeno,

anticuerpos y complemento que normalmente son retirados de la circulación por fagocitosis
directa o por transporte de los mismos hacia órganos, como el hígado, donde son fagocitados por
los monocitos/macrófagos.
Las reacciones de hipersensibilidad tipo II y tipo III son bastante parecidas. En ambas los
inmunocomplejos pueden ser IgG o IgM, pero la diferencia fundamental es que el antígeno de las
de tipo III es soluble y en las de tipo II se encuentra en la superficie celular. En todo caso, puesto
que la acción perjudicial del anticuerpo (Ac) requiere su unión con el antígeno (Ag) formando
complejos Ag-Ac, cabe englobar los fenómenos de inmunopatogenicidad mediada por
anticuerpos bajo la denominación de lesiones o trastornos por complejos inmunes o
inmunocomplejos.
96

Expresamente se excluyen de esta consideración las reacciones de mecanismo anafiláctico,

mediados por anticuerpos de clase IgE.
Su mecanismo fisiopatológico deriva de:
1. La interferencia física
2. La inflamación en el sitio de formación o de depósito de los inmunocomplejos
3. La citotoxicidad, entendiendo como tal cualquier forma de afectación estructural de las células.
4. La opsonización, por el anticuerpo sólo o por fijación, mediada por anticuerpos, de los
primeros componentes del complemento.
5. La alteración funcional
Tipo IV. Reacciones de hipersensibilidad retardada
Son las reacciones tardías mediadas por células. El prototipo es la reacción de Mantoux. Tras la
administración de tuberculina a un paciente previamente sensibilizado, aparece la reacción a las
48-72 horas como una induración en el área de inyección; Ejemplos de patología por
hipersensibilidad tipo IV es el rechazo agudo de los trasplantes los granulomas y la
hipersensibilidad por contacto.
Las denominadas reacciones de hipersensibilidad retardada constituyen reacciones inflamatorias

debidas al reclutamiento y activación de macrófagos por el efecto de las citocinas liberadas por
linfocitos TCD4+ al reconocer al antígeno en asociación con las moléculas del complejo principal
de histocompatibilidad (MHC) de clase II en la membrana de las células presentadoras del
antígeno (APC). En esta reacción, también denominada hipersensibilidad de tipo IV según la
clasificación de Gell y Coombs, no intervienen los anticuerpos, a diferencia de lo que ocurre con
las otras formas de mecanismos inmunes de lesiones inflamatorias
Todas estas reacciones inflamatorias o de "hipersensibilidad" tienen en común el hecho de estar

iniciadas por una reacción inmunológica contra un antígeno y ocurrir en un individuo
sensibilizado (es decir, son el resultado de una reestimulación antigénica en una persona que ya
ha desarrollado una respuesta inmune celular frente a dicho antígeno) la hipersensibilidad
retardada se manifiesta habitualmente de cinco maneras distintas:
1. Hipersensibilidad retardada frente a antígenos solubles. En general, cuando se efectúan pruebas

cutáneas con antígenos solubles (purificados o no) obtenidos de diversos agentes infecciosos
(bacterias, virus, hongos y protozoos).
2. Hipersensibilidad retardada en las manifestaciones de resistencia general frente a infecciones.
3. Dermatitis por contacto y reacciones adversas a fármacos en otros órganos. En las dermatitis
por contacto, la reacción de hipersensibilidad retardada se induce por un compuesto químico
97

reactivo (hapteno) que, tras acoplarse a proteínas epidérmicas, actúa como un inmunógeno
efectivo.
Una respuesta similar ocurre, en ocasiones, con fármacos administrados por otras vías,
desencadenándose lesiones de hipersensibilidad en órganos como riñones, pulmones e hígado.
4. Reacciones granulomatosas. Los granulomas son lesiones resultantes de agregados de

fagocitos mononucleares activados (principalmente macrófagos), muchos de los cuales han
fagocitado el agente responsable.
5. Rechazo de homoinjertos y reacciones de hipersensibilidad retardada. El trasplante de células

vivas de un individuo a otro de la misma especie (homoinjerto) suele terminar en la destrucción y
el rechazo del injerto.
Las reacciones de hipersensibilidad retardada son características de otro tipo de bacterias, como
las micobacterias. Se cree que el estrés exacerba un gran número de enfermedades, siendo
alteraciones dermatológicas en un alto porcentaje. Las células epidérmicas del Langerhans
parecen jugar un papel interesante en las reacciones de hipersensibilidad de la piel.
Así como algunas reacciones de hipersensibilidad se adecuan a la clasificación de Gell y

Coombs, otras no se pueden explicar por este contexto, y se definen tres situaciones especiales:
Las reacciones de hipersensibilidad no necesariamente envuelven un reconocimiento específico

por el sistema inmunológico, aunque el término genérico de "alergia" es usualmente usado para
describir todas las reacciones de hipersensibilidad
El término "pseudoalergia" puede ser usado para aquellas reacciones que imitan a las alérgicas
clínicamente pero en las cuales están envueltos mecanismos inmunológicos no específicos.
Es importante diferenciar las reacciones pseudoalérgicas de aquellas reacciones idiosincráticas

producidas por intolerancia fármaco-toxicológica en relación con la predisposición
farmacogenética encontrada en unos pocos pacientes.
Estos mecanismos no inmunológicos que activan al sistema del complemento resultan en la

liberación de anafilotoxinas como C3a, C4a y C5a que causan la liberación de histamina y otros
mediadores.
Los anticuerpos son los efectores primarios de muchas de las reacciones de hipersensibilidad a
drogas. Esto es particularmente notable en los protocolos de Gell y Coombs para las reacciones
de tipo I, Tipo II y Tipo III. La síntesis de anticuerpos requiere el reconocimiento específico de
antígenos por los linfocitos T
Los linfocitos T juegan un rol principal en la regulación de las respuestas inmunes (T helper) y
son importantes efectores (ej. citotoxicidad mediada por linfocitos T). Estas células son
consideradas como componentes esenciales en la patogénesis de muchas reacciones de
hipersensibilidad a drogas.
98

