1.

Las técnicas de microencapsulación y sus aplicaciones

La técnica de microencapsulación por evaporación de disolventes.

Se aplica ampliamente en las industrias farmacéuticas para obtener el control
Liberación de la droga. Las microesferas de polímero obtenidas con
La droga atrapada en el interior puede degradar y liberar la droga encapsulada.
Lentamente con un perfil de liberación específico. Esta liberación controlada de drogas
Tiene beneficios clínicos sobresalientes: reducción de la frecuencia de dosificación,
Más conveniencia y aceptación para los pacientes, y orientación a fármacos.
A lugares específicos que resulten en una mayor eficiencia (Berkland et al.
al., 2002; Freiberg y Zhu, 2004).

Existen diferentes métodos para utilizar la microencapsulación por solvente.

Técnica de evaporación. La elección del método que dará.
El ascenso a una encapsulación eficaz de fármacos depende de la hidrofilicidad.
O la hidrofobicidad de la droga.

Para medicamentos insolubles o poco solubles en agua, el aceite en agua

El método (o / w) se usa frecuentemente. Este método es el más simple y
los otros métodos se derivan de este. Se compone de cuatro grandes
pasos (Fig. 1): (1) disolución del fármaco hidrofóbico en un orgánico
disolvente que contiene el polímero; (2) la emulsificación de este orgánico
fase, llamada fase dispersa, en una fase acuosa llamada continua
fase; (3) extracción del solvente de la fase dispersa por
La fase continua, acompañada de la evaporación del disolvente, transforma.
gotitas de fase dispersa en partículas sólidas; y (4)
Recuperación y secado de microesferas para eliminar el solvente residual.
Se han formulado muchos tipos de medicamentos poco solubles en agua.
en sistemas poliméricos (Tabla 1). Se dan algunos ejemplos.
En la Tabla 1, en la que PLGA es poli (ácido láctico-co-glicólico), PLA es
poli (ácido láctico) y PEG es poli (etilenglicol).

El método mencionado anteriormente no es adecuado para la encapsulación.

de fármacos altamente hidrofílicos. Hay dos razones principales: (1) la
el fármaco hidrófilo no puede disolverse en el disolvente orgánico; (2)
el fármaco se difundirá en la fase continua durante la emulsión,
Conduce a una gran pérdida de droga. Otros cuatro métodos alternativos tienen
ha propuesto y, por tanto, posibilitar la encapsulación de los
Fármacos hidrofílicos.

1. El método de doble emulsión w / o / w: la solución acuosa de

El fármaco hidrófilo se emulsiona con fase orgánica ( w/o emulsion)
esta emulsión se dispersa luego en un segundo acuoso
solución que forma una segunda emulsión (w / o / w doble emulsión);
2. El método del co-solvente o / w: cuando el medicamento no es soluble en
El principal solvente orgánico, un segundo solvente llamado co-solvente es
necesaria para disolver la droga;
3. El método de dispersión O / W: el fármaco se dispersa en forma de sólido.
Polvo en la solución de polímero y solvente orgánico;

4. El método de evaporación del solvente no acuoso de O/O: La fase acuosa.

se sustituye por aceite (como el aceite mineral).
La Tabla 2 presenta los ejemplos de medicamentos hidrofílicos que han sido
Encapsulado con los métodos antes mencionados. Muestra que varios de
Los métodos son posibles para el encapsulamiento exitoso de uno.
Fármaco hidrofílico. El método óptimo debe ser elegido después de las pruebas.
Para el mismo medicamento, la eficacia de la encapsulación del medicamento puede variar.
Dependiendo del método utilizado (Herrmann y Bodmeier, 1998).
Las propiedades físicas de las microesferas obtenidas son fuertemente
Dependientes de la naturaleza de los materiales y también de los parámetros
durante la fabricación de microesferas (Izumikawa et al.,
1991; O'Donnell y McGinity, 1997; André-Abrant et al., 2001).
Los principales factores que influyen en las propiedades de las microesferas.
se resumen en la figura 2.

2 Elección de materiales.

2.1. Fase dispersa

2.1.1. Polímero
La biodegradabilidad o biocompatibilidad es una propiedad esencial.
Para el polímero utilizado para aplicaciones farmacéuticas. 'Biodegradabilidad'
Significa que los componentes se degradan en inofensivos.
Componentes que son metabolizados o excretados. 'Biocompatibilidad'
Significa que el componente debe ser fisiológicamente
Tolerable y no debe causar un efecto local o sistémico adverso.
Respuesta después de la administración.
Los polímeros y copolímeros de ácidos láctico y glicólico son los
Más comúnmente utilizado para desarrollar sistemas de administración de medicamentos debido a su
Aplicaciones seguras y aprobadas por la FDA (Administración de Drogas y Alimentos)
En humanos (Chulia et al., 1994). En última instancia, pueden degradar
Por hidrólisis de sus constituyentes, que son los metabolismos metabólicos habituales.
Productos

Otros polímeros biodegradables, como los poliésteres de almacenamiento bacteriano, se han estudiado para
fines farmacéuticos y médicos.
Aplicaciones (Amass et al., 1998). Poli-3-hidroxibutirato y su
Los copolímeros con hidroxivalerato son miembros de este biopolímero.
grupo. Son producidos biosintéticamente por bacterias de origen natural.
Materias primas y, de hecho, se pueden descomponer fácilmente por microorganismos.
bajo diferentes condiciones.
Los polímeros no biodegradables con buena biocompatibilidad son
también se utilizan como portadores de fármacos, como la etilcelulosa (degradable pero
no biodegradable) y polimetacrilato de metilo (biocompatible
pero no degradable). La etilcelulosa puede administrarse por vía oral.

