EARLY DAN LATE PREGNANCY LOSS DAN PERKEMBANGAN FAKTOR RISIKO

PENYAKIT KARDIOVASKULAR KLINIS: STUDI KOHORT PROSPEKTIF

J Horn, LJ Tanz, JJ Stuart, AR Markovitz, G Skurnik, EB Rimm, SA Missmer, JW Rich‐

Edwards

Abstrak

Objektif

Untuk menilai hubungan antara outcome kehamilan pertama wanita dan risiko faktor risiko
penyakit kardiovaskular klinis.

Desain

Studi kohort prospektif.

Setting dan populasi studi

Nurses’ Health Study II.

Metode

Penelitian ini menggunakan model hazard proporsional Cox multivariabel yang disesuaikan
untuk menghitung rasio hazard (HR) dan interval kepercayaan 95% (CI) untuk menilai
hubungan antara outcome kehamilan pertama dan hipertensi, diabetes tipe 2, dan
hiperkolesterolemia.

Outcome utama yang dinilai

Hipertensi, diabetes tipe 2, dan hiperkolesterolemia.

Hasil

Dibandingkan dengan wanita yang melaporkan kelahiran pertama hidup tunggal, wanita
dengan abortus spontan dini (<12 minggu) memiliki tingkat diabetes tipe 2 (HR: 1,20; 95%
CI: 1,07-1,34) dan hiperkolesterolemia (HR: 1,06; 95 % CI: 1,02-1,10) yang lebih besar, dan
sedikit peningkatan hipertensi (HR: 1,05, 95% CI: 1,00-1,11). Abortus spontan yang
terlambat (12-19 minggu) terkait dengan peningkatan terjadinya diabetes tipe 2 (SDM: 1,38;
95% CI: 1,14-1,65), hiperkolesterolemia (SDM: 1,11; 95% CI: 1,03-1,19), dan hipertensi
(SDM: 1,15; 95% CI: 1,05–1,25). Terdapat tingkat diabetes tipe 2 (HR: 1,45; 95% CI: 1,13-
1,87) dan hipertensi (HR: 1,15; 95% CI: 1,01-1,30) yang lebih tinggi pada wanita yang
melahirkan bayi lahir mati (stillbirth). Sebaliknya, wanita yang kehamilan pertamanya
berakhir dengan abortus yang diinduksi (induced abortion) memiliki tingkat hipertensi (HR:
0,87; 95% CI: 0,84-0,91) dan diabetes tipe 2 (HR: 0,89; 95% CI: 0,79-0,99) yang lebih
rendah dibandingkan wanita dengan kelahiran hidup tunggal.
Kesimpulan
Beberapa jenis abortus terkait dengan peningkatan kejadian hipertensi, diabetes tipe 2, dan
hiperkolesterolemia, yang dapat memberikan pengetahuan baru mengenai hubungan kejadian
abortus dan penyakit kardiovaskular atau cardiovascular disease (CVD).

Pendahuluan

Penyakit kardiovaskular atau cardiovascular disease (CVD) adalah penyebab utama

kematian pada laki-laki dan perempuan di seluruh dunia. Namun, ada perbedaan jenis
kelamin dalam risiko penyakit, patofisiologi, kesadaran terhadap penyakit, dan pencegahan,
yang mengakibatkan meningkatnya ketertarikan riset terkait hal faktor risiko CVD yang
spesifik terhadap jenis kelamin. Komplikasi kehamilan, termasuk preeklampsia, hipertensi
gestasional, kelahiran prematur, dan diabetes gestasional, telah muncul sebagai faktor risiko
spesifik wanita untuk CVD.

Hasil dari penelitian terbaru menunjukkan bahwa kondisi terkait kehamilan, termasuk
abortus, juga dapat membantu mengidentifikasi peningkatan risiko CVD pada wanita.
Abortus spontan dan stillbirth (lahir mati) telah dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit
jantung iskemik dan stroke. Namun, masih sedikit yang diketahui tentang mekanisme yang
mendasari di balik peningkatan risiko CVD pada wanita dengan riwayat abortus spontan.
Studi sebelumnya menunjukkan bahwa abortus spontan mungkin terkait dengan peningkatan
risiko diabetes tipe 2 (type 2 diabetes - T2D), peningkatan kolesterol serum, dan peningkatan
tekanan darah. Namun, hanya terdapat beberapa studi yang telah meneliti hubungan abortus
spontan dengan faktor risiko CVD klinis, dan sebagian besar tidak dapat membedakan antara
abortus spontan awal atau akhir (late atau early pregnancy loss). Memahami bagaimana
outcome kehamilan yang merugikan terkait dengan faktor risiko CVD klinis mungkin
berguna dalam meningkatkan pencegahan CVD pada wanita.