Alergia
La alergia es una respuesta exagerada de nuestro organismo cuando entra en contacto con
determinadas sustancias provenientes del exterior. Las sustancias capaces de provocar una
reacción alérgica se conocen como sustancias alergénicas o, simplemente, alérgenos.
INFORMACIÓN GENERAL
Es en el sistema inmunitario, o sistema defensivo del organismo humano, en el que está

encuadrada la alergia. Dicho sistema está constituido por un conjunto de células que encontramos
tanto circulando por la sangre como formando parte de distintos órganos. Su misión es
fundamental: reconocer la entrada en nuestro cuerpo de elementos extraños y organizar la defensa
frente a ellos. Esto se conoce como respuesta inmunitaria. Gracias a ella nuestro sistema
inmunitario reconoce las bacterias o virus, agentes ajenos a nuestro organismo, como causantes
de la infección. Si no fuera así, cualquier infección de las que sufrimos a lo largo de nuestra vida
(una gripe o un resfriado) podría tener consecuencias fatales al no encontrar resistencia a su
progresión.
Como se ve, la respuesta inmunitaria es de gran importancia aunque, en ocasiones, es causa de

serios problemas:
• En los transplantes de órganos (riñón, corazón, pulmón...) nuestras defensas inmunitarias

identifican el nuevo órgano implantado como extraño e intentan combatirlo,
produciéndose el rechazo si no se administran medicamentos para disminuir esta
respuesta (los llamados inmunodepresores).
• En ocasiones el sistema inmunitario confunde componentes de nuestro cuerpo con
elementos extraños e inicia una reacción contra ellos dando lugar a las llamadas
enfermedades autoinmunes (muchos procesos reumáticos tienen este origen).
• A veces se produce una respuesta inmunitaria ante la presencia de sustancias inocuas para
el organismo, que habitualmente son toleradas por éste. Esta reacción exagerada se llama
alergia, y las sustancias que la desencadenan son alérgenos.
Los posibles alérgenos son muy numerosos y pueden ponerse en contacto con nosotros a través
de diversos medios:
• El aire que respiramos: pólenes de plantas, polvo de la casa, hongos, pelo de animales...
• Los alimentos: pescados, huevos, frutos secos,...
• Medicamentos: penicilina, aspirina, ...
• Picaduras de insectos, mordeduras, ...
• Contacto con la piel: cosméticos, productos industriales, ...
Todos estamos expuestos a muchas de estas sustancias y, sin embargo, la mayoría de nosotros
convivimos con ellas sin problemas: podemos comer cacahuetes y huevos, podemos ser tratados
con penicilina si lo necesitamos. La reacción inmune que nuestro organismo produce frente a
estas sustancias es de baja intensidad y no la percibimos.
99

Por el contrario, la persona alérgica a una sustancia desencadenará una respuesta exagerada cada
vez que entre en contacto con ella. Para que tenga lugar esta reacción alérgica son suficientes
cantidades ínfimas del alérgeno. En definitiva, la causa de una alergia no debe atribuirse a una
sustancia en concreto, sino al individuo, que está predispuesto genéticamente a desarrollar una
respuesta exagerada tras el contacto repetido con las materias potencialmente capaces de inducir
a una reacción defensiva en el organismo.
Más del 15% de la población es alérgica a alguna sustancia. Afortunadamente la mayoría de las
reacciones alérgicas tienen escasa importancia y no ocasionan grandes molestias. Sin embargo,
en ocasiones pueden ser extraordinariamente graves y precisar de intervención médica urgente.
Puesto que el sistema inmunitario se encuentra ampliamente distribuido en nuestro organismo, no

es de extrañar que las reacciones alérgicas sean capaces de desencadenar trastornos muy diversos,
según el lugar donde se produzca la reacción:
• Aparato digestivo: diarreas, dolor abdominal.