para proteger el medicamento contra el tracto gastrointestinal (Fatome et al.,

1987) o administrado por vía intraduodenal para un intestino prolongado
Absorción (Takishima et al., 2002). Polimetilmetacrilato micro
Las esferas se utilizan ampliamente como material de cemento óseo en los antibióticos.
para la infección ósea (como la osteomielitis) (Stallmann et al.
al., 2006) y tumores óseos (Mestiri et al., 1993). Remoción quirúrgica
se requiere después porque el polimetacrilato de metilo no es
degradable Polimetil metacrilato también se utiliza como modelo de polímero.
para la optimización de procesos a gran escala (hasta el lote de 100 L) en
El trabajo de Maa y Hsu (1996), ya que se ha encontrado que tiene similares
comportamiento con PLGA desde el punto de vista de la ingeniería y es
Mucho menos costoso que el PLGA.
La elección del polímero utilizado como portador de drogas depende también de
La tasa de liberación de fármaco deseada, que está esencialmente determinada por
Las propiedades físicas del polímero. Si un polímero no puede ofrecer una
liberación de fármaco satisfactoria, un solo polímero, llamado copolímero, puede
Ser sintetizado a partir de dos polímeros diferentes. Las propiedades de la
Los copolímeros son mejorados ya que tiene dos segmentos en la cadena.
En la obra de Huang et al. (1997), un copolímero (PEG / PLA) fue
sintetizado a partir de polietilenglicol (PEG) y ácido poliláctico
Homopolímeros (PLA) para aumentar la tasa de degradación.
Los segmentos de PEG hidrófilos en los copolímeros de PLA mejoran la difusión
de agua o fármaco en los portadores de polímeros (Zhu et al., 1990). Como
Como resultado, la liberación del fármaco es más rápida con PEG / PLA que con PLA.

La Tabla 3 enumera los polímeros y copolímeros utilizados habitualmente para

La microencapsulación por evaporación de disolventes y presenta sus principales
Propiedades

2.1.2. Solvente

Para la técnica de microencapsulación por evaporación de solventes,

Un solvente adecuado debe cumplir con los siguientes criterios:
(1) poder disolver el polímero elegido;
(2) ser poco soluble en la fase continua;
(3) tener una alta volatilidad y un bajo punto de ebullición;
(4) Tener baja toxicidad.
Los principales disolventes utilizados en la literatura y sus propiedades son:
presentado en la Tabla 4

El cloroformo se usaba con frecuencia antes, pero debido a su toxicidad.

y baja presión de vapor, se reemplaza gradualmente por metileno.
cloruro.
El cloruro de metileno es el disolvente más común para el
encapsulación utilizando técnica de evaporación de solvente debido a
Su alta volatilidad, bajo punto de ebullición y alta inmiscibilidad con
agua. Su alta presión de vapor saturada en comparación con otras
Los solventes (al menos dos veces más altos) prometen un alto solvente.
tasa de evaporación, lo que acorta la duración de la fabricación de
microesferas Sin embargo este solvente se confirma carcinogénico.
según los datos de la EPA (Agencia de Protección Ambiental) y la
Los investigadores están haciendo grandes esfuerzos para encontrar reemplazos menos tóxicos.
El acetato de etilo muestra un potencial prometedor como un sustituto menos tóxico
de cloruro de metileno. Pero debido a la miscibilidad parcial de
acetato de etilo en agua (4,5 veces mayor que el del metileno
cloruro), las microesferas no pueden formarse si se introduce la fase dispersa
directamente en la fase continua. La extracción repentina.
de una gran cantidad de acetato de etilo de la fase dispersa hace
el polímero precipita en aglomerados tipo fibra (Freytag et al.,
2000). Para resolver este problema creado por la miscibilidad del solvente.
Con agua, se pueden utilizar tres métodos:
(1) La solución acuosa está pre-saturada con solvente (Bahl y
Sah, 2000);
(2) la fase dispersa se emulsiona primero en una pequeña cantidad de
solución acuosa; Después de la formación de gotas esta emulsión.
se vierte en una gran cantidad de solución acuosa (Freytag et
al., 2000);

(3) La fase dispersa se emulsiona en una pequeña cantidad de agua.

Solución, la solución se agita y el solvente se evapora.
Conduce a la solidificación de las microesferas (Sah, 1997).

Después de utilizar los métodos antes mencionados, las microesferas son

Fabricado con éxito con acetato de etilo. Sin embargo, las microesferas.
Preparados por cloruro de metileno son esféricos y más
uniforme, mientras que el uso de acetato de etilo da como resultado partículas que
parecen estar parcialmente colapsados (Herrmann y Bodmeier, 1998). los
La eficiencia de la encapsulación de fármacos se reduce significativamente en comparación con el
Microesferas elaboradas con cloruro de metileno según Herrmann.
y Bodmeier (1998). El autor asume que se debe a la alta
La solubilidad del acetato de etilo en agua, lo que lleva a la pérdida de fármaco. Basado
en este supuesto, suponemos que se debe a
dos causas principales: (1) más droga es arrastrada hacia el continuo
fase por el mayor flujo de masa de disolvente, que es impulsado por la difusión
de la fase dispersa a la fase continua; (2) el
Gran cantidad de disolvente presente en la fase continua aumenta.
La solubilidad del fármaco en la fase continua, facilitando la difusión.
de la droga en la fase continua.

El formato de etilo también muestra resultados interesantes. Sah (2000) ha tenido éxito
Microesferas de fabricación de PLGA con formato de etilo.
Observó que la tasa de evaporación del formiato de etilo en el agua era
2.1 veces más rápido que el cloruro de metileno, aunque el formiato de etilo
Posee una menor presión de vapor y un mayor punto de ebullición.
Según los autores. Este fenómeno se explica por el hecho.
Que más moléculas de formiato de etilo estén expuestas al aire líquido.
Interfaz debido a su mayor solubilidad en agua. Su trabajo demostró
La inmiscibilidad en agua de un solvente no es un requisito previo absoluto.
Para hacer una emulsión. Se deben realizar más experimentos.
para confirmar el prometedor uso de formiato de etilo.

En resumen, se han probado menos solventes tóxicos y muestran una

futuro prometedor. Pero no hay suficientes resultados para comparar.
La calidad de las microesferas preparadas por diferentes disolventes. Metileno
El cloruro sigue siendo el disolvente más usado porque se evapora.
Rápido, muestra alta eficiencia de encapsulación de fármacos y produce microesferas.
Con forma esférica y más uniforme.

