Anda di halaman 1dari 5

Farmakokinetik obat

Mekanisme Kerja

Secara garis besar, asiklovir dan pensiklovir memiliki mekanisme antivirus yang sama dalam
melawan HSV. Keduanya, secara selektif diposforilasi oleh thymidine kinase (TK) hanya dalam
sel yang terinfeksi virus. Posforilasi lebih lanjut oleh enzim seluler mengacu pada produksi
asiklovir atau pensiklovir triposfat. Setelah itu keduanya berkompetisi dengan natural nucleotide
(dGTP), sehingga bisa menghambat DNA polymerase virus. Penggabungan analog triposfat pada
rantai DNA tadi, akan mencegah perpanjangan rantai DNA lebih lanjut.
Meski demikian, beberapa studi telah mengamati ada perbedaan pada kerja kedua obat tersebut.
Pensiklovir ternyata memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap HSV TK ketimbang asiklovir,
makanya kadar pensiklovir triposfat pada sel terinfeksi lebih tinggi dibandingkan asiklovir
triposfat. Pensiklovir triposfat juga lebih stabil ketimbang asiklovir triposfat pada sel terinfeksi,
sehingga waktu paruh intraselulernya lebih lama sekitar 10-20 kali lipat. Selain itu, HSV DNA
polymerase tampak memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap asiklovir triposfat. Dalam
beraksi, asiklovir triposfat lebih bertindak sebagai suatu obligate DNA chain terminator.
Sedangkan pensiklovir triposfat bertindak membatasi perpanjangan rantai DNA (short-chain
terminator) dengan memperbaiki gugus 3-hidroksil pada sisi rantai asikliknya.

Semua mekanisme tersebut terjadi terutama pada sel terinfeksi dan terbatas pada sel normal.
Posforilasi asiklovir atau pensiklovir ditemukan minimal pada sel yang tidak terinfeksi. Tak
hanya itu, afinitas celluler DNA polymerase juga jauh lebih rendah terhadap antivirus triposfat
ketimbang HSV DNA polymerase. Hal ini merefleksikan bagaimana selektifnya aksi dari
asiklovir, pensiklovir, dan prodrug keduanya. Alhasil profil keamanan obat ini cukup baik.
Penggunaan Klinis

Pemberian oral asiklovir, valasiklovir, dan famsiklovir ditujukan untuk pengobatan episode
pertama infeksi HSV genital, infeksi HSV genital berulang, herpes zoster, dan sebagai terapi
supresif mencegah kekambuhan HSV genital. Ketiganya juga biasa diresepkan untuk mengobati
mucocutaneous herpesvirus infection pada immunocompromised patient. Sedangkan formulasi
intravena asiklovir diberikan pada pasien HSV atau varicella-zoster virus (VZV) parah, termasuk
ensefalitis dan herpes neonatus.

Selain secara oral dan intravena, pemberian topikal ternyata juga cukup membantu. Formulasi
topikal pensiklovir dan asiklovir efektif pada pasien herpes labialis berulang. Salep asiklovir
yang telah disahkan FDA sejak 15 tahun silam, diindikasikan untuk tatalaksana awal infeksi
genital dan infeksi mucocutaneous HSV tertentu pada immunocompromised patient. Belakangan
ini juga telah ada formulasi okular dari asiklovir.

Penggunaan klinis asiklovir secara luas tersebut tak lepas dari profil keamanannya yang cukup
baik. Khusus untuk famsiklovir, meski pengalaman klinisnya lebih pendek, namun profil
keamanannya sama dengan plasebo. Asiklovir, pensiklovir, dan prodrug-nya juga digunakan
secara luas, karena dikenal aman dan efektif mengobati infeksi virus herpes pada populasi
immunocompetent dan immunocompromised.
Resistensi Masih Stabil

Hampir tiga abad, asiklovir dan pensiklovir terus menjadi tumpuan harapan penderita infeksi
herpes di seluruh dunia. Penggunaan analog nukleusida untuk infeksi HSV dan VZV meningkat
secara cepat selama satu dekade silam, dari 75.000 kg pada 1990 hingga 332.000 kg pada 2000.
Di Amerika Serikat saja, penjualannya terhitung 54% dari total volume pada 2000.