• Ojos: conjuntivitis (enrojecimiento y picor).
• Nariz: rinitis (picor y secreción de moco acuoso).
• Piel: urticarias (habones y picor) o eccemas.
• Pulmón: asma (obstrucción de los bronquios).
REACCIÓN ALÉRGICA TIPO I
El hombre puede presentar diversas clases de reacciones inmunitarias, pero aquí vamos a
considerar únicamente una de ellas (implicada, por ejemplo, en la aparición de asma). Es la
llamada reacción alérgica tipo I.
Las células que componen el sistema inmunitario (los macrófagos y los linfocitos T y B) al entrar
en contacto con una sustancia extraña al organismo (alérgeno o antígeno) inician una serie de
reacciones que culminan con la formación de unas moléculas llamadas inmunoglobulinas (Ig) o
anticuerpos que se unen al alérgeno y, por diversos mecanismos, consiguen su destrucción y
eliminación.
Estas inmunoglobulinas pueden ser de 5 tipos distintos: IgG, IgA, IgM, IgD, e IgE.
La IgE y, menos frecuentemente, la IgG tipo 4 son las implicadas en la reacción alérgica tipo I,
característica del asma y de la mayor parte de procesos alérgicos. Las personas alérgicas a una
sustancia (alérgeno) presentan en la superficie de los mastocitos (unas células de la sangre)
múltiples moléculas de Ig E capaces de reconocer la presencia de dicha sustancia. Esta IgE se
formó en anteriores contactos con el alergeno que provocaron la sensibilización frente al mismo.
Es decir, se formaron las células con memoria (linfocitos B memoria) que, al entrar en contacto
de nuevo con dicho alergeno, ordenarán la producción de grandes cantidades de IgE específica
contra aquel alérgeno. Al efectuarse la unión de IgE con el alergeno (como si de una llave y su
cerradura se tratara) se provocará la liberación por parte del mastocito de un gran número de
sustancias (histamina, serotonina, bradiquinina...), conocidas como mediadores de la alergia pues
son las que determinarán las manifestaciones de la reacción alérgica en los diferentes órganos. En
100

el pulmón producen la inflamación de la mucosa de la pared bronquial y la contracción de las

fibras musculares, dando lugar a la crisis asmática.
Para que todo esto ocurra es preciso que el alérgeno que entra en el árbol bronquial encuentre una
parte de la IgE dirigida contra él (IgE específica). Es decir, cada alergeno únicamente encaja en
su IgE y ésta únicamente se encuentra en suficiente número en las personas alérgicas a dicho
alergeno.
Si una persona es alérgica al polen de olivo tendrá en su sangre y en la superficie de sus

mastocitos moléculas de IgE anti-polen de olivo que no se encuentran en cantidad suficiente en el
resto de la población que no es alérgica al mismo. Se sabe que cada mastocito puede llegar a
tener engarzadas en su superficie unas 80.000 moléculas de IgE. Como los mastocitos están
ampliamente distribuidos por el organismo podemos imaginar la gran cantidad de moléculas de
IgE que llega a tener un individuo alérgico cuando está sensibilizado.
PRINCIPALES GRUPOS ALÉRGICOS
• Los ácaros del polvo doméstico (Dermatophagoides pt., Lepidoglyphus dt,etc...)

• Pólenes (gramíneas, olivo, parietaria, abedul, etc...)
• Epitelios, pelos, plumas y otros productos animales (gato, perro)
• Hongos y sus esporas (mohos).
• Polvos de granos y habas.
CONSTITUCIÓN ATÓPICA (O HÁBITO ALÉRGICO)
Las personas cuyo sistema inmunitario, al entrar en contacto con sustancias ambientales,
reacciona produciendo una cantidad desmesurada de IgE se convierten en alérgicas y se
denominan personas atópicas. Es una característica determinada genéticamente, es decir heredada
que, habitualmente, afecta a diversos miembros de una misma familia. Esta predisposición a la
alergia se manifiesta normalmente frente a diversos alérgenos, siendo mucho más raros los casos
de alergia únicamente a una sola sustancia.
101

16. Inmunización Activa
VACUNACION: UN GRAN PASO HACIA LA INMUNIZACION
A l iniciar un relato histórico mencionando a los personajes más sobresalientes en el terreno de

la inmunología, es imposible omitir el nombre de Lady Mary Wortley Montagu (1689 – 1762)
quien en 1717, siendo esposa del embajador inglés en Constantinopla, tuvo el mérito de difundir
en Inglaterra el método empleado en Turquía para lograr que la peligrosa Viruela se transformara
en una enfermedad absolutamente benigna. Este método consistía en aplicar pus de un sujeto
variloso sobre pequeñas escoriaciones realizadas en la piel de un individuo sano. Tan convencida
estaba de la seguridad y efectividad del método, que en 1718 sometió a su hijo a esta práctica. Se
inicia allí la era de las investigaciones científicas que conducirán a la moderna inmunología.
Edward Jenner (1749 – 1823), modesto médico rural inglés, observó que los sujetos que habían
padecido la viruela animal (Cow-pox) no contraían la enfermedad humana. Trasladado a Londres
se dedicó a estudiar este problema, y, seguro de la efectividad de la vacunación se atrevió el 14
de mayo de 1796 a inocular "vacuna" al niño Jaime phipps. El éxito más espectacular acompañó
el final de su experiencia cuando intentó variolizar al niño sin producir enfermedad.
Louis Pasteur (1822 – 1895) nacido en Francia y doctorado en química en 1847, fue el primero
que describió una metodología que permitía disminuir la virulencia de los gérmenes patógenos.
La atenuación obtenida en algunos microorganismos le permitió lograr protección contra el
cólera de las gallinas y el bacilo de carbuncio. Los conocimientos de Pasteur también le
permitieron crear una vacuna contra la rabia; el 6 de julio de 1885 realizó la primera prueba
humana, iniciando un tratamiento de "cura antirrábica" al niño Joseph Meister quien había sido
mordido dos días antes por un lobo rabioso. El éxito de su tratamiento fue comunicado algunas
semanas después en la Academia de Ciencias de París.
Elie Metchnikoff (1845 – 1916), eminente zoólogo ruso, después de una vida ingrata y dos
intentos de suicidio, estando en Italia observó algún día al microscopio ciertos tipos de células
móviles que pensó podrían tener una función similar a las que aparecen en el cuerpo humano
alrededor de un cuerpo extraño, después de varios experimentos hizo nacer el concepto de que
parte de la inmunidad dependía de células y esas células las denominó fagocitos. Por estos
102