Untuk menjawab pertanyaan ini, kami secara prospektif menilai hubungan abortus dengan
risiko hipertensi, T2D, dan hiperkolesterolemia dalam Nurses' Health Study II (NHSII).

Metode

Populasi penelitian

NHSII adalah studi kohort prospektif yang sedang berlangsung yang dimulai pada tahun 1989
ketika 116.429 perawat terdaftar wanita berusia 25-42 tahun menanggapi kuesioner baseline
yang dikirimkan. Partisipan memperbarui informasi tentang faktor gaya hidup dan riwayat
medis melalui kuesioner tindak lanjut selama dua tahun. Tingkat respons untuk setiap siklus
kuesioner mencapai lebih dari 90%.

Penilaian paparan (exposure assessment)

Pada tahun 2009, ketika partisipan termuda berusia 45 tahun, kuesioner dua tahunan
mengumpulkan informasi tentang riwayat reproduksi lengkap, termasuk tahun, outcome
kehamilan, dan lama kehamilan setiap kehamilan. Secara khusus, wanita melalui kuesioner
self-reported melaporkan masing-masing kehamilan mereka yang menghasilkan kelahiran
tunggal, kelahiran kembar, abortus / lahir mati, kehamilan tuba / ektopik, atau abortus yang
diinduksi (induced abortion). Wanita yang melaporkan abortus / lahir mati dikategorikan
lebih lanjut berdasarkan panjang kehamilan: abortus spontan dini (<12 minggu), abortus
spontan lambat (12-19 minggu), dan lahir mati (≥20 minggu).

Penilaian hasil

Pada setiap kuesioner dua tahunan, partisipan ditanya apakah mereka perrnah mengalami
penyakit yang didiagnosis dokter dalam 2 tahun terakhir, termasuk hipertensi dan diabetes
(tidak terkait kehamilan), dan hiperkolesterolemia. Informasi tentang penggunaan obat
penurun kolesterol dikumpulkan dua tahun sekali dimulai pada tahun 1999. Tanggal
diagnosis hipertensi (yang didiagnosis oleh dokter) dan hiperkolesterolemia (didiagnosis oleh
dokter atau laporan obat penurun kolesterol) ditetapkan sebagai titik tengah kisaran yang
dilaporkan dalam kuesioner. Diagnosis T2D dan tanggal diagnosis dikonfirmasi oleh
kuesioner tambahan yang divalidasi berdasarkan kriteria diagnosis American Diabetes
Association tahun 1997.

Pada studi validasi sebelumnya dalam NHSII, 94% dari kasus hipertensi yang dilaporkan
sendiri, 98% dari kasus diabetes yang dilaporkan sendiri, dan 86% dari kasus
hiperkolesterolemia yang dilaporkan sendiri telah dikonfirmasi oleh rekam medis.