2.1.3. Componentes alternativos

En ciertos casos, otros constituyentes se agregan en el dispersado.
Fase como co-disolvente y generador de porosidad.
El co-solvente se usa para disolver el medicamento que no es totalmente soluble
en el solvente en la fase dispersa (Reithmeier et al., 2001; Luan
et al., 2006). Disolventes orgánicos miscibles con agua como el metanol
Y el etanol son las opciones comunes.
El generador de porosidad, llamado también porosigen o porógeno, se usa para
generar los poros dentro de las microesferas, que en consecuencia
Aumenta la tasa de degradación del polímero y mejora el fármaco.
tasa de liberación. Disolventes orgánicos como el hexano, que no se disuelven.
Se pueden incorporar poli (ácido láctico) y poli (ácido láctico-co-glicol)
en microesferas para formar poros (Spenlehauer et al., 1986).
Incorporación de Sephadex (gel de dextrano entrecruzado) en insulina-PLA
microesferas aumenta significativamente la porosidad de las microesferas (vatios
et al., 1990). Cantidad apropiada de n-heptano agregada en la etilcelulosa /
Emulsión de diclorometano para encapsulación de aspirina.
También aumenta la porosidad. Sin embargo, si un exceso de n-heptano es
Introducidas, las microesferas con alta porosidad llevan a una muy baja.
Eficacia de encapsulación de fármacos (Yang et al., 2000a).

2.2. Fase continua

2.2.1. Surfactante
El surfactante, también llamado agente tensioactivo, es frecuentemente
Empleado para la dispersión de una fase en otra inmiscible Fase y para la estabilización de la emulsión
obtenida. Reduce el Tensión superficial de fase continua, evita la coalescencia y
Aglomeración de las gotas y estabiliza la emulsión. Un surfactante adecuado.
debe ser capaz de dar a las microesferas un tamaño regular y una
Distribución de pequeño tamaño, garantizando una mayor previsibilidad y estabilidad.
liberación de drogas
Antes de elegir el tipo de surfactante y su concentración,
Es importante conocer la polaridad de las dos fases inmiscibles, la
tamaño deseado de las microesferas y la demanda en la esfericidad de
microesferas

Los tensioactivos para emulsiones son anfifílicos. Eso significa una parte
La molécula tiene más afinidad con los solutos polares como el agua.
(hidrófilo) y la otra parte tiene más afinidad a no polar
Solutos como los hidrocarburos (hidrofóbicos). Cuando esta presente
En una emulsión, el surfactante cubre la superficie de las gotas con su
Parte hidrófoba en la gota y su parte hidrófila en el agua.
Hay cuatro tipos diferentes de surfactante clasificados por
Naturaleza de la parte hidrófila de la molécula: aniónica, catiónica,
Anfotéricos y no iónicos.
Los tensioactivos aniónicos liberan una carga negativa en el acuoso.
solución. Tienen un HLB relativamente alto (hidrófilo-lipófilo).
equilibrio) porque son propensos a ser hidrófilos.
Los tensioactivos catiónicos por el contrario liberan una carga positiva.
en solución acuosa.
Los tensioactivos anfóteros se comportan como aniónicos en pH alcalino y como
Catiónico en pH ácido.
Los tensioactivos no iónicos no tienen carga.
Para la emulsión más utilizada de cloruro de metileno / agua, típica.
los estabilizadores incluyen:

no iónico: PVA parcialmente hidrolizado (alcohol de polivinilo) (André-

Abrant et al., 2001), metilcelulosa (Berchane et al., 2006), tween
(Yang et al., 2000a) y span (Jalil y Nixon, 1990);
aniónico: dodecil sulfato de sodio (SDS);
catiónico: bromuro de cetiltrimetil amonio (CTAB).
Entre estos surfactantes, se utiliza principalmente PVA parcialmente hidrolizado.
porque da las microesferas más pequeñas (Jeffery et al., 1991).
El aumento de la concentración de surfactante reduce el tamaño de
microesferas (Jeffery et al., 1993; Sansdrap y Moës, 1993; Carrio
et al., 1995; Yang et al., 2001). La adición de surfactante reduce la
Tensión superficial de la fase continua y la disminución de la
este último disminuye el tamaño de las partículas. Sin embargo, debido a la crítica
concentración de micelas (CMC), la tensión superficial no puede disminuir
infinitamente. Cuando la concentración de surfactante alcanza un cierto nivel,
La superficie de la solución está completamente cargada. Cualquier otra adición de
El surfactante se ordenará como micelas y la tensión superficial de la
La fase acuosa no disminuirá más.

2.2.2. Componentes alternativos

Además del surfactante, el antiespumante a veces se agrega a

Fase acuosa en el caso de agitación fuerte debido a la formación de espuma.
Problema perturbará la formación de microesferas. Cuando el
La velocidad de agitación aumenta, se arrastra más aire y se forma espuma.
Así, los antiespumantes de silicona y los componentes que no son de silicona se utilizan para
aumentar la velocidad a la que se disipan las burbujas de aire (Torres et al.,
1998; Berchane et al., 2006).
Estudios recientes demuestran que es posible preparar microesferas.
sin surfactante reemplazándolo con un anfifílico biodegradable
polímero. La ventaja es evitar el daño potencial de
Tensoactivo residual en la superficie o en el interior de las microesferas finales.
En el trabajo de Carrio et al. (1995), oligómeros de PLA preparados por
La condensación de d, l-ácido láctico tiene un tensioactivo anfifílico similar a
Estructura ya que los polímeros están compuestos por ahidrófobos. cadena de poliéster terminada por un
grupo ácido carboxílico, que puede ser
Ionizado para formar cabezas polares de carboxilato hidrófilo a pH neutro
en agua. Los oligómeros de PLA se utilizan para la fabricación libre de surfactantes.
Microesferas de PLGA que contienen progesterona. Se introducen
Vía la fase dispersa y entra en la estructura de las microesferas finales.
Las microesferas de PLGA preparadas con ellas exhiben formas.
y tamaños comparables a los preparados por PVA hidrolizado. los
Uso de polímeros anfifílicos biodegradables en la fabricación.
De microesferas muestra gran potencial. La sinterización es una práctica común.
enfoque para injertar un segmento anfifílico en un polímero biodegradable
(Bouillot et al., 1999; Van-Butsele et al., 2007; Zhou et al.,
2008).

3. Parámetros y condiciones de funcionamiento.

Después de una revisión de las obras existentes, el impacto de los parámetros y

Se resumen las condiciones operativas sobre las propiedades de las microesferas.
en la Tabla 5. Se encuentra que el estudio del impacto en algunos
Las propiedades de las microesferas, como la estructura interna, están desaparecidas en el
literatura. Más trabajo ha apelado para llenar este espacio en blanco.
3.1. Viscosidad de la fase dispersa.
Una ecuación empírica describe el impacto de la viscosidad en el
Tamaño (Calderbank, 1958):
d32 = A
En
d
c
0.25
, (1)
donde d32 es el diámetro promedio (diámetro de Sauter) de las microesferas,
d es la viscosidad de la fase dispersa, c la viscosidad
de la fase continua y A es un coeficiente que depende de
muchos otros factores (ver Sección 3.3).
En la literatura, es muy común variar la viscosidad de la
fase dispersa. En cambio, la viscosidad de la fase continua es
raramente modificado Eso se debe a la viscosidad de lo continuo.