brillantes descubrimientos fue galardonado junto con Ehrlich en 1908 con el premio novel de
medicina y fisiología.
Robert Koch (1843 – 1910) nació en Klausthal (Hannover), demostró la importancia de los
esporos en el problema del origen del bacilo de carbuncio. En 1882 presentó en la Sociedad de
Fisiología de Berlín el bacilo tuberculoso. Su capacidad de observación le permitió evidenciar el
fenómeno que actualmente se denomina fenómeno de Koch.
Emil Von Behring (1854 – 1917) nacido en Hansdof, Alemania, demostró que era posible
inmunizar pasivamente a un hombre contra la difteria, a raíz de su descubrimiento, nació el
término médico de antitoxina. En 1901 recibió el premio nobel de Medicina y Fisiología.
Paul Ehrlich (1854 – 1915), nacido en Strahlen, Alemania, describió la respuesta secundaria y la
inmunidad pasiva natural y formuló la teoría de las cadenas laterales que sirve de base a la actual
teoría clonal de Brunet sobre la formación de anticuerpos. También apoyó los trabajos de Von
Behring, logrando la estandarización de las toxinas y antitoxinas. Recibió en 1908 el premio
Novel.
Karl Landsteiner (1868 – 1943) nació en Viena, padre de los estudios de inmunoquímica. En
1921 sus experiencias llevaron a desarrollar el concepto de hapteno trabajando con sustancias
químicas simples. En 1930 recibe el premio Nobel por su descripción realizada en 1901, del
sistema de antígenos sanguíneos humanos que hoy conocemos como ABO.
La preservación de la especie no es solamente reproducción y conservación; también cuenta la

calidad de vida que esperamos para nuestra descendencia.
Es sabido que varios siglos antes de Jesucristo, ya se trabajaba en inmunización para prevenir
enfermedades que venían agobiando a la humanidad. Nació entonces lo que más tarde sería el
proceso de inmunización mediante la investigación de sustancias capaces de transferir inmunidad
así como su desarrollo y posibles consecuencias en el cuerpo del paciente a proteger.
Se hacía necesario erradicar un grupo de enfermedades que luego se denominarían infecto-

contagiosas y sus crueles e inmanejables consecuencias; se desarrollarían medios técnicos
(Microscopio), medios de cultivo, se aislarían los gérmenes causantes y su comportamiento
Cuando nos dirigimos con nuestros niños al punto de vacunación, muy probablemente
concluimos que no sufrirán de la enfermedad ya que han sido "vacunados", pero el término
vacunación inevitablemente debe ir ligado a inmunización.
Las recomendaciones para la inmunización en niños y adultos se fundamentan en hechos

científicos conocidos acerca de: inmunobiológicos, principios de inmunización activa, pasiva,
aspectos epidemiológicos y de salud pública.
El uso de las vacunas implica protección parcial o completa contra un agente infeccioso y el
asumir riegos que van desde reacciones leves a severas.
103

Inmunobiológicos son los productos utilizados para inmunizar tales como vacunas, toxoides y
diferentes preparados que contengan anticuerpos de origen humano o animal tales como
inmunoglobina (Ig) y antitoxinas.
La inmunización es el proceso de inducir artificialmente la inmunidad o proporcionar protección

de la enfermedad. La inmunización activa es el proceso de estimular al organismo a producir
anticuerpos y otras respuestas inmunes a través de la administración de una vacuna o toxoide.
Tradicionalmente, una vacuna se define como una suspensión de microorganismos vivos

atenuados o inactivados, o fracciones del mismo, administradas para inducir inmunidad y
prevenir enfermedades infecciosas o sus secuelas. Las vacunas de agentes vivos atenuados se han
desarrollado tradicionalmente por un paso seriado de una cepa bacteriana o viral inicialmente
patogénica con selección de cepas que sean menos patogénicas para los humanos pero que
inducen inmunidad protectora, similar a la generada durante la infección natural. Su uso
representa un menor número de dosis y mayor duración de la memoria inmunológica, ya que la
dosis inicial del agente vacunal se multiplica en el receptor.
Las vacunas inactivadas pueden consistir de:
1. Organismos completos inactivados por calor, formalina, u otros agentes.

2. Proteína purificada o antígenos polisacáridos de organismos completos.
3. Antígenos purificados producidos por organismos genéticamente alterados.
4. Antígenos modificados químicamente, como polisacáridos conjugados a proteínas
acarreadoras.
Los toxoides son toxinas bacterianas modificadas producidas en cultivo bacteriano que han
perdido su toxicidad pero retienen habilidad para estimular la formación de antitoxina. Las
preparaciones vacunales y toxoides también contienen otros constituyentes en un intento de
aumentar la inmunogenicidad y estabilidad, pero que también pueden ser responsables de
reacciones adversas. Estas incluyen:
1. Líquido de suspensión, que pueden ser líquidos salinos o complejos que contienen
constituyentes derivados de sistemas biológicos o medios en los cuales se produce la
vacuna.
2. Preservadores, estabilizadores y antibióticos, usados para inhibir el crecimiento bacteriano
en cultivos virales o el producto final o para estabilizar antígenos.
3. Adyuvantes, que aumentan la respuesta a los antígenos inactivados (aluminio, hidróxido o
fosfato), o sea, que incrementan su capacidad para producir una respuesta inmunológica.
Las vacunas con adyuvantes deben administrarse por vía intramuscular profunda; la inyección
subcutánea o intradérmica puede producir inflamación local, formación de granuloma, o necrosis.
Los médicos deben estar al tanto de los constituyentes de cada vacuna descritos en los paquetes.
Las vacunas vivas atenuadas tienen la ventaja de producir una respuesta inmunológica compleja
simulando la infección natural. Debido a que la replicación del organismo y el procesamiento de
104