Anehnya, meskipun distribusi analog nukelusida ini melebihi 2,3 × 106 kg, namun prevalensi
resistensi asiklovir pada isolat virus herpes simpleks dari immunocompetent host masih jarang
(0,1-0,7%), stabil sekitar 0,3%. Sedangkan pada pasien immunocompromised yang berisiko
lebih tinggi mengalami resistensi, prevalensi resistensi asiklovir dijumpai memang lebih besar.
Namun, lagi-lagi prevalensi virus resisten tetap stabil, biasanya berkisar 4 – 7%. Jadi meskipun
ada peningkatan yang progresif dalam penggunaan kedua obat ini, namun belum ditemukan
bukti ada peningkatan resistensi asiklovir.

Hal tersebut berbeda dengan fakta yang ditemukan pada penggunaan antibiotika. Pemberian
antibiotika yang tidak tepat dan berlebihan berkontribusi dalam timbulnya dan penyebaran
bakteri resisten antibiotika. Kejadian serupa juga menimpa antivirus dari infeksi virus lainnya.
Misalnya saja, penggunaan zidovudine pada infeksi human immunodeficiency virus (HIV) telah
mengarah pada kegagalan pengobatan dan transmisi virus resisten. Mutan resisten juga dijumpai
pada hingga 30 % anak dan dewasa yang diobati untuk influenza akut A dengan amantadine atau
rimantadine, dan mutan terus meningkat pada 2-3 hari awal terapi.

Sebuah program survei dan uji klinis akhirnya mencoba menguak misteri resistensi asiklovir dan
pensiklovir selama 20 tahun terakhir. Program ini dilakukan dengan mengumpulkan ribuan isolat
HSV dari seluruh dunia. Akhirnya, ada dua hal penting yang ditemukan dalam program ini.
Pertama, prevalensi HSV resisten terhadap asiklovir lebih tinggi pada immunocompromised
parah ketimbang pasien immunocompetent. Kedua, tidak ada bukti terjadi peningkatan
peningkatan prevalensi HSV resisten baik pada populasi immunocompromised maupun
immunocompetent selama periode ini.

Bagaimana sebenarnya mekanisme resistensi virus terhadap asiklovir dan pensiklovir, masih
belum begitu jelas. Namun diduga TK dan DNA polymerase virus, berhubungan erat dengan
mekanisme resistensi asiklovir dan pensiklovir. Saat ini, telah berhasil diidentifikasi tiga kelas
berbeda dari mutan TK resisten asiklovir, yakni mutan TK-negative (TKN), TK-partial (TKP),
dan TK-altered (TKA). Mutan TKN merupakan mutan yang kurang aktivitas TK-nya. Sementara
mutan TKA adalah mutan spesifik terhadap substrat yang menposforilasi timidin, tapi tidak
terhadap asiklovir atau pensiklovir. Sekitar 95 -96% isolat HSV resiten asiklovir adalah TK
deficient (TKN atau TKP), dan sisanya TKA. Mutan yang merubah DNA polymerase juga telah
diidentifikasi, namun jarang dilaporkan.
Faktor Pengaruh Muncul dan Menyebarnya Resistensi

HSV resisten bisa berkembang secara spontan yang mencerminkan populasi HSV memiliki
kemampuan berubah secara alami. Hal ini dibuktikan dengan ditemukannya HSV resisten
asiklovir pada pasien yang tidak pernah menerima obat ini. Meski demikian, resistensi yang
diperoleh sangat jarang dijumpai pada populasi normal dan hampir semua kasus ditemukan pada
pasien immunocompromised parah. Kasus infeksi primer oleh HSV resiten juga saat jarang.
Hingga kini hanya satu laporan yang menyatakan kemungkinan terjadi transmisi HSV resisten
asiklovir.