La fase es muy cercana a la del agua. Aunque añadiendo adictivos.

puede aumentar significativamente la viscosidad de la fase continua,
Es complicado recuperar las microesferas de un líquido viscoso.
Aumento de la concentración del polímero o del peso molecular.
de polímero aumenta la viscosidad de la fase dispersa (André-
Abrant et al., 2001). El tamaño aumenta exponencialmente con la viscosidad.
El aumento de la viscosidad mejora también la eficiencia de encapsulación de fármacos.
En el trabajo de Yang et al. (2000a), un polímero más alto (etil celulosa)
La concentración da como resultado una mayor encapsulación de fármaco (aspirina)
eficiencia. Este resultado es confirmado por el trabajo de André-Abrant et
Alabama. (2001) en el que el etil benzoato está encapsulado por etilcelulosa.
Las microesferas tienen una superficie más lisa. Sin embargo, el tamaño más grande
y la superficie lisa causada por una mayor concentración reduce la Liberación de aspirina.

El mayor peso molecular del polímero aumenta la

Eficacia de encapsulación del fármaco. Esto se observó cuando el etilo
El benzoato (el fármaco) se encapsula en etilcelulosa (el polímero)
Preparado utilizando la técnica de dispersión de O / w (André-Abrant
et al., 2001). Está confirmado por el trabajo de Herrmann y Bodmeier.
(1998) para la encapsulación de la somatostatina usando la dispersión o / w
método que utiliza poli (ácido láctico-co-glicol), cloruro de metileno
y solución acuosa de alcohol polivinílico hidrolizada. Witschi y
Doelker (1998) también encontró que en las microesferas preparadas usando el
Sin embargo, la eficiencia de la encapsulación del fármaco tendió a aumentar
Con el aumento del peso molecular del polímero.
De los estudios mencionados se desprende que el aumento de la
La viscosidad de la fase dispersa aumenta el tamaño de las microesferas.
y la eficiencia de la encapsulación de fármacos. Aunque el tipo de solvente
También es responsable de la viscosidad de la fase dispersa, cambiando
disolvente para variar la viscosidad rara vez se tiene en cuenta en el
Producción y esto rara vez se señala en la literatura. Esto es
Porque el tipo de solvente es básicamente elegido de tal manera que
Proporciona una alta evaporación. it provides a high evaporation rate and an optimal manufacturing
of microspheres Proporciona una alta tasa de evaporación y una fabricación óptima.
de microesferas

3.2. Cantidad de material activo (fármaco) en la fase dispersa.

Se ha observado que al aumentar la cantidad de fármaco

mejora la eficiencia de encapsulación (André-Abrant et al., 2001).
Los autores asumen que la pérdida de fármaco en la fase continua
es constante mientras que otras condiciones de operación no cambian. Por lo tanto,
Al aumentar la cantidad total de droga, el porcentaje de droga
encapsulado se incrementa Sin embargo, cuando se carga demasiada droga, la encapsulación
La eficacia del preparado disminuirá. Esto puede explicarse por tres
razones:
La cantidad de fármaco cargada en el disolvente es limitada. Durante el
Solidificación de las microesferas, la cantidad de disolvente en el dispersado.
La fase disminuye. El fármaco tiene tendencia a ser expulsado.
De la fase dispersa.
Las microesferas con alta carga de fármaco son más porosas y tienen
Una forma más irregular (Witschi y Doelker, 1998) (Fig. 3). los
La superficie sobre porosa es responsable de la pérdida de fármaco.
Demasiada carga de fármaco aumenta el riesgo de fuga de fármaco debido a
El espacio limitado dentro de la microesfera y la contracción de la
Microesfera durante su solidificación. Un modelo simple puede explicar
eso.
Mmm

Supongamos que el fármaco (sólido o en solución acuosa) es

Dispersado homogéneamente dentro de la microesfera. Las formas de la droga
Las gotas esféricas y la distancia entre cada gota es igual.
Suponiendo que la carga de fármaco es Nd (%, v / v) en la fase dispersa
y que una gota de diámetro Dd en un espacio cúbico de longitud L, Nd
Puede tomar la siguiente forma:

Es mejor aumentar el tamaño de la caída para tener una gran distancia

Entre gotas, evitando la coalescencia. Sin embargo, el tamaño
La caída debe ser razonable, ya que las gotas que son demasiado grandes tienen menos
Estabilidad en el interior de la microesfera, aumentando el riesgo de fuga de fármaco.
Obviamente hay un límite para la cantidad de medicamento (alrededor del 50%).
en la figura 5). Además, durante la solidificación de la microesfera, la
microesfera se contrae debido a la eliminación del solvente. Ya que
El volumen de fármaco sigue siendo el mismo, el porcentaje de volumen de
la droga se vuelve mucho más importante que su valor inicial Nd.
Con el fin de asegurar una encapsulación eficaz del fármaco, la carga del fármaco
Debe respetar el límite calculado para la microesfera solidificada.
3.3. Agitación, geometrías y predicción de tamaño.