antígenos se asemejan a la del organismo natural, tanto la respuesta humoral como la mediada
por células pueden generarse para una variedad de antígenos.
Generalmente, la inmunidad inducida por una dosis de vacunas vivas atenuadas es de larga
duración, posiblemente de por vida. La inducción de inmunidad por vacunas vivas puede ser
inhibida por anticuerpos pasivos, ya sea por la adquisición transplacentaria de la madre o por
recibir productos sanguíneos que contengan inmunoglobulinas; por lo tanto, asegurar una
respuesta óptima depende de asegurarse de que los anticuerpos pasivos hayan declinado.
Además, debido a que la respuesta puede ser solo de 90 a 95% después de una sola dosis, puede
ser necesario un régimen de dos dosis para inducir niveles más elevados de protección en los
niños o múltiples dosis para inducir esta respuesta a nivel de la comunidad y prevenir la
diseminación de la enfermedad en la población expuesta.
Las vacunas de antígenos inactivados o purificados inducen respuesta únicamente a aquellos

componentes presentes en la vacuna. Generalmente, son necesarias dosis múltiples, usualmente
tres o más, para inducir niveles de anticuerpos satisfactorios que persistan por periodos largos; las
dosis de refuerzo a intervalos más amplios (diez o más años) son necesarias para asegurar una
protección duradera. La naturaleza de la respuesta depende del tipo de antígeno: la proteína (y
glicoproteína) induce usualmente tanto respuesta humoral como de memoria (células T-
cooperadoras) después de múltiples dosis, evidenciadas por una respuesta más rápida e intensa
con enfrentamientos antigénicos repetidos. Puede por conjugación de polisacáridos acarreadores
proteicos inducir una respuesta inmune más fuerte en niños más jóvenes, así como también
memoria inmunológica.
El desarrollo de una respuesta inmune generalmente requiere la interacción de linfocitos T con

células procesadoras y presentadoras de antígenos (dendríticas o macrófagos). Ciertos tipos de
antígenos (timo-independientes por ejemplo) pueden iniciar la producción de anticuerpos por las
células B sin la ayuda de las células T, pero fallan en inducir una memoria inmunológica. La
inmunidad mediada por células T es inducida después de la captura del antígeno por los fagocitos
mononucleares o células dendríticas, que pueden aumentar con el uso de un adyuvante, seguido
por el procesamiento y presentación del antígeno, en asociación con antígenos del complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC), a células T-cooperadoras.
La administración en mucosas (intranasal u oral) estimula niveles más elevados de inmunidad
(anticuerpo IgA), que pueden inhibir la transmisión de la enfermedad con mayor efectividad que
la administración parenteral, que induce una respuesta limitada o nula.
105

17. Inmunización Pasiva
La inmunización pasiva proporciona una inmunidad transitoria cuando no es posible disponer de

vacunas para la inmunización activa, o cuando las vacunas no han llegado a ponerse antes de la
exposición a la infección.
GAMMAGLOBULINAS INMUNES
Consiste en una solución concentrada de anticuerpos, sobre todo de los llamados

gammaglobulina G o inmunoglobulina G (IgG). Se obtiene a partir de plasma de donantes sanos.
Tras su administración intramuscular, deben transcurrir al menos 48 horas antes de que los
niveles de anticuerpos en el suero alcancen su máximo valor. Por ello, la globulina inmune debe
administrarse en el plazo más corto posible después de la exposición a la infección. Su vida
media en el plasma es de unas 3 semanas.
Indicaciones. La globulina inmune puede utilizarse como profilaxis frente a la hepatitis A, el

sarampión, el déficit de inmunoglobulinas, la varicela (en pacientes inmunodeprimidos, cuando
no se dispone de inmunoglobulina antivaricela-zóster) y la exposición a la rubéola en el primer
trimestre de la gestación.
Inconvenientes:
• Sólo proporciona un efecto protector transitorio.

• El contenido de anticuerpos frente a agentes específicos varía en los distintos preparados.
• La administración es dolorosa.
• Puede ocasionar una anafilaxia (choque alérgico grave) por inoculación intravenosa
inadvertida.
• Muy raras veces, como ocurre con otros hemoderivados, la globulina inmune puede
contener virus transmisibles (p. ej., hepatitis B ó C, o el virus VIH del SIDA).
GAMMAGLOBULINA HIPERINMUNE
Se prepara a partir del plasma de personas que presentan títulos altos de anticuerpos específicos
frente a algn microorganismo.
106

