II.

AMENIA POR DEFICIENCIA DE ACIDO FOLICO

FOLATO ALIMENTARIO
El ácido fólico (pteroilglutámico) es una sustancia amarilla, cristalina e hidrosoluble.

Es el compuesto original de una gran familia de compuestos naturales de folato que

difieren de éste en tres aspectos:

1. Son parcial o completamente reducidos a derivados de dihidrofolato o

tetrahidrofolato (THF)
2. Por lo general contienen una sola unidad de carbono
3. De 70 a 90% de los folatos naturales corresponde a poliglutamatos de folato.

La gran parte de los alimentos contienen algo de folato, pero el hígado, la levadura, la
espinaca y los granos tienes mayores concentraciones (>100 ug/100 g).

El folato se destruye con facilidad por el calentamiento, en especial con el agua

abundante.

La necesidad diaria de folato es de 100 ug, el total del organismo es de 10 mg y el hígado

es el órgano con mayores cantidades de reserva.
ABSORCIÓN

 Se absorben cerca del 50 % de folatos de los alimentos en la porción superior del

intestino delgado. La absorción de poliglutamatos de folato es menos eficaz que
la de monoglutamatos.
 Los poliglutamatos son hidrolizados hasta formar derivados de monoglutamatos
en la mucosa o luz intestinal.
 Los folatos son convertidos en 5- metilTHF (5- MTHF) en la mucosa del intestino
delgado antes de entrar en el plasma de la circulación portal.
 Los monoglutamatos son transportados activamente a través del enterocito por un
transportador de folato acoplado a protones (PCFT, SCL46A1), situado en el
borde apical en cepillo y con mayor actividad a pH de 5.5 que es similar al de la
luz duodenoyeyunal.
 Las mutaciones genéticas de dicha proteína son la causa de la absorción deficiente
hereditaria de folato.
 Las dosis > 400 ug de ácido pteriloglutámico se absorben casi sin cambios y se
convierten en folato natural en el hígado. Las dosis menores se convierten en 5-
MTHF durante su absorción intestinal.
 Diariamente entra a la bilis alrededor de 60 a 90 ug de folato que se excreta al
intestino delgado.

TRANSPORTE
Alrededor de un tercio de folato se une con debilidad a la albúmina y es transportada en
el plasma. En los líquidos corporales casi todo el folato consta de 5- MTHF en forma de
monoglutamato.

Intervienen tres tipos de proteínas fijadoras de folato:

- Transportador de folato reducido (RFC, SLC19A1), elemento principal de
transporte del folato plasmático (5- MTHF) a las células.
- Dos receptores de folato, FR2 y FR3 dentro de la membrana celular, fijados por
el elemento de anclaje glucosil fosfatidilinositol, desplazan el folato al interior de
la célula por medio de endocitosis mediada por los receptores.
- Transportador de folato acoplado a protones (PCFT), transporta el folato desde la
vesícula al citoplasma celular.

FUNCIONES BIOQUÍMICAS

 Los folatos actúan como coenzimas en la transferencia de unidades de un solo

carbono.
 Dos de estas reacciones intervienen en la síntesis de purinas y una en la síntesis
de pirimidina necesaria para la replicación de DNA y RNA.
 El THF es el aceptor de unidades simples de carbono que acaban de entrar al
conjunto activo a través de la conversión de serina en glicina.
 Otro producto de la reacción con la metionina sintasa, es el precursor de la S
adenosilmetionina (SAM), el donante general de metilo que interviene en más de
100 reacciones de mentiltranferasa.
 Durante la síntesis de timidilato, el 5,10 – metileno – THF es oxidado para formar
DHF (dihidrofolato). La enzima dihidrofolato reductasa convierte a éste en THF.
 Los fármacos metotrexato, pirimetamina y trimetoprim, inhiben la DHF reductasa
de manera qu8e impide la formación de coenzimas de THF activadas a partir de
DHF.

BASES BIOQUÍMICAS DE LA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

Las anemias megaloblásticas se caracterizan por un defecto en la síntesis de DNA.
Tienen en común una disparidad en la velocidad con que se sintetiza o dispone de los
cuatro precursores inmediatos del DNA: desoxirribonucléotidos trifosfatos (dNTP)-dA
(adenina) TP y dG(guanina)TP (purinas), dT(timina)TP y dC(citosina)TP (pirimidinas).