La agitación es uno de los parámetros más importantes para controlar

El tamaño de las microesferas tras las propiedades físico-químicas.
de materiales. Muchos otros factores vinculados a la agitación tienen también una
impacto en el tamaño de las microesferas, tales como: la geometría de la
reactor, el número de impulsores y su posición y la relación de
diámetro del impulsor en comparación con el diámetro del reactor (Maa y
Hsu, 1996).
Existe una gran cantidad de correlaciones que predicen el tamaño y
Distribución del tamaño de las gotas en una emulsión de dos inmiscibles.
líquidos (Haas, 1987; Kumar et al., 1993; Maa y Hsu, 1996).
Las correlaciones tienen en cuenta dos aspectos:
(1) Las propiedades físicas de los materiales, tales como la densidad de continua
La fase y la tensión interfacial.
(2) Los factores vinculados a la agitación.
La correlación más básica y la más empleada se basa en
La teoría de Kolmogoroff (Hinze, 1955), se expresa como:

turbulencia, D es el diámetro del agitador (m), c es la densidad de

fase continua (kg / m3), N es la tasa de agitación (giros / s), es la
Tensión interfacial entre la fase dispersa y la continua.
fase (N / m) y c1 es una constante. El valor de la constante c1 es
Determinado experimentalmente y su valor se ve afectado por los factores.
Vinculado a las condiciones de agitación explicadas anteriormente.
El tamaño promedio, como el diámetro de Sauter d32, se puede estimar
Dado que es proporcional al diámetro máximo de caída dmax
(Hinze, 1955).
d32 = c2dmax, (5)
donde c2 es una constante.
De las ecs. (4) y (5), está claro que el aumento de la tasa de agitación
Disminuye el tamaño medio de las microesferas, como se confirma en el
literatura (Gabor et al., 1999; André-Abrant et al., 2001; Yang et al.,
2001; Mateovic et al., 2002).
Otros términos pueden introducirse en la ec. (5) para incluir el
Influencia de otros factores como la fracción de volumen de la dispersión.
fase a la fase continua ˚ y su relación de viscosidad
(Calderbank, 1958; Chatzi et al., 1991; Davies, 1992).

n las ecs. (6) y (7), c3, c4 y c5 son constantes. El valor de

c5˚ ((cN2D3) /)
−3/5
D es igual a la del coeficiente A mencionado
en la ec. (1).
A pesar de las correlaciones empíricas, la influencia de ˚ en el tamaño
De las microesferas no queda del todo claro. En lugar de observar un aumento
En el diámetro de las microesferas con el aumento de volumen.
Porcentaje, hay muchas observaciones contrarias en la literatura.
Se informa que un aumento en el volumen de los dispersos
la fase disminuye el tamaño de las microesferas (Jeffery et al., 1991, 1993;
Jeyanthi et al., 1997; André-Abrant et al., 2001), mientras que en algunos otros
estudios, no se observó gran influencia (Sansdrap y Moës, 1993;
Gabor et al., 1999).
3.4.1. Desventaja de elevar la temperatura.
La velocidad de evaporación del solvente se puede acelerar ya sea por
aumentando la temperatura de la fase continua (Li, 1994;
Miyazaki et al., 2006) o reduciendo la presión en el reactor
(Izumikawa et al., 1991; Chung et al., 2001, 2002; Meng et al.,
2004). Sin embargo, hay varios inconvenientes en el caso de elevado
temperatura: la masa total recuperada disminuye; el tamaño
la distribución se desplaza hacia el tamaño más grande; la encapsulación de drogas
La eficiencia disminuye y la morfología se vuelve más gruesa (Freitas
et al., 2004). Además, la temperatura no debe ser demasiado alta por lo que
como para no desnaturalizar la droga y no alcanzar el punto de ebullición de
solvente. Por lo tanto, aplicar una presión reducida parece ser una mejor
elección. Esta parte de la revisión está dedicada al impacto de reducir
presión. Desafortunadamente, pocos estudios se han logrado en este
aspecto.
3.4.2. Influencia de la presión sobre la duración del proceso.

En el trabajo de Meng et al. (2004), hemoglobina bovina cargada

Microesferas de PELA (poli (d, l-ácido láctico) -co-poli (etilenglicol))
fueron preparados por el método de emulsión w / o / w bajo la atmósfera
Presión y bajo presión reducida (30 kPa). La solidificación
el tiempo se acortó de 240 min a 40 min aplicando una reducción
presión. Observaciones similares han sido reportadas en el trabajo de
Yang et al. (2000a) y Chung et al. (2001).

3.4.3. Influencia de la presión sobre la encapsulación del fármaco.

eficiencia
La presión reducida puede mejorar la eficiencia de la encapsulación del fármaco.
en la mayoría de los casos. En el trabajo de Izumikawa et al. (1991), progesteroneloadedadedoly (
L-lactida) microesferas preparadas utilizando disolvente / disolvente.
Se estudió la técnica de evaporación. Ellos encontraron que la encapsulación de drogas
La eficiencia fue mayor para las microesferas que han sido
Preparado utilizando evaporación de solvente a presión reducida (el RP
Método) a 200mmHgthan para aquellos preparados usando evaporación de solvente
a presión atmosférica (el método AP) a 760 mmHg. los
mayor duración del proceso de evaporación utilizando el método AP
Puede haber sido la causa de una mayor pérdida de drogas. Este argumento es compatible
Por los resultados en el trabajo de Meng et al. (2004): El bovino.
La eficiencia de la encapsulación de hemoglobina aumenta con la disminución.
de tiempo de solidificación. Sin embargo, otros estudios tienen contradictorios.
resultados La eficiencia de encapsulación de lidocaína (Chung et al.,
2001) o albúmina (Chung et al., 2002) en microesferas de PLA preparadas
bajo presión reducida es menor que los preparados en
presión atmosférica. Los autores explican que estas contradictorias.
Los resultados se deben a los diferentes métodos de formación de gotas.
y el tamaño de las microesferas. Chung et al. (2001, 2002) utilizó el
Proceso de emulsificación o / w para formar PLAmicrosferas en lugar de
método agitado mecánico reportado en el trabajo de Izumikawa et
Alabama. (1991). Las microesferas son aproximadamente o menos de 1 m

Con unos 50 m para las microesferas en el estudio de Izumikawa.

et al. (1991).
3.4.4. Influencia de la presión sobre la superficie de las microesferas.

La morfología superficial de las microesferas examinadas por barrido.

La microscopía electrónica indica una superficie porosa y rugosa para
las microesferas hechas utilizando el método AP (Izumikawa et al.,
1991). Por el contrario, las microesferas se fabrican utilizando el método RP.
tener una superficie lisa aparente (fig. 6). Los autores piensan que
Esto está relacionado con la cristalinidad de las microesferas. Explican eso
La eliminación del disolvente a presión reducida es demasiado rápida para el polímero.
para cristalizar. Por lo tanto, las microesferas producidas por APmethod.
Disponen de matrices de polímeros cristalinos y los producidos con la PR.
Método de tener matrices poliméricas amorfas. Las microesferas de
Las matrices de polímeros cristalinos tienen superficies rugosas con gran superficie.
Áreas mientras que las de matrices de polímeros amorfos tienen suavidad
Superficie con superficies menores. Por su superficie porosa.
La tasa de liberación de fármaco de las microesferas preparadas a la presión atmosférica.