Kovariat

Variabel yang mendahului kehamilan pertama dan dihipotesiskan berhubungan dengan

abortus dan dengan faktor risiko CVD yang dianggap sebagai faktor perancu potensial.
Kuesioner awal tahun 1989 telah mengumpulkan informasi mengenai usia, ras / etnis (putih,
hitam, Latina, Asia, lainnya), tinggi, berat badan (saat ini dan pada usia 18) tahun, aktivitas
fisik yang berat pada usia 18-22 tahun (tidak pernah, 1-3, 4-6, 7-9, 10-12 bulan per tahun),
riwayat keluarga hipertensi atau diabetes (orang tua atau saudara kandung), status merokok
(tidak pernah, dulu, sekarang), riwayat infertilitas, dan keteraturan menstruasi dari usia 18–20
tahun. Pendidikan pasangan dan pendidikan orang tua (<9, 9-11, 12, 13-15, ≥16 tahun),
riwayat konsumsi alkohol (tidak ada, ≥1 minuman per minggu, 2-6 minuman per minggu, ≥1
minuman per hari), berat badan saat ini, status merokok, pola pemanfaatan layanan kesehatan
untuk tujuan skrining dan / atau penyembuhan (ya / tidak), dan diet (dalam kuintil
berdasarkan Indeks Makanan Sehat Alternatif - 2010) dinilai dan / atau diperbarui pada
kuesioner tindak lanjut. Indeks massa tubuh (body mass index - BMI) dihitung sebagai berat
dalam kilogram dibagi dengan tinggi dalam meter kuadrat dan dikategorikan menjadi sebagai
berikut: <18,5, 18,5 hingga <25, 25 hingga <30, ≥30 kg / m2. Nilai pra-kehamilan untuk BMI,
merokok, diet, dan asupan alkohol diambil dari kuesioner dua tahunan sebelum kehamilan
untuk wanita yang kehamilan pertamanya setelah baseline NHSII (8,5%). Rata-rata,
informasi ini dilaporkan 1,8 ± 1,2 tahun sebelum kehamilan pertama. Namun, untuk wanita
yang kehamilan pertamanya terjadi sebelum baseline 1989 (91,5%), informasi tentang
perilaku di sekolah menengah dan pada usia 18 yang dilaporkan secara retrospektif pada
kuesioner 1989 digunakan untuk menetapkan nilai kovariat pra-kehamilan. Data yang hilang
ditangani menggunakan indikator yang hilang; jumlah data yang hilang adalah sedikit untuk
sebagian besar kovariat kecuali diet pra-kehamilan. Dalam analisis sensitivitas, kami
mengeksklusikan partisipan dengan data yang hilang tentang diet pra-kehamilan.
Eksklusi

Wanita memenuhi syarat untuk analisis ini jika mereka menjawab kuesioner riwayat
reproduksi tahun 2009 dan melaporkan setidaknya satu kehamilan (n = 67.288). Kami
mengeksklusikan mereka yang memiliki kehamilan pertama sebelum usia 18 tahun (n =
1.698) karena kami tidak memiliki kovariat pra-kehamilan sebelum usia 18 tahun. Kami juga
mengeksklusikan wanita yang memiliki kehamilan pertama setelah usia 39 tahun (n = 777),
karena terdapat peningkatan risiko abortus karena kelainan kromosom pada wanita usia
lanjut. Selain itu, kami mengeksklusikan wanita dengan data yang hilang pada outcome (n =
230), tahun (n = 41), atau lama kehamilan (n = 292) dari kehamilan pertama serta wanita
yang tidak memberikan tanggal diagnosis atau melaporkan hal-hal berikut sebelum
kehamilan pertama mereka: hipertensi kronis (n = 1.442), penggunaan obat anti-hipertensi (n
= 114), diabetes (n = 10), atau hiperkolesterolemia (n = 1673). Terakhir, kami
mengeksklusikan 360 wanita yang melaporkan infark miokard atau stroke sebelum kehamilan
pertama mereka atau pada kuesioner awal 1989, karena yang terakhir tidak dikonfirmasi oleh
tinjauan rekam medis. Sampel akhir pada penelitian ini adalah 60.651 wanita.

Dalam analisis sekunder kami memeriksa hubungan antara riwayat reproduksi sebelum usia
40 (termasuk semua kehamilan sebelum usia itu) dan pengembangan faktor risiko CVD
setelah usia 40. Untuk analisis ini, kami juga mengeksklusikan wanita yang melaporkan titik
akhir minat sebelum usia 40 tahun. Dengan demikian, analisis dibatasi pada 55.444 wanita
untuk analisis hipertensi, 60.435 untuk analisis T2D, dan 51.802 untuk analisis
hiperkolesterolemia.

Analisis statistik

Rasio bahaya (HR) dan interval kepercayaan 95% (CI) dihitung untuk setiap faktor risiko
CVD klinis menggunakan model regresi hazard proporsional Cox yang disesuaikan secara
multivariabel. Untuk analisis utama kami tentang outcome kehamilan pertama, wanita dengan
kelahiran hidup tunggal kami jadikan sebagai kelompok referensi. Selain itu, untuk analisis
insidensi hipertensi, wanita dipantau pada awal penggunaan obat anti-hipertensi. Ketika
menganalisis insiden T2D, wanita dipantau mulai pada tanggal diagnosis diabetes tipe 1.

Sejak awal, model telah disesuaikan untuk usia, waktu kalender, usia pada kehamilan pertama
(berkelanjutan) dan ras / etnis. Kami kemudian melakukan penyesuaian kembali pada
pendidikan orang tua dan pendidikan pasangan, aktivitas fisik pada usia 18-22 tahun, dan
BMI pra-kehamilan, merokok, asupan alkohol, dan diet. Analisis hipertensi juga disesuaikan
untuk riwayat hipertensi keluarga sementara analisis T2D disesuaikan untuk riwayat diabetes
keluarga.