En las defi ciencias de folato o de cobalamina es imposible convertir monofosfato de

desoxiuridina (dUMP, deoxyuridine monophosphate) en monofosfato de desoxitimidina
(dTMP, deoxythymidine monophosphate), que es el precursor de la dTTP y esto porque
se necesita folato como la coenzima 5,10-metileno-THF poliglutamato para la conversión
de dUMP en dTMP; en la deficiencia de cobalamina o de folato se dispone de poco 5,10-
metileno-THF.
Otra teoría que explica la anemia megaloblástica en la defi ciencia de cobalamina o de
folato es la incorporación errónea de uracilo en el DNA por la acumulación de trifosfato
de desoxiuridina (dUTP, deoxyuridine triphosphate) en la horquilla de replicación de
DNA a consecuencia del bloqueo en la conversión de dUMP en monofosfato de
desoxitimidina.

RELACION COBALAMINA-FOLATO
Sólo se conocen dos reacciones en el organismo que necesitan cobalamina.

- La isomerización de metilmalonil CoA, que requiere docobalamina

- La metilación de homocisteína en metionina, que necesita tanto metilcobalamina
como 5-MTHF.

Esta reacción es el primer paso en la vía por medio de la cual el 5-MTHF, que entra en la
médula ósea y en otras células del plasma.

Las coenzimas son poliglutamadas (el mayor tamaño ayuda a su retención intracelular),
pero la enzima poliglutamato de folato sintasa sólo puede utilizar THF, no MTHF, como
sustrato.

En la deficiencia de cobalamina, el MTHF se acumula en el plasma, en tanto que las

concentraciones intracelulares de folato descienden por la incapacidad para formar THF,
el sustrato sobre el cual se forman los poliglutamatos de folato. A esto se le ha
denominado inanición de THF o trampa de metilfolato.

Esta teoría explica las anomalías en el metabolismo del folato que ocurren durante la
deficiencia de cobalamina [folato sérico elevado, folato celular reducido, excreción del
precursor de purina ribonucleótido de carboxamida de aminoimidazol (AICAR,
aminoimidazole carboxamide ribonucleotide); y también por qué la anemia por defi
ciencia de cobalamina responde a las dosis altas de ácido fólico.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
En pacientes asintomáticos, mayormente se detectan al encontrar un volumen corpuscular
medio (VCM) elevado en la biometría sistémica. Se desarrolla lentamente.
Cada tipo de anemia tiene sus propios síntomas, que dependen de la causa:
- Síntomas generales relacionados con todos los tipos de anemia: cansancio, disnea,
desmayos, cefalea, acúfeno, pérdida de apetito, fatiga.
- Deficiencia de vitamina B12: síntomas de la anemia, ictericia, glositis, úlceras en
la boca, alteración o disminución del tacto, movimientos inestables, parestesia,
diarrea o estreñimiento. Se vincula con alteraciones de la función bactericida de
los fagocitos.
- Deficiencia de folato: síntomas de anemia, pérdida de sensación, incapacidad de
control muscular, depresión, diarrea, lengua lisa y sensible, fiebre en casos muy
graves, diarrea o estreñimiento.
DATOS HEMATOLÓGICOS
- Sangre periférica: Característica principal. Presencia de macrocitos ovalados, en
general con anisocitosis considerable y poiquilocitosis. El Volumen Corpuscular
Medio (VCM) por lo general es mayor a 100 fL. Algunos neutrófilos son
hipersegmentados (más de cinco lóbulos nucleares). En ocasiones hay leucopenia
por reducción de los granulocitos y linfocitos. La gravedad de los cambios
depende del grado de la anemia. El paciente sin anemia, solo presentará algunos
macrocitos y neutrófilos hipersegmentados.

- Médula ósea: En el paciente con anemia grave, la médula es hipercelular con

acumulación de células primitivas a causa de la muerte selectiva por apoptosis de
las formas más maduras. El núcleo del eritroblasto conserva su aspecto primitivo
pese a la maduración y hemoglobinización del citoplasma. Las células son más
grandes que los normoblastos y en ocasiones aparece un mayor número de células
con núcleos lobulados excéntricos o fragmentados nucleares. Son caracteristicos
los metamielocitos gigantes, anormales y los megacariocitos hiperpoliploides
gigantes. En casos graves, la acumulación de células primitivas puede remedar la
leucemia mieloide aguda; en sujetos menos anémicos puede ser difícil reconocer
los cambios de médula ósea.