Seguro que es mucho mayor. La elección de la presión óptima depende.

en la tasa de liberación de fármaco deseada.

3.4.5. Influencia de la presión sobre el tamaño de las microesferas.

Las microesferas preparadas a diferentes presiones tienen un

tamaño similar según Meng et al. (2004). Este resultado no es
de acuerdo con los resultados de Chung et al. (2001, 2002), en
que las microesferas preparadas a presión reducida tienen un
Tamaño más pequeño que los preparados a presión atmosférica. los
La influencia de la presión sobre el tamaño de las microesferas no está clara.
Por los estudios insuficientes. Una posible explicación para
la disminución de tamaño podría ser interpretada por la ecuación de Laplace,
expresado como:
dP = 2
r
, (8)
donde dP es la diferencia de presión entre la parte exterior y el interior
Parte de la película líquida de la gota, es la tensión interfacial de los líquidos.
en el sistema de emulsión, y r es el radio de la gota esférica
(Atkins et al., 1998). Se puede suponer constante ya que su valor es
Semanalmente afectado por la concentración de polímero. Su valor varía menos.
del 8% cuando la concentración de polímero es 10 veces mayor (Chung
et al., 2001) o no varía en función de la concentración (Maa
y Hsu, 1996). Chung et al. (2001) explican que, desde un punto de vista cualitativo.
punto de vista, se espera que dP sea mayor bajo presión reducida
que a la presion atmosferica. Según la ec. (8), un aumento de
dP conduce a una disminución de r.

3.4.6. Elección de la presión y temperatura.

Dado que la presión reducida aumenta la velocidad de evaporación, debería

ser lo más bajo posible. Pero una vez que la presión es menor que la saturada.
Presión de vapor del solvente a una temperatura dada, el
El solvente comienza a hervir. La formación de burbujas puede destruir el
Gotas de fase dispersa, por lo que la presión reducida debe mantenerse.
más alta que la presión de vapor saturada del solvente en un determinado
temperatura. El mismo análisis se puede hacer para la temperatura.
que debe mantenerse por debajo del punto de ebullición a presión reducida.
No hay ninguna sugerencia en la literatura sobre cómo elegir
La presión y temperatura óptimas para un éxito y rapidez.
Fabricación de microesferas. Sin embargo, los valores de presión.
y la temperatura se puede estimar primero utilizando la relación
entre la presión de vapor saturada del disolvente Pvap y la temperatura
T, que se define por la ecuación de Clausius-Clapeyron:
Pvap = e − Hvap / RT + b, (9)
donde Hvap es la entalpía de vaporización, R es la constante de gas
y b es una constante. El cloruro de metileno se toma como ejemplo.
en la Fig. 7. La presión y la temperatura deben mantenerse absolutamente
de la zona que conduce a la ebullición del disolvente (el lado derecho de
La curva en la Fig. 7. Es posible una temperatura más alta en la condición de que
La presión se eleva lo suficiente, pero esta solución no tiene
Muchos intereses debido al alto consumo de energía. Manteniendo el
Temperatura a temperatura ambiente y reduciendo la presión.
Parece ser más prometedor.

4. modelado
4.1. Evaporación del solvente

Se han construido modelos matemáticos para analizar el solvente.

evaporación bajo presión atmosférica en un recipiente abierto (Li,
1994; Li et al., 1995a, b; Wang y Schwendeman, 1999). Como se muestra
En la Fig. 8, hay dos flujos de masa principales: (1) el disolvente difunde
De gotas de la fase dispersa a la fase continua (solvente
velocidad de difusión F1); (2) el disolvente se difunde en la fase continua

y se evapora en el aire (tasa de evaporación del solvente F2). Acompañado

Por la evaporación del solvente, las gotas de la fase dispersa.
Se vuelven ricos en polímeros debido a la eliminación de solventes y comienzan a
solidificar.
Basado en la revisión de la literatura, el proceso de evaporación del solvente.
experimenta tres etapas debido a la interacción entre el
Dos flujos de masa. Los perfiles de la tasa de evaporación del solvente, el solvente.
Concentración en la fase continua y cambio de masa.
de solvente en diferentes etapas se muestran en la Fig. 9.
Etapa A: al principio, cuando la fase dispersa es rica en solvente,
La velocidad de difusión del disolvente F1 en la fase continua es
Mayor que la tasa de evaporación del solvente F2. Entonces el continuo
La fase se satura rápidamente con el solvente. En consecuencia el
La concentración de disolvente dentro de la fase continua Cs alcanza.
La solubilidad (concentración máxima). Esta etapa es muy corta.
Con duración de varios segundos. Por lo tanto, puede ser descuidado.
Etapa B: la cantidad de solvente evaporado se compensa con
El disolvente se difunde en la fase continua y Cs permanece constante.
La duración de esta etapa depende de las cantidades iniciales.
de la fase dispersa y de la fase continua.
Etapa C: la difusividad del solvente en la fase dispersa disminuye
con un aumento en la concentración de polímeros (Guerrier et al., 1998;
Vrentas y Vrentas, 1998; Kim y Lee, 2000; Doumenc y
Guerrier, 2001; Hsu y Lin, 2005). F1 se vuelve más pequeño que F2
entonces Cs comienza a disminuir. El momento en que se produce la transición.
entre la etapa B y la etapa C es el tiempo crítico tc.
Dado que la duración de la etapa A es tan pequeña que no tiene efecto
En el perfil de evaporación del disolvente, la evolución de la masa del disolvente.
bajo presión atmosférica se puede dividir en dos partes (Li, 1994;
Li et al., 1995a). Primero la masa del solvente disminuye linealmente y luego
exponencialmente después del tiempo crítico tc (perfil de masa de disolvente en
Fig. 9).
Suponiendo que la concentración de disolvente sea cero por encima de
En la superficie de la fase continua, la evaporación del disolvente puede ser
descrito por la siguiente ecuación, que se basa en la ley de Fick:
dM
dt
= −AKCs, (10)
donde M es la masa total de solvente en el reactor (kg), A es la
superficie de la interfaz aire-agua (m2), t es el tiempo (s), K es el
constante de evaporación (m / s) y Cs es la concentración de solvente
en la fase continua (kg / m3). Durante la etapa B, Cs es igual a la
Solubilidad del disolvente en la fase continua Csol. Así que la primera parte
El perfil de evaporación del solvente es lineal.
Durante el estado C, Cs disminuye y si V es el volumen del continuo
fase, dM puede ser aproximada por:
dM = VdCs, (11)
donde dCs es la variación infinitesimal del solvente en el continuo
fase. Así que la resolución de las ecs. (10) y (11) da lugar a
a:
Cs = Csole− (A / V) K (t − tc), (12)
Así, Cs disminuye exponencialmente.
Según la teoría del cine para la transferencia de masas entre dos
fases (Backhurst et al., 1974), la constante de evaporaciónK está definida
como:
K = Dc
yo
(13)
donde Dc es la difusividad del solvente orgánico en el continuo
fase (m2 / s) y ı es el espesor de la capa límite de difusión en
El lado líquido (m).
Se puede calcular de la siguiente manera (Cussler, 1984):
ı ∝ D − 5 / 4V1 / 4ω − 3/4 5 / 12D1 / 3
c (14