Dalam analisis sekunder untuk mengevaluasi riwayat kehamilan seumur hidup, alih-alih
memulai tindak lanjut pada saat kehamilan pertama, kami mulai menindaklanjuti pada usia
40 tahun dan menyelidiki hubungan antara hasil di semua kehamilan sebelum usia 40 tahun
(baik riwayat maupun frekuensi setiap outcome kehamilan yang akan dianalisis) dengan
masing-masing faktor risiko CVD klinis. Kami membangun model terpisah untuk abortus
spontan dini, abortus spontan yang terlambat, kelahiran mati, dan abortus yang diinduksi.
Dalam setiap model, wanita yang tidak pernah melaporkan outcome kehamilan akan diteliti
dijadikan sebagai kelompok referensi. Selain kovariat yang termasuk dalam model primer,
HR juga disesuaikan dengan jumlah kehamilan sebelum usia 40 tahun.

Penyimpangan dari asumsi bahaya proporsional diuji dengan uji rasio kemungkinan
membandingkan model akhir dengan dan tanpa syarat interaksi antara setiap jenis outcome
kehamilan dan waktu sejak kehamilan pertama. Sementara asumsi terpenuhi untuk analisis
T2D dan hiperkolesterolemia (P-value >0,24), asumsi bahaya proporsional tidak terpenuhi
untuk analisis hipertensi (P-value = 0,002). Meskipun rasio bahaya keseluruhan untuk
hipertensi rata-rata bervariasi pada setiap periode tindak lanjut, mengingat pelanggaran
asumsi bahaya proporsional, kami juga memberikan hasil yang dikelompokkan berdasarkan
waktu tindak lanjut dalam interval 5 tahun (Tabel S1). Semua analisis dilakukan dengan
perangkat lunak SAS versi 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Pasien tidak terlibat dalam
perencanaan dan penyusunan penelitian ini. Penelitian ini didukung oleh hibah dari Research
Council of Norway (231149 / F20), Ruth L. Kirschstein National Research Service Award
(NHLBI F31 HL131222), Hibah Pelatihan T32HL098048 dari National Heart, Lung, and
Blood Institute, dan American Heart Association (16PRE29690006). Nurses’ Health Study II
didukung oleh UM1CA176726 dari National Institutes of Health. Para penyandang dana
tidak memiliki peran dalam desain studi, analisis data, atau persiapan naskah.

Hasil

Karakteristik dasar

Di antara 60.651 kehamilan pertama, 44.447 (73%) berakhir dengan kelahiran tunggal dan
598 (1%) wanita melahirkan anak kembar. Sebanyak 7.937 (13%) kehamilan pertama
berakhir dengan abortus yang diinduksi dan 458 wanita (1%) mengalami kehamilan pertama
ektopik. Dari kehamilan dengan abortus spontan, 5.141 kehamilan (8% dari total kehamilan)
adalah abortus spontan awal, 1.466 (2%) adalah abortus spontan yang terlambat, dan 604
(1%) berakhir dengan kelahiran mati.

Dibandingkan dengan wanita yang kehamilan pertamanya berakhir dengan kelahiran tunggal,
wanita yang kehamilan pertamanya berakhir dengan abortus yang diinduksi yang lebih muda
pada kehamilan pertama, melaporkan tingkat pendidikan orang tua yang lebih tinggi, dan
lebih mungkin untuk memiliki riwayat konsumsi alkohol dan merokok (Tabel 1). Wanita
dengan kehamilan ektopik memiliki konsumsi alkohol dan rokok yang lebih tinggi daripada
wanita dengan kelahiran tunggal. Wanita dengan abortus spontan, terutama late pregnancy
loss, memiliki kasus diabetes gestasional yang sedikit lebih tinggi pada kehamilan pertama.
Dibandingkan dengan wanita dengan kelahiran hidup tunggal, wanita yang kehamilan
pertamanya berakhir dengan lahir mati lebih cenderung mengalami kelebihan berat badan
atau obesitas, dan melaporkan riwayat keluarga diabetes, tetapi tidak lebih mungkin untuk
melaporkan diabetes gestasional pada kehamilan pertama.
 Tabel 1. Karakteristik dasar dari partisipan studi Nurses’ Health Study II dengan outcome
kehamilan pertama