Seperti yang telah diuraikan diatas, penggunaan yang ekstensif selama hampir 3 dekade hanya
berdampak minimal terhadap prevalensi menyeluruh dari HSV resisten pada populasi di seluruh
dunia. Beberapa faktor baik dari virus, tuan rumah (host), dan antivirus itu sendiri turut terlibat
sehingga resistensi yang ditemukan masih jarang.

Dari segi HSV sendiri, mutan HSV resisten asiklovir diduga kurang “dahsyat” ketimbang virus
tipe liar lainnya, dalam hal virulensi dan kemampuan aktif kembali dari masa laten dan replikasi
di perifer. Hal ini akan mengurangi kemungkinan untuk transmisi. Di samping itu infeksi HSV,
terutama infeksi HSV-1, memiliki waktu generasi yang relatif lama (waktu antara mulai infeksi
pada satu orang dengan transmisi selanjutnya pada orang lain). Oleh karena itu dinamika
perubahan fenotipe HSV dalam populasi lebih lambat ketimbang virus lain yang siap
bertransmisi semisal influenza.

Selain itu, infeksi HSV bersifat lama atau abadi, dan infeksi dengan multiple strain dari HSV-1
atau HSV-2 jarang terjadi. Akibatnya, kemungkinan superinfeksi dengan galur resisten eksogen
pada seseorang yang pernah terinfeksi dengan suatu galur HSV sensitif jarang terjadi, kecuali
pada individu immunocompetent. Demikian juga jika virus resisten muncul selama kekambuhan,
maka virus tersebut tampaknya tidak cenderung menjadi laten. Faktor lain yang membuat
resistensi HSV rendah adalah kemungkinan HSV lebih rendah mengalami eror dan akumulasi
selama replikasi virus ketimbang RNA virus.

Sementara dari segi tuan rumah (host) yang berperan, adalah kesatuan respon imun yang
berdampak penting terhadap keparahan infeksi dan risiko resistensi. Infeksi primer atau
kekambuhan herpes genital atau labialis pada immunocompetent host biasanya berakhir hanya
dalam beberapa hari dan tetap terlokalisasi. Di samping itu, HSV dikeluarkan secara cepat oleh
sistem imun, sehingga sangat terbatas terjadinya pemilihan virus resisten pada individu yang
diobati. Pada pasien dengan herpes labialis berulang, misalnya, virus dibersihkan dari lesi dalam
4-5 hari. Sistem imum juga akan bisa membersihkan virus rsisten seefektif virus sensitif. Jadi
pada pasien immunocompetent, HSV resisten biasanya hanya singgah sebentar atau tidak
menetap.

Sedangkan dari segi obat antiviral, dipertimbangkan ada dua faktor. Pertama, sebagian besar dari
mutan yang resisten dengan asiklovir dan pensiklovir telah mengalami pengurangan patogenitas
terkait dengan defisiensi TK. Kedua, penekanan yang selektif dari pengobatan dengan asiklovir
atau pensiklovir.
Strategi Tatalaksana

Pemberian profilaksi antivirus sangat efektif menurunkan risiko infeksi HSV pada pasien dengan
immunosuppression parah, semisal pasien yang menjalani transplantasi sumsum tulang dan
kemoterapi yang intensif. Biasanya insiden infeksi HSV simptomatik berkurang dari 70% hingga
5-20%. Alhasil terapi profilaksis antivirus memiliki potensi lebih rendah berkembang menjadi
resisten ketimbang terapi akut.

Untuk pasien yang sakit parah, pemberian asiklovir intravena efektifdengan dosis 5 mg/kg setiap
12 jam. Risiko infeksi juga berkurang sangat baik pada pemberian oral; asiklovir 400 mg tiga
kali sehari; valasiklovir 500 mg dua kali sehari; famciclovir 500 mg dua atau tiga kali sehari.
Terapi profilaksis ini tidak disahkan oleh FDA untuk pasien immunocompromised.