- Cromosomas: Las células de la médula ósea, los linfocitos transformados y otras

células del organismo que se encuentran en proceso de proliferación, exhiben
diversos cambios como roturas fortuitas, contracción reducida, diseminación del
centrómero y constricciones cromosómicas secundarias excesivas y satélites
prominentes. Los antimetabolitos, que interfieren en la multiplicación del ADN o
metabolismo del folato y que también causan aspectos megaloblásticos, causan
alteraciones similares.

- Hematopoyesis ineficaz: Se acompaña de acumulación de bilirrubina no

conjugada en el plasma por la muerte de los eritrocitos nucleados en la médula.
Otros datos son incremento del urobilinógeno urinario, haptoglobinas reducidas y
hemosiderina urinaria positiva, así como aumento de la concentración de lactato
deshidrogenasa.

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE FOLATO

NUTRICIONAL

 La deficiencia alimenticia de folato es muy común en la mayoría de los pacientes.

 La deficiencia nutricional de folato ocurre en el síndrome de Kwashiorkor y el
escorbuto.
ABSORCION DEFICIENTE
  Causas principales de deficiencia.

El esprue tropical y la enteropatía por gluten se acompaña de absorción deficiente

de folato alimenticio y la megaloblastosis intestinal por deficiencia grave de
cobalamina o de folato.
 Causas menores de deficiencia.

Resorción yeyunal considerable, enfermedad de Crohn, gastrectomía parcial,

insuficiencia cardiaca congestiva e infección bacteriana generalizada.
APROVECHAMIENTO O PÉRDIDAS EXCESIVAS

- EMBARAZO: la necesidad de folato aumenta de 200 a 300ug hasta cerca de

400ug/dia, por la transferencia de la vitamina al feto, pero sobre todo por el
incremento en el catabolismo de folato a causa del desdoblamiento de coenzimas
de folato en los tejidos que proliferan con rapidez.
- PREMADUREZ: La demanda del recién nacido es hasta 10 veces más que en el
adulto y la concentración de folato en los neonatos desciende con rapidez a los
valores mínimos alrededor de las seis semanas de edad, ocurre generalmente en
recién nacidos con < 1500 g de peso, dificultad para alimentarse o infecciones. En
estos lactantes se administra ácido fólico en forma profiláctica.
- TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS: La deficiencia de folato a menudo
acompaña a la anemia hemolítica crónica generalmente a la drepanocitosis, la
anemia hemolítica autoinmunitaria, y la esferocitosis congénita en consecuencia
a una reutilización insuficiente de folato después de realizar sus funciones como
coenzima.
- HOMOCISTINURIA: Defecto en la conversión de homocisteína en cistationina.
La deficiencia de folato en estos pacientes es causada por el aprovechamiento
excesivo por una mayor conversión compensadora de homocisteína en metionina.
- DIÁLISIS PROLONGADA: Puesto que el folato se une en forma débil a las
proteínas plasmáticas, se elimina con facilidad del plasma por medio de diálisis.
En la actualidad se administra profilaxia sistémica con folato.
- INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA Y HEPATOPATÍAS: Estos
pacientes eliminan un exceso de folato > 100ug/día por vía urinaria. Al parecer la
causa es la liberación de folato por los hepatocitos lesionados.
FÁRMACOS ANTIFOLATO

- Anticonvulsivantes (difenilhidantoinato, primidona, barbitúricos) en el caso de

epilépticos y el alcohol son antagonistas del folato.
- Los fármacos que inhiben la DHF reductasa son metotrexato, pirimetamina y
trimetoprim.
- El antídoto para estos fármacos es el ácido fólico (5-formil-THF)

ANOMALIAS CONGÉNITAS EN EL METABOLISMO DEL FOLATO

Algunos lactantes con defectos congénitos en las enzimas del folato (ciclohidrolasa o
metionina sintasa) padecen anemia megaloblástica.

DIAGNÓSTICO DE LAS DEFICIENCIAS DE FOLATO

Se establece al identificar al identificar las anomalías en la sangre periférica.