Sebanyak 20.563 kasus hipertensi, 3546 kasus T2D, dan 34.084 kasus hiperkolesterolemia
terjadi selama 50 tahun masa tindak lanjut [median tindak lanjut, 28 tahun (hipertensi); 33
tahun (T2D); dan 27 tahun (hiperkolesterolemia)]. Tabel 2 menunjukkan HR dan 95% CI
untuk setiap outcome kehamilan pertama dengan kejadian hipertensi, T2D, dan
hiperkolesterolemia. Tabel 3 menampilkan hubungan antara riwayat seumur hidup (pada usia
40) dari berbagai outcome kehamilan dan masing-masing faktor risiko CVD klinis.
Tabel 2. Rasio bahaya dan interval kepercayaan 95% untuk kejadian hipertensi, diabetes tipe
2, dan hiperkolesterolemia dengan outcome kehamilan pertama di antara wanita dari Nurse’
Health Study II

Tabel 3. Hazard ratio untuk kejadian hipertensi, diabetes tipe 2 dan hiperkolesterolemia
berdasarkan riwayat kehamilan (Nurses’ Health Study II)

Abortus spontan dini

Riwayat abortus spontan dini pada kehamilan pertama terkait dengan angka hipertensi (HR:
1,05; 95% CI: 1,00-1,11), T2D (HR: 1,20; 95% CI: 1,07-1,34), dan juga hiperkolesterolemia
yang sedikit lebih tinggi (SDM: 1.06; 95% CI: 1.02-1.10) (Tabel 2). Kami menemukan hasil
yang serupa untuk hubungan antara abortus spontan dini sebelum usia 40 tahun dengan faktor
risiko CVD yang timbul setelah usia 40 tahun (Tabel 3). Wanita yang mengalami abortus
spontan dini dalam setidaknya satu kehamilan memiliki peningkatan kecil dalam
perkembangan hipertensi, kecuali mereka telah mengalami tiga atau lebih abortus spontan
dini, dalam hal ini mereka memiliki 19% (95% CI: 3– 38) peningkatan risiko hipertensi
dibandingkan dengan wanita yang tidak pernah mengalami abortus spontan dini. Demikian
pula, peningkatan T2D di antara wanita yang pernah mengalami abortus spontan dini (HR:
1,11; 95% CI: 1,01-1,22) lebih tinggi untuk wanita dengan tiga atau lebih abortus (HR: 1,43;
95% CI: 1,06-1,92) ). Wanita yang pernah mengalami abortus spontan dini juga terkait
dengan peningkatan kejadian hiperkolesterolemia (SDM: 1,09; 95% CI: 1,05-1,13,
P<0,0001).

Abortus spontan yang terlambat

Dibandingkan dengan kelahiran hidup tunggal, abortus spontan yang terlambat pada
kehamilan pertama terkait dengan tingkat hipertensi (HR: 1,15; 95% CI: 1,05-1,25), T2D
(HR: 1,38; 95% CI: 1,14-1,65), dan hiperkolesterolemia yang lebih tinggi (SDM: 1,11; 95%
CI: 1,03-1,19) (Tabel 2).

Dibandingkan dengan wanita yang tidak pernah mengalami abortus spontan terlambat
sebelum usia 40 tahun, mereka yang pernah mengalami abortus spontan terlambat memiliki
tingkat hipertensi (HR: 1,12; 95% CI: 1,05-1,18), T2D (HR: 1,17; 95% CI: 1,02-1,33) dan
hiperkolesterolemia yang lebih tinggi (SDM: 1,06; 95% CI: 1,01-1,12) (Tabel 3). Meskipun
tidak ada hubungan respon dosis monotonik, risiko hipertensi dan hiperkolesterolemia
umumnya meningkat dengan meningkatnya jumlah abortus-terlambat (P<0,001 untuk
hipertensi; P<0,01 untuk hiperkolesterolemia).

Kelahiran mati (stillbirth)

Lahir mati pada kehamilan pertama terkait dengan peningkatan angka hipertensi (HR: 1,15;
95% CI: 1,01-1,30) dan T2D (HR: 1,45; 95% CI: 1,13-1,87), tetapi tidak untuk
hiperkolesterolemia (Tabel 2).

Tingkat peningkatan hipertensi secara keseluruhan di antara wanita dengan riwayat lahir mati
lebih tinggi pada wanita dengan lebih dari satu lahir mati (SDM: 1,34; 95% CI: 0,99-1,83,
Tabel 3). Namun, wanita dengan kelahiran mati sebelum usia 40 memiliki peningkatan T2D
36% (HR: 1,36; 95% CI: 1,15-1,61) dan peningkatan sebesar 59% (HR: 1,59; 95% CI: 0,94-
2,71) dengan dua atau lebih kelahiran mati (P<0,001).