Se obtiene de donantes hiperinmunizados artificialmente o de personas convalecientes de

infecciones naturales.
En la actualidad existen globulinas hiperinmunes específicas frente a enfermedades como la

hepatitis B, la rabia, el tétanos y la varicela-zóster.
Su administración es dolorosa y puede provocar anafilaxia (choque alérgico grave).
INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS
Se desarrollaron para obtener dosis muy grandes y repetidas de gammaglobulina o globulina

inmune.
La globulina inmune i.v. es el producto de elección para muchas inmunodeficiencias de la

infancia, así como para el tratamiento y la profilaxis de ciertas infecciones bacterianas y víricas
graves en pediatría, como:
• las septicemias del RN prematuro y de bajo peso al nacimiento,

• las meningitis bacterianas,
• el síndrome de Kawasaki
• el SIDA infantil,
• prevenir la infección por el virus sincitial respiratorio de los niños con historia de
prematuridad (<35 semanas de gestación). El palivizumab, un anticuerpo monoclonal,
tiene indicaciones similares.
La administración de todas las preparaciones de globulina inmune i.v. es indolora (una vez
establecida la vía i.v.) y sus efectos indeseables son poco frecuentes.
La inmunización pasiva provee a las personas un suero con anticuerpos que previenen o curan
enfermedades infecciosas. La inmunización pasiva se emplea para aquellas enfermedades para las
que no existen antígenos capaces de producir una inmunidad activa.
Las gamma – globulinas, se han utilizado en niños expuestos al sarampión y a la hepatitis
infecciosa, empleándose generalmente para la prevención de estas enfermedades.
La inmunización pasiva es usada actualmente para una gran variedad de indicaciones clínicas:
1. Deficiencias primarias y secundarias de inmunoglobulinas.

2. Profilaxis contra infecciones debidas a organismos específicos.
3. Tratamiento de infecciones causadas por organismos específicos o toxinas.
4. Tratamiento de enfermedades de etiología desconocida que involucran deficiencias
inmunológicas tales como la púrpura trombocitopénica idiopática, la enfermedad de
Kawasaki, y el síndrome de Guillain-Barré.
Existen dos tipos de preparados inmunológicos disponibles para la administración en humanos.

Las inmunoglobulinas hiperinmunes derivadas de animales, generalmente de origen equino,
tienen indicaciones especiales, y causan reacciones conocidas como enfermedad del suero en
107

aproximadamente 8% de los pacientes. Los productos derivados del plasma humano incluyen
inmunoglobulina sérica (IGS), gammaglobulina intravenosa (IGIV), y una hiperinmunoglobulina
específica IgG (para administración intramuscular e intravenosa).
En 1981 se autorizó el primer producto de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) y la terapia

cambió dramáticamente. Con la IGIV, los médicos clínicos pudieron rápidamente dar grandes
dosis de IgG con mínimas incomodidades y tener una inmediata elevación de los títulos de
anticuerpos.
La inmunoglobulina sérica humana (IGS) se deriva de una fracción de alcohol con plasma
humano almacenado y que contiene 95% de IgG en 16.5% de solución, con cantidades residuales
de IgM e IgA. Un plasma fusionado de más de 1000 donadores, provee una gran diversidad de
anticuerpos en cada lote. El plasma se ha tamizado para una variedad de virus y minimizar el
potencial de transmisión de la infección. La utilidad de la IGS es limitada debido a que debe ser
proporcionada por una inyección profunda en la masa muscular.
El máximo volumen que puede ser administrado por sitio es de 1 a 3 ml en un niño pequeño y 5
ml en un niño grande o en un adulto, con un volumen total máximo de 20 ml. El nivel máximo de
títulos de anticuerpos en sangre es alcanzado en dos o tres días y están determinados por el
volumen de IGS que puede ser liberado. La vida media del suero con IgG es aproximadamente de
cuatro semanas.
Las indicaciones para su utilización también son limitadas. La dosis de IGS para terapia de
reemplazo por inmunodeficiencia es de 100 mg/kg mensualmente (la frecuencia de las
inyecciones está basada en el nivel mínimo de suero de IgG). La IGIV ha sustituido generalmente
a la IGS.1,2 Cuando se proporciona dentro de los 14 días de la exposición, la IGS puede prevenir
la infección clínica de hepatitis A. La dosis usual es de 0.02 ml/kg (la dosis máxima es de 2.0 ml)
administrada tan pronto como sea posible posterior a la exposición. Una dosis mayor está
indicada en los viajeros quienes permanecerán un largo periodo de tiempo en áreas donde la
hepatitis A es prevalente. La vacuna de hepatitis A muy pronto reemplazará a la IGS como
profilaxis para viajeros en zonas endémicas. En la profilaxis del sarampión permanece como
indicación importante la administración de IGS.
Una dosis única de 0.25 ml/kg, administrada tan pronto como sea posible (y dentro de los seis
primeros días posteriores a la exposición en alto riesgo), en individuos susceptibles puede
prevenir o modificar la infección. La profilaxis también está indicada para los contactos
familiares o contactos hospitalarios susceptibles con gran riesgo de infección (por ejemplo niños
pequeños e inmunocomprometidos).
Las hiperinmunoglobulinas son preparaciones de inmunoglobulinas producidas por tamizaje de

plasma de donadores inmunizados para asegurar la presencia de altos niveles de anticuerpos
dirigidos contra uno o varios patógenos específicos. El plasma se procesa posteriormente de la
misma forma que la IGS (para preparación intramuscular) o purificados adicionales para producir
IGIV (para infusión intravenosa).
108