DEFICIENCIA DE FOLATO
- Folato sérico: Se mide con la técnica de ELISA, cifra normal es de 11 nmol/L-
82 nmol/L (2.0 µg/L – 15 µg/L). También refleja la alimentación reciente. Por tal
razón el folato sérico puede encontrarse reducido antes de que aparezcan los datos
hematológicos o bioquímicos de deficiencia; esté se incrementa en la deficiencia
grave de cobalamina por el bloqueo en la conversión de MTHF a THF en el
interior de las células; asimismo, se ha publicado concentraciones altas en el
síndrome de asa intestinal con estancamiento a causa de la absorción del folato
sintetizado por las bacterias.
- Folato eritrocítico: para medir las reservas de folato en el organismo. A
comparación del análisis del suero, este varía menos con la alimentación reciente
y rastros de hemólisis. En adultos sanos varía entre 880 y 3520 µmol/L (160 a 640
µg/L) de eritrocitos. Puede haber resultados falsos normales cuando el enfermo
con deficiencia de folato ha recibido una transfusión sanguínea reciente o padece
reticulocitosis.
- Pruebas para detectar causas de la deficiencia de folato: antecedentes
alimentarios personales importantes. Se realizan estudios para identificar
anticuerpos contra transglutaminasa y confirmar o descartar enfermedad celiaca.
Si los resultados son positivos se realiza biopsia duodenal.

TRATAMIENTO
Los pacientes que ingresen graves, puede ser necesario administrar dosis altas de folato
una vez que se obtiene la muestra de sangre, para determinar la cantidad. La transfusión
por lo general es innecesaria e inconveniente. Cuando es indispensable se administran
uno o dos paquetes eritrocíticos, lentamente, con el tratamiento habitual de la
insuficiencia cardiaca en caso necesario. Se recomienda la administración de
complementos de potasio para evitar el riesgo de hipopotasemia, pero en realidad no es
necesario. Una o dos semanas después de iniciar el tratamiento puede ocurrir aumento de
las plaquetas. Cuando éstas se elevan mayor a 800 x 109/L, se administra tratamiento
antiplaquetario, como ácido acetilsalicílico.
Deficiencia de folato:
- Dosis diarias de 5-15 mg de ácido fólico vía oral es satisfactoria, ya que se absorbe
suficiente folato incluso en los pacientes con mala absorción.
- La duración dependerá de la enfermedad de fondo
 - Por cuatro meses, cuando ya se han eliminado los eritrocitos con deficiencia de
folato y han sido sustituidos por poblaciones nuevas con abundante folato.
- Antes del tratamiento, es necesario excluir la posibilidad de deficiencia de
cobalamina y, si la hay, corregirla; ya que puede presentar neuropatía por
cobalamina.
- En pacientes con deficiencia de folato leve pero crónico, se le sugiere mejorar el
consumo de éste, después de corregir la deficiencia con un régimen corto de ácido
fólico.
- Paciente de tratamiento prolongado con ácido fólico es importante medir la
concentración sérica de cobalamina a intervalos regulares (p. ej., una vez al año)
para excluir la posibilidad de una deficiencia simultánea de cobalamina.
Ácido fólico profiláctico
Se utiliza en pacientes sometidos a diálisis por largo tiempo y casos de alimentación
parenteral; también se usa para disminuir los niveles de homocisteína y evitar
enfermedades cardiovasculares y de la función cognitiva en los ancianos (no existen datos
firmes que demuestren beneficio alguno)
Embarazo: en más de 70 países se fortalecen alimentos con ácido fólico (granos o harina)
para disminuir el riesgo de defectos del tubo neural (NTD). A pesar de ello se necesita
administrar 400 µg diariamente como complemento antes y durante el embarazo para
evitar la anemia megaloblástica y disminuir la frecuencia de NTD. El complemento de
dicho ácido disminuye la incidencia de defectos congénitos en hijos de madres diabéticas.
Si la mujer procreó un feto con NTD se recomienda que reciba 5 mg cuando planee
embarazarse y lo siga recibiendo durante todo el embarazo.
Lactancia e infancia: la deficiencia de folato es tan alta en los prematuros más pequeños
durante las primeras seis semanas de vida que se debe administrar ácido fólico en forma
sistémica (p. ej., 1 mg/día) a quienes pesan menos de 1500 g al nacer y a los prematuros
de mayor peso que necesitan exsanguinotransfusiones o que manifiestan dificultades para
la alimentación, infecciones o vómito y diarrea.