donde D es el diámetro del impulsor (m), V es el volumen del continuo

fase (m3), ω es la velocidad de rotación del impulsor (s − 1) y
Es la viscosidad cinemática de la fase continua (m2 / s).
Con base en esta teoría, solo estoy vinculado con las condiciones de operación.
Esto es confirmado por el trabajo de Li et al. (1995a), en la que K es independiente.
de la concentración de solvente. Sin embargo, en el trabajo de Wang
y Schwendeman (1999), los autores encuentran que K es dependiente de
La concentración de solvente, definida por la siguiente relación:
K = −V
UNA
d lnCs
dt
, (15)
Porque se ha realizado muy poco trabajo en el modelado de
evaporación del solvente, existe una gran incertidumbre sobre el valor de K
y en los parámetros que influyen en este valor.
Este modelo predice solo el perfil de evaporación de solvente puro.
Es válido cuando el coeficiente de transferencia de masa entre el orgánico
El disolvente y la fase continua es mayor que la transferencia de masa.
Coeficiente en la interfaz aire-agua. El modelo se refiere sólo a la
Transferencia de masa en la interfaz aire-líquido y no da información.
en la fabricación de microesferas, como la influencia de la
Solidificación de microesferas sobre el perfil de evaporación del solvente.
Si el polímero se añade al disolvente orgánico. Por lo tanto, más
modelo detallado, que se centra en la solidificación de las microesferas,
es necesario.

4.2. Solidificación de la microesfera.

Durante la solidificación de la gota de la fase dispersa en
Microesfera sólida, se producen dos transferencias de masa: la difusión del disolvente.
Dentro de la gota y la difusión del disolvente en el límite de la
Fase dispersa en la fase continua (Fig. 10).
Existen pocos modelos microscópicos para la solidificación de las microesferas.
Los artículos relativos a investigaciones numéricas sobre gotitas de líquidos.
El secado por secado por aspersión puede ser una buena referencia. En ambos casos, hay
Es la difusión de líquido dentro de la gota y la convección en el límite de
la gota. En el caso del secado por aspersión, la temperatura del aire alrededor
La caída es extremadamente alta y hay un cambio de fase de agua en
La superficie de la gota. Contrariamente al secado por pulverización, solo hay difusión.
de solvente de la fase dispersa a la fase continua
Durante la solidificación de las microesferas. Por lo tanto, la conducción de calor
y el gradiente de temperatura dentro de la gota no es necesario ser
tenido en cuenta.
El modelo normalmente se compone de las siguientes ecuaciones:
(1) La ecuación de Fick que describe la difusión dentro de la gota.
(2) Ecuaciones para las condiciones de contorno.
(3) Ecuación de cálculo de la contracción de la caída, el valor del diámetro
En cada momento se necesita en las ecuaciones anteriores.

4.2.1. Difusión dentro de la gota.

Se supone que la caída es perfectamente esférica y las concentraciones.
de polímero y solvente se asumen homogéneos en
el principio. La fracción de volumen de solvente en la superficie de la gota.
se supone que siempre está en equilibrio con la concentración de
Disolvente en la fase continua.
La difusión dentro de la gota sigue la ley de Fick. Puede ser
expresado por la ecuación de difusión (Shabde et al., 2005; Sloth et al.,
2006):
Ws
∂t
=1
r2
∂
∂r
Al aire libre
r2Ds
Ws
∂r
Al aire libre
(dieciséis)
¿Dónde está la fracción de masa de solvente? r la coordenada radial (la
distancia del punto al centro de caída) y Ds la difusividad de
Disolvente en la fase dispersa.
Debido a la disminución de la caída, la caída tiene un límite móvil
Problema, una transformación de coordenadas puede simplificar el cálculo.
(Li et al., 1995a; Sloth et al., 2006). La variable de posición normalizada.
, Se define como:
=r
¯r (t)
(17)
donde ¯r (t) es el radio de caída.
Para la conveniencia de modelar, algunos autores (Li, 1994; Li
et al., 1995a, b) transformaron la ecuación de difusión en flujo de masa a
flujo de volumen.
∂s
∂t
= −∇ (s p + Js) (18)
donde s representa la fracción de volumen de solvente; Js el volumen
Flujo de disolvente en relación con la velocidad del polímero y p la velocidad de
el polimero
El flujo volumétrico Js se calcula en la nueva coordinación como:
Js = 1
¯r (t)
Ds
RT
∇
Al aire libre

RT
∇
(19)
donde está el potencial químico, R es la constante de gas y T es la constante de gas
temperatura.
La difusividad del solvente en la fase dispersa Ds en las ecuaciones. (dieciséis)
y (19) es fuertemente dependiente de la concentración de polímero en
La fase dispersa. Esta dependencia es intensamente investigada.
en el dominio de la película de fundición o películas de polímero de secado. Residencia en
El modelo de difusión de volumen libre desarrollado por Vrentas y Duda.
(1977a, b), la correlación puede escribirse como (Kim y Lee, 2000;
Kobuchi y Arai, 2002):
Ds = Do (1 - p) 2 (1 - 2
p) (20)
donde Do es la autodifusividad del disolvente, p es la fracción de volumen
de polímero y
Es el coeficiente de Flory-Huggins. Cuantifica la
Afinidad mutua entre polímero y solvente.
Ds también se puede calcular como un tipo exponencial (Reuvers y
Smolders, 1987):
Ds = r110− (r2 + r3 p) (21)
donde r1, r2 y r3 son constantes según el sistema.
4.2.2. Condiciones de frontera
Las condiciones de contorno similares se utilizan con frecuencia en los modelos.
de la solidificación de las gotitas mediante secado por pulverización (Shabde et al., 2005;
Sloth et al., 2006) y en el modelo de solidificación de la microesfera.
(Li et al., 1995a): No hay flujo de masa en el centro de la
soltar. En el límite de la gota, hay la transferencia de masa de
solvente (o agua) acompañado por la disminución del tamaño de la
soltar.
Español