Asiklovir intravena (5 [atau 10] mg/kg [atau 250 mg/m2] tiga kali sehari) diindikasikan untuk
pasien dengan penyakit yang ekstensif, termasuk semua infeksi sistemik. Pengobatan harus
diteruskan sampai terbukti infeksi telah sembuh. Terapi oral tambahan bisa dipertimbangkan
sampai terjadi penyembuhan komplit. Untuk pasien dengan infeksi HSV ringan sampai sedang,
pemberian terapi oral saja cukup efektif. Dan, pemberian oral prodrug valasiklovir dan
famsiklovir lebih menguntungkan karena profil farmakokinetiknya lebih baik. Meski demikian
harganya lebih mahal dan asiklovir adalah pilihan termurah.
Komplikasi
Adapun komplikasi yang bisa ditemukan pada cacar air adalah:
 Pneumonia karena virus
 Peradangan jantung
 Peradangan sendi
 Peradangan hati
 Infeksi bakteri (erisipelas, pioderma, impetigo bulosa)
 Ensefalitis (infeksi otak).
Prognosis
 Dengan perawatan teliti dan memperhatikan higiene akan memberikan prognosis yang baik
dan jaringan parut yang timbul akan menjadi sedikit.
 Angka kematian pada anak normal di Amerika 5,4 – 7,5 dari 10.000 kasus varicella.
 Pada neonatus dan anak yang menderita leukimia, immunodefisiensi, sering menimbulkan
komplikasi dan angka kematian yang meningkat.
 Angka kematian pada penderita yang mendapatkan pengobatan immunosupresif tanpa
mendapatkan vaksinasi dan pengobatan antivirus antar 7 – 27% dan sebagian besar penyebab
kematian adalah akibat komplikasi pneumonitis dan ensefalitis.
Pencegahan
Untuk mencegah cacar air diberikan suatu vaksin. Kepada orang yang belum pernah
mendapatkan vaksinasi cacar air dan memiliki resiko tinggi mengalami komplikasi (misalnya
penderita gangguan sistem kekebalan), bisa diberikan immunoglobulin zoster atau
immunoglobulin varicella-zoster. Vaksin varisela biasanya diberikan kepada anak yang berusia
12-18 bulan.
DAFTAR PUSTAKA
1. Djuanda, Adhi. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin Edisi Keempat. Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia. Jakarta : 2005
2. Mehta, Parang. Varicella. Emedicine from WebMD. Sept 2007
3. Rampengan, T.H. Penyakit Infeksi Tropik Pada Anak. Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Jakarta : 2005
4. Schachner, Lawrence. Pediatric Dermatology Third Edition. Mosby. 2003
5. von Bakay J: Über den aetiologischen Zusammenhang der Varizelllen met gewissen Fällen
von Herpes zoster. Wien Klin Wochenschr 22:1323, 1909.
6. Kundratitz K: Experimentelle Übertagungen von Herpes zoster auf Menschen and die
Beziehungen von Herpes zoster zu Varizellen. Z Kinderheilkol 39:379, 1925.
7. Weller TH, Witton HM, Bell EJ: The etiologic agents of varicella and herpes zoster. J Exp
Med 108:843, 1958.
8. Straus SE, Reinhold W, Smith HA, et al: Endonuclease analysis of viral DNAs from varicella
and subsequent zoster infections in the same patient. N Engl J Med 311:1362, 1984.
9. Davison AJ, Scott J: The complete DNA sequence of varicella-zoster virus. J Gen Virol
67:1759, 1986.
10. Davison AJ, Wilkie NM: Location and orientation of homologous sequences in the genomes
of five herpesviruses. J Gen Virol 64:1927, 1983.
11. Grose C: Glycoproteins of varicella-zoster virus and their herpes simplex virus homologs.
Rev Infect Dis 13:S960, 1991.
12. Hope-Simpson RE: Infectiousness of communicable diseases in the household (measles,
chickenpox, and mumps). Lancet 2:549, 1952.