Abortus yang diinduksi

Wanita yang kehamilan pertamanya berakhir dengan abortus yang diinduksi tampaknya
memiliki tingkat faktor risiko CVD klinis yang lebih rendah daripada wanita yang kehamilan
pertamanya berakhir dengan kelahiran tunggal. HR multivariabel yang disesuaikan untuk
partisipan yang mengalami abortus yang diinduksi pada kehamilan pertama adalah 0,87 untuk
hipertensi (95% CI: 0,84-0,91) dan 0,89 untuk T2D (95% CI: 0,79-0,99). Abortus yang
diinduksi tidak terkait dengan hiperkolesterolemia (Tabel 2).
Wanita yang pernah mengalami abortus yang diinduksi sebelum usia 40 memiliki tingkat
hipertensi yang lebih rendah (HR: 0,88; 95% CI: 0,84-0,92, Tabel 3). Selain itu, semakin
tinggi jumlah abortus yang diinduksi berhubungan dengan risiko hipertensi yang lebih rendah
(P<0,0001).

Hasil kehamilan lainnya

Wanita yang kehamilan pertamanya menghasilkan kelahiran ganda tidak berisiko tinggi
terhadap faktor risiko CVD apa pun, dibandingkan dengan wanita yang melahirkan kelahiran
tunggal (Tabel 2). Wanita yang mengalami kehamilan pertama ektopik memiliki tingkat
hipertensi yang lebih tinggi (HR: 1,21; 95% CI: 1,04-1,40, Tabel 2).

Analisis sensitivitas

Penyesuaian panjang siklus menstruasi dan ketidakteraturan siklus pada usia 18-22 tahun
[sebagai penanda untuk sindrom ovarium polikistik atau polycystic ovary syndrome (PCOS)]
tidak secara substansial mengubah hasil penelitian. Demikian pula, perkiraan risiko T2D
hampir tidak berubah ketika disesuaikan untuk diabetes gestasional. Karena diet pra-
kehamilan terutama dikumpulkan melalui kuesioner tambahan yang dikirim ke sejumlah
partisipan, ada sejumlah besar ketidakhadiran. Namun, ketika kami membatasi analisis kami
untuk 32.735 wanita dengan informasi yang tersedia tentang diet pra-kehamilan kami
mengamati perkiraan yang sama. Demikian pula, analisis sensitivitas menggunakan imputasi
multipel untuk semua kovariat yang hilang menghasilkan perkiraan yang hampir tidak
berubah.

Dalam analisis post-hoc, kami melakukan analisis mediasi menggunakan metode perbedaan
untuk menilai apakah hubungan abortus yang diinduksi pada kehamilan pertama dengan
pengurangan risiko hipertensi dan T2D dapat dijelaskan oleh faktor-faktor risiko gaya hidup
CVD pasca-kehamilan (lihat Lampiran S1 S1) untuk penjelasan terperinci). Proporsi yang
dimediasi oleh IMT pasca kehamilan, status merokok, diet, konsumsi alkohol, dan aktivitas
fisik adalah 14,8% untuk hipertensi (95% CI: 3,6-44,7) dan 52,8% untuk T2D (95% CI: 0,2–
99,9). Selain itu, perbedaan dalam pola pemanfaatan layanan kesehatan atau riwayat
infertilitas tidak menjelaskan hubungan antara abortus yang diinduksi dan faktor risiko CVD.

Diskusi

Temuan utama

Dalam penelitian kohort prospektif besar pada wanita di Amerika Serikat, hasil kehamilan
pertama terkait dengan perkembangan faktor risiko klinis CVD di kemudian hari. Kehilangan
janin spontan dalam bentuk apa pun, terutama jika berulang, terkait dengan peningkatan
angka hipertensi dan T2D. Abortus spontan yang terlambat dan kelahiran mati tampaknya
memiliki hubungan yang lebih kuat daripada abortus spontan awal. Abortus spontan awal dan
akhir juga terkait dengan hiperkolesterolemia. Sebaliknya, abortus yang diinduksi pada
kehamilan pertama dikaitkan dengan penurunan tingkat hipertensi dan T2D.
Kekuatan dan keterbatasan penelitian