En el centro de la gota, se expresa en fracción de masa o

flujo de volumen:
∂ws (t, = 0)
∂t
= 0 (22)
o
Js (t, = 0) = 0 (23)
En el límite, la condición se puede escribir como (Sloth et al.,
2006)
Ds
∂ωs (t, = 1)
∂r
= (1 - ωs (t, = 1))
d¯r (t)
dt
(24)
En el caso de microesferas elaboradas mediante evaporación de disolventes (Li
et al., 1995a), el flujo volumétrico se puede expresar de manera similar al calor
transferencia de flujo convectivo forzado alrededor de una partícula esférica (Bird
et al., 1960) en el límite de la caída. Usando el modificado
Ecuación de Frosslingempirical para partículas esféricas suspendidas en un
recipiente agitado (Scherwood et al., 1975), el flujo de volumen del disolvente
Js se expresa como:
Js (t, = 1) = cpDs
¯r (t)
(2.0 + 0.60Re1 / 2 Sc1 / 3) (25)
donde cp es la densidad relativa de la fase continua (en comparación
al agua), Re es el número de Reynolds de la fase continua y
Sc es el número de Schmidt de la fase continua.
4.2.3. Evolución del tamaño de la caída.
El cambio de tamaño de la gota se calcula directamente de la masa.
Pérdida de solvente (y co-solvente). En solidificación en gota (Li et al.,
1995a), en el secado de gotas por secado por pulverización (Sloth et al., 2006) y
en secado de película (Guerrier et al., 1998), se expresa como:
d¯r (t)
dt
= −Js (t, = 1)

Basado en la ec. (26), el tamaño de la gota se supone que disminuye

Acompañado continuamente por la evaporación del disolvente. Esta
La suposición es desafiada por otro enfoque basado en la formación.
de corteza, con una interfaz de masa-masa que retrocede (Nesic, 1989).
La comparación entre dos enfoques se esquematiza en la Fig. 11.
El tamaño disminuye al principio acompañado por el disolvente.
eliminación. Se forma una capa de corteza en la superficie, y el cambio de tamaño es
desaceleró e incluso se detuvo (Fig. 11A). La capa de corteza se espesa.
y el volumen de la corteza aumenta dentro de la caída hasta la solidificación total.
Investigación experimental, especialmente sobre la evolución del tamaño de
La caída durante la solidificación de las microesferas es necesaria para validar.
estas hipótesis. Desafortunadamente hay una falta de tales estudios en
la literatura.

4.2.4. Los resultados numéricos

En la literatura referente a la solidificación de microesferas,

a nuestro conocimiento, un modelo concreto está construido solo por Li (1994) y Li
et al. (1995a). Este modelo es capaz de predecir:
(1) el disolvente residual en las microesferas;
(2) la predicción numérica del tamaño de la gota;
(3) el gradiente del polímero y la concentración de solvente en diferentes
Área dentro de la gota que es crítica para la estructura final.
De microesferas sólidas.
El disolvente residual en las microesferas se valida experimentalmente.
A pesar del interesante y prometedor estudio, el numérico
Los resultados de tamaño de gota y gradiente de concentración no se compararon
Con resultados experimentales. En realidad, escasos resultados experimentales sobre
Este aspecto se encuentra en la literatura. Esto revela la gran técnica.
Dificultades de las investigaciones experimentales a escala de
soltar.
5. Conclusión
La liberación controlada de fármaco en aplicaciones farmacéuticas.
Se puede lograr por microencapsulación por evaporación de solventes.
técnica. Las propiedades de los materiales y la ingeniería de procesos.
Los aspectos influyen fuertemente en las propiedades de las microesferas y la
tasa de liberación controlada resultante.
El polímero PLGA se utiliza con frecuencia debido a su biodegradable.
propiedad. El cloruro de metileno es el solvente más utilizado.
Gracias a su alta volatilidad y capacidad para disolver la mayoría de los polímeros.
Debido a su naturaleza carcinógena, se están haciendo esfuerzos para reemplazarlo
y sustitutos tales como acetato de etilo y formiato de etilo dan promesas
resultados

Tras la elección de los materiales, las microesferas con el deseado.

propiedades (tamaño, morfología de la superficie y tasa de liberación del fármaco) son
Se obtiene variando las condiciones de operación. El aumento de la viscosidad.
de la fase dispersa y la cantidad de droga mejora
La eficacia de la encapsulación de fármacos. La presión reducida ha demostrado
Acelera la evaporación del solvente y mejora la encapsulación del fármaco.
Eficiencia en la mayoría de los casos. Las microesferas hechas bajo
La presión reducida tiene una superficie más lisa, lo que reduce la liberación del fármaco.
tarifa. Los resultados contradictorios aparecen en la literatura. Se refieren
La influencia de la cantidad de la fase dispersa y la influencia.
de la presión sobre los tamaños de microesferas y resaltar la
Especificidad de cada trabajo experimental.
Los enfoques de modelado pueden realizar un análisis más profundo del proceso.
Los autores proponen un modelo para explicar el origen de
fuga de medicamento debido a la distancia limitada entre las gotas de medicamento en
una microesfera Las ecuaciones empíricas resumen la influencia de
Agitación, viscosidad y cantidad sobre el tamaño de las microesferas. Ahí
Son muy pocos los modelos numéricos dedicados al complejo físico.
Fenómenos implicados durante la solidificación de las microesferas.
Investigaciones experimentales insuficientes lo hacen aún más difícil.
Para validar los modelos.
El trabajo futuro consistirá en la realización de experimentos apropiados.
Centrándose en las microesferas para validar modelos numéricos.
Propiedades de las microesferas tales como su estructura interna, el tamaño.
y la distribución de los poros dentro de las micro esferas tiene que ser profundamente
investigado

Referencias