Las preparaciones espec�ficas de IGIV disponibles para citomegalovirus (CMV) y el virus

sincitial respiratorio (VSR) han demostrado su eficacia en ensayos clínicos y son discutidas
posteriormente. Las hiperinmunoglobulinas derivadas de animales disponibles en los Estados
Unidos de América incluyen suero equino antirrábico y antitoxinas equinas para botulismo (tipos
A, B y E), difteria y tétanos.
La anafilaxia inmediata o la enfermedad del suero son eventos potencialmente adversos. Los
receptores potenciales deben ser cuestionados acerca de eventos alérgicos (especialmente a
caballos) y reacciones previas a inyecciones de sueros de animales. Cada individuo que recibe
inmunoglobulina animal está en riesgo de desarrollar una seria reacción alérgica y debe tener
pruebas cutáneas realizadas con anterioridad a la administración de la IgG.
Algunos pacientes requieren desensibilización, y los médicos deben siempre estar preparados
para tratar cualquier evento adverso, incluyendo la anafilaxia. Están disponibles pruebas cutáneas
y procedimientos de desensibilización. La antitoxina humana botulínica se encuentra en
investigación clínica para el tratamiento del botulismo infantil.
109

18. Bibliografía
ABBAS, A.K., LICHTMAN, A.H., POBER, J.S: Inmunología celular y molecular (Tercera
edición). Madrid: Ed. Interamericana-McGraw Hill (1999).
ELGERT, K.D: Immunology. Understanding the Immune System. Wiley-Lyss, Nueva York
(1996).
JANEWAY, CH. A., TRAVERS, P., WALPORT, M., CAPRA, J.D.: Immunobiology: the
immune system in health and disease. (cuarta edición) Oxford: Current Biology, Churchill
Livingstone, Garland, (1999)
KUBY, J.: Immunology (Tercera edición). Nueva York: Ed. Freeman & Co. (1997).
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Jameson SC, Bevan MJ. T cell selection. Curr Opin Immunol 1998;10:214-9.
2. Goodnow CC. Balancing immunity and tolerance: deleting and tuning lymphocyte
repertoires. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:2264-71.
3. Parijs L van, Abbas AK. Homeostasis ans self-tolerance in the immune system: turning
lymphocytes off. Science 1998;280:243-8.
4. Grabar P. Autoantibodies and the physiological role of immunoglobulins. Immunol Today
1983;4:337-9.
5. Hooper B, Whittingham S, Mathews JD, Mackay IR, Curnow DH. Autoimmunity in a
rural community. Clin Exp Immunol 1972;12:79-87.
6. Chen PP, Fong S, Carson Da. Rheumatoid factor. Rheum Dis Clin North Am
1987;13:545-68.
7. Roosnek E, Lanzavecchia A. Efficient and selective presentation of antigen-antibody
complexed by rheumatoid factor B cells. J Exp Med 1991;173:487-9.
8. Bendtzen K, Hansen MB, Ross C, Svenson M. High avidity autoantibodies to citokines.
Immunol Today 1998;19:209-11.
9. lving CR, Wassef NM. Naturally occurring antibodies to cholesterol: a new theory of
LDL cholesterol metabolism. Immunol Today 1999;20:362-6.
110

10. Andre I, González A, Wang B, Katz J, Benoist C, Mathis D. Checkpoints in the

progression of autoimmune disease: lessons from diabetes models. proc Natl Acad Sci
USA 1996;93:2260-3.
11. Faveeuw C, Gagnerault MC. Lepault expression of homing and adhesion molecules in
infiltrated islets of Langerhans and salivary glands of nonobese diabetic mice. J Immunol
1994;152:5969-78.
12. Rabinovitch A. Immunoregulatory and cytokine imbalances in the pathogenesis of IDDM.
Therapeutic intervention by immunostimulation? Diabetes 1994;43:613-21.
13. Katz JD, Benoist C, mathis D. T helper cell subsets in insulin-dependent diabetes. Science
1995;268:1185-8.
14. Mueller R, Sarvetnick N. Transgenic/ knockout mice-tools to study autoimmunity. Curr
Opin Immunol 1995;7:799-803.
15. Rabinovitch A. An update on cytokines in the pathogenesis of insulin-dependent diabetes
mellitus. Diabetes Metabol Res 1998;14:129-51.
16. Cope AP. Regulation of autoimmunity by proinflammatory cytokines. Curr Opin
Immunol 1998;10:669-76.
17. Karandikar NJ, Vanderlugt CL, Bluestone JA, Miller SD. Targeting the B7/CD28: CTLA-
4 costimulatory system in CNS autoimmune disease. J Neuroimmunol 1998,89:10-8.
18. Herrath MG von, Dockter J, Oldstone MBA. How virus induces a rapid or slow onset
insulin-dependent diabetes mellitus in a transgenic model. Immunity 1994;1:231-42.
19. Kagi D, Odermatt B, Ohashi PS, Zinkernagel RM, Hengartner H. Development of
insulitis without diabetes in transgenic mice lacking perforin-dependent cytotoxicity. J
Exp Med 1996;183:2143-52.
20. Herrath MG von, Oldstone MB. Interferon-gamma is essential for destruction of beta cells
and development of insulin-dependent diabetes mellitus. J Exp Med 1997;185:531-9.
21. Herrath MG von, Guerder S, Lewicki H, Flavell RA, Oldstone MB. Coexpression of B7-1
and viral (self) transgenes in pancreatic beta cells can break peripheral ignorance and lead
to spontaneous autoimmune diabetes. Immunity 1995;3:727-38.
22. Hahn BH. Antibodies to DNA. N Engl J Med 1998;338:1359-68.
23. Nepom GT. MHC and autoimmunity diseases. En: Bach F, ed. Monoclonal antibodies
and peptide therapy in autoimmune diseases. New York: Marcel Dekker, 1992:143-64.
24. Ridgway WM, Fathman CG. MHC structure and autoimmune T cell repertoire
development. Curr Opin Immunol 1999;11:638-42.
25. Griffiths MM, Encinas JA, Remmers EF, Kuchroo VK, Wilder RL. Mapping
autoimmunity genes. Curr Opin Immunol 1999;11:689-700.
26. Heimer H. Outer causes, inner conflicts: environment and autoimmunity. Environ Health
Perspect 1999;107:A504-9.
27. Whitton JL, Fujinami RS. Viruses as triggers of autoimmunity: facts and fantasies. Curr
Opin Microbiol 1999;2:392-7.
28. Oldstone MBA. Molecular mimicry and immune-mediated diseases. FASEB J
1998;12:1255-65.
29. Benoist C, Mathis D. The pathogen connection. Nature 1998;394:227-8.
30. Ellis TM, Atkinson MA. The clinical significance of an autoimmune response against
glutamic acid decarboxylase. nat Med 1996;2:148-53.
111