Studi kohort prospektif kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, terdapat

kemungkinan bahwa analisis kami mengalami beberapa tingkat kesalahan klasifikasi pajanan,
karena wanita cenderung melaporkan dengan kurang baik tentang abortus yang diinduksi, dan
abortus spontan dapat terjadi sebelum deteksi klinis kehamilan, yang mengakibatkan
underreporting, terutama mengenai early pregnancy loss. Namun, kesalahan klasifikasi ini
kemungkinan besar akan menghasilkan perkiraan yang terlalu rendah dari hubungan yang
sebenarnya. Informasi tentang riwayat reproduksi dikumpulkan pada tahun 2009. Dengan
demikian, partisipan harus hidup pada tahun 2009 untuk dimasukkan ke dalam penelitian
kami, yang membuka kemungkinan adanya survivor bias. Namun demikian, wanita berusia
25-42 tahun saat pendaftaran pada tahun 1989 dan hanya 1,7% yang meninggal sebelum
2009. Karena kami membatasi analisis kami untuk kehamilan yang terjadi sebelum usia 40
tahun, hasil kami mungkin tidak dapat mengeneralisasikan untuk wanita dengan kehamilan
pada usia yang lebih tua. Namun, hanya beberapa wanita dalam populasi penelitian kami
(0,9%) yang mengalami kehamilan pertama pada usia 40 atau lebih. Terakhir, kohort kami
sebagian besar terdiri dari wanita kulit putih dan berpendidikan tinggi, yang dapat membatasi
generalisasi hasil penelitian kami.

Studi kami memiliki beberapa kekuatan, termasuk desain prospektif, ukuran sampel besar
dengan masa tindak lanjut yang panjang, dan informasi rinci tentang riwayat reproduksi.
Selain itu, kami dapat membedakan antara abortus spontan awal dan akhir, yang merupakan
hal penting karena hubungan antara abortus dan CVD mungkin berbeda tergantung dengan
usia kehamilan. Kami juga tidak bisa mengesampingkan kemungkinan faktor perancu atau
residu yang tidak terukur. Namun, tidak seperti kebanyakan studi sebelumnya, kami berhasil
untuk menyesuaikan beberapa faktor risiko pra-kehamilan.

Interpretasi

Studi sebelumnya yang menyelidiki hubungan antara abortus dan risiko penyakit jantung
koroner atau stroke juga menggambarkan prevalensi hipertensi, T2D atau hiperlipidemia
yang lebih tinggi di antara wanita dengan riwayat abortus spontan atau lahir mati. Namun,
beberapa penelitian telah meneliti hubungan antara abortus dan faktor risiko CVD klinis dan
memberikan perkiraan yang disesuaikan untuk faktor perancu.

Temuan kami konsisten dengan dan memperluas literatur sebelumnya. Di antara 13.612
wanita dalam European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, Kharazmi et al.
melaporkan risiko T2D 30% lebih tinggi di antara wanita dengan riwayat abortus spontan.
Perkiraan mereka untuk hubungan abortus yang diinduksi (HR: 0,86; 95% CI: 0,57-1,29) dan
lahir mati (HR: 1,25; 95% CI: 0,61-2,54) dengan risiko diabetes, meskipun tidak signifikan
secara statistik, memiliki besaran yang sama dengan hasil kami. Namun, berbeda dengan
penelitian kami, penulis tidak memiliki informasi tentang lama kehamilan dan tidak
membedakan antara abortus spontan awal dan akhir. Sesuai dengan peningkatan risiko
hiperkolesterolemia yang diamati pada wanita dengan dua atau lebih abortus spontan dalam
kohort kami, sebuah studi case-control oleh Germain et al. menemukan kolesterol serum
secara signifikan lebih tinggi (193 mg / dl berbanding 168 mg / dl) pada wanita dengan
abortus berulang dibandingkan dengan wanita dengan kehamilan tanpa komplikasi. Studi ini
tidak termasuk wanita dengan hipertensi kronis, tetapi melaporkan peningkatan tekanan darah
yang tidak signifikan di antara wanita dengan abortus berulang. Sebuah studi kohort Swedia
baru-baru ini meneliti hubungan antara komplikasi kehamilan dan risiko tekanan darah tinggi.
Sejalan dengan hasil penelitian kami, penulis menggambarkan peningkatan tekanan darah
sistolik (2,41 mmHg) yang kecil dan signifikan pada wanita dengan kelahiran mati
sebelumnya; Namun, dalam model yang sepenuhnya disesuaikan, lahir mati tidak lagi terkait
dengan peningkatan risiko hipertensi. Sementara penelitian ini memeriksa tekanan darah dan
hipertensi pada wanita pada usia 40 tahun, kami dapat melakukan follow-up pada partisipan
hingga usia yang lebih tua.