31. Horwitz MS, Bradley LM, Harbertson J, Krahl T, Lee J, Sarvetnick N. Diabetes induced
by coxsackie virus: initiation by bystander damage and not molecular mimicry. Nat Med
1998;4:781-5.
32. López-Larrea C, González S, Martínez-Borra J. The role of HLA-B27 polymorphism and
molecular mimicry in spondylarthropathy. Mol Med Today 1998;4:540-9.
CORDOBA, 10 de enero de 2007.
Teniente Coronel Veterinario SANTIAGO PABLO BAGGINI
JEFE del SERVICIO de BROMATOLOGÍA – HOSPITAL MILITAR REGIONAL CÓRDOBA
112

Baggini Santiago Pablo - Conceptos en Inmunologia

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Baggini Santiago Pablo - Conceptos en Inmunologia

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

CONCEPTOS EN INMUNOLOGIA

3. Conceptos de Inmunidad natural y adquirida

4. Células y Tejidos del Sistema inmune

6. Inmunoglobulinas, síntesis y funciones

8. Sistema de histocompatibilidad: Antígenos MHC

9. Citocinas y sistema inmunitario

13. Inmunidad Tumoral

14. Inmunización Activa

15. Inmunización Pasiva

16. Hipersensibilidad y Alergia

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

Como tantas otras ciencias, la Inmunología presenta un prolongado período precientífico, de

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

La falta de conocimiento, en aquella Época, de las bases microbiológicas de las enfermedades

El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se debió, a Louis

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

La intervención de Ehrlich permitió obtener sueros de caballo con niveles de anticuerpos

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

El área de la inmunopatología se inicia con la descripción del fenómeno de anafilaxia

La cuestión de las reacciones antígeno-anticuerpo se convirtió en otra polémica entre escuelas

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

funcionales T y B, y relacionarlos con las respuestas inmunes celular y humoral,

La inmunogenética nace cuando Bernstein describe en 1921 el modelo de transmisión

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

Jerne ha realizado nuevas aportaciones y refinamientos a la teoría de la selección clonal,

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

La Inmunología entonces, estudia todos los mecanismos fisiológicos de defensa de la

La respuesta inmune es una actuación integrada de un gran número de mecanismos

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

La inmunidad (derivada del latín: immunitas: “exención de los deberes cívicos y

Esto es debido a varios componentes:

b. Los factores fisiológicos como el pH, temperatura y el límite de tensión de oxígeno,

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

efecto competitivo de la flora microbiana comensal, inhibe a su vez la potencial infección

Estructura esquemática de las barreras defensivas primarias

La inmunidad adquirida en cambio, es el resultado de la una respuesta inmune frente a una

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

La inmunidad adquirida se induce como respuesta a un antígeno específico, tras la colaboración

En el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo atraviese la mayoría de

Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

Además la secreción de las glándulas sebáceas y el sudor determinan la existencia de un pH

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

4. Células y Tejidos del Sistema inmune

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

Como ya dijimos, en cada linaje hematopoyético existe un equilibrio entre la producción de

Esta caracterización se realiza mediante anticuerpos monoclonales (AcMo); cada anticuerpo

Los linfocitos T y B son los responsables de la respuesta inmune específica.

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

con abundante heterocromatina; albergan pocas mitocondrias, y apenas nada de retículo

1. Célula efectoras, de vida corta.

Durante la infancia, se diferencian en el timo, pero al llegar la adolescencia, el timo

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

Figura 1: Maduración linfocitos T y selección tímica

Células agresoras naturales (NK)

A diferencia de otros linfocitos, carecen de especificidad y de memoria, por lo que forman

Como células citotóxicas, su papel fisiológico se está empezando a comprender sólo

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

Las células mieloides son:

Fagocitos: leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN) y monocitos, que a su vez se

Los granulocitos neutrófilos y los monocitos/macrófagos poseen un origen común. Su antecesor

Constituyen más del 90% de los granulocitos (polimorfonucleares)

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

Su citoplasma posee gránulos azurófilos, que al microscopio electrónico son densos y