Abortus dapat dikaitkan dengan hipertensi, T2D, dan hiperkolesterolemia melalui mekanisme
bersama yang mendasarinya. Disfungsi endotel telah dilaporkan pada wanita dengan
plasentasi abnormal, termasuk wanita dengan riwayat preeklampsia atau abortus spontan, dan
juga dikaitkan dengan risiko hipertensi, diabetes dan dislipidemia yang lebih tinggi.
Demikian juga, peradangan sistemik kronis telah dikaitkan dengan kehilangan kehamilan
berulang dan perkembangan faktor risiko CVD klinis. Bukti menunjukkan bahwa gangguan
endokrin, seperti gangguan toleransi glukosa dan PCOS, dikaitkan dengan risiko lebih tinggi
dari abortus spontan, T2D, dan dislipidemia. Dalam analisis kami, penyesuaian untuk panjang
siklus dan ketidakteraturan menstruasi tidak mengubah kesimpulan, tetapi pola siklus
menstruasi mungkin merupakan proksi yang tidak cukup untuk PCOS. Demikian juga,
penyesuaian dengan diagnosis diabetes gestasional hanya sedikit mengubah perkiraan kami.
Prevalensi diabetes gestasional, atau diabetes yang sudah ada sebelumnya yang belum
didiagnosis, mungkin tidak terlalu diperhatikan pada wanita dengan abortus dini karena
wanita ini belum mencapai trimester kedua di mana skrining untuk diabetes gestasional
biasanya dilakukan. Namun, kami mengamati persentase terendah diabetes gestasional di
antara wanita yang kehamilan pertamanya adalah kelahiran mati. Hal ini konsisten dengan
penelitian kohort dari Israel yang juga mengamati tingkat diabetes gestasional yang lebih
rendah di antara wanita dengan riwayat lahir mati, dan mungkin menyarankan bahwa
diabetes gestasional kurang terdiagnosis di antara para wanita ini atau bahwa diagnosis
diabetes gestasional berfungsi sebagai proksi untuk antenatal care yang lebih baik yang dapat
menurunkan risiko lahir mati.

Dalam ulasan sebelumnya yang meneliti hubungan antara riwayat reproduksi dan CVD,
penulis berhipotesis bahwa abortus mungkin terkait dengan risiko CVD yang lebih tinggi
melalui durasi paparan estrogen yang lebih pendek dibandingkan dengan kehamilan jangka
penuh (full-term pregnancy). Dalam penelitian kami, wanita dengan abortus yang diinduksi
menunjukkan risiko hipertensi dan T2D yang lebih rendah dibandingkan dengan wanita
dengan kelahiran tunggal. Dengan demikian, paparan estrogen seumur hidup yang lebih
rendah tidak mungkin untuk menjelaskan peningkatan risiko faktor risiko CVD klinis di
antara wanita dengan abortus spontan.

Berkurangnya risiko hipertensi dan T2D pada wanita dengan abortus yang diinduksi
merupakan hal yang tidak terduga dan tidak dapat dijelaskan oleh pola yang berbeda dalam
pemanfaatan layanan kesehatan atau kesuburan yang lebih tinggi di antara mereka yang
memiliki riwayat abortus yang diinduksi. Meskipun terhambat oleh ketepatan yang rendah,
penyesuaian untuk faktor gaya hidup pasca-kehamilan menjelaskan hanya 15% dari risiko
hipertensi yang berkurang tetapi menyumbang 53% dari risiko diabetes berkurang di antara
wanita dengan abortus yang diinduksi dibandingkan dengan mereka yang memiliki kelahiran
tunggal.

Kesimpulan

Abortus spontan, terutama di akhir kehamilan, terkait dengan peningkatan risiko hipertensi,
T2D, dan hiperkolesterolemia, sementara abortus yang diinduksi terkait dengan penurunan
faktor risiko CVD klinis. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memverifikasi hasil
penelitian kami dan mengklarifikasi mekanisme yang mendasari asosiasi yang dilaporkan.
Informasi tentang riwayat abortus dapat membantu untuk menandai wanita yang dapat
memperoleh manfaat dari skrining dini untuk faktor risiko CVD.