Tema VIII: Fármacos analgésicos

Analgésicos narcóticos

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Prof. Marielba Morillo.
Existen diferentes clases de fármacos que se usan para aliviar el
dolor:

 Los agentes antiinflamatorios no esteroidales tienen

principalmente un sitio de acción periférico, siendo útiles para
dolores suaves a moderados y frecuentemente tienen un efecto
antiinflamatorio asociado.

 Anestésicos (generales o locales) inhibe la transmisión del dolor

por inhibición de los canales de sodio y calcio reguladores de
voltaje.

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 Compuestos como el anticonvulsivante gabapentina, son útiles en
el tratamiento de algunos tipos de dolor.

 La mayoría de los depresores del SNC (etanol, barbituratos y

antisicóticos) causan disminución en la percepción del dolor.

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 Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina
(fármacos antidepresivos) son útiles solos o en combinación con
opiáceos en el tratamiento de ciertas clases de dolor crónico.

 Agentes opiáceos (opioides derivados del opio) son más

efectivos para tratar dolores agudos crónicos severos.

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•Los receptores opioides están implicados en la
regulación de la sensación de dolor a nivel del SNC. Este
tipo de dolor se caracteriza por ser profundo y continuo,
diferente del dolor agudo e intermitente que se combate
de forma más eficaz con los analgésicos que inhiben el
metabolismo del ácido araquidónico.

•Los receptores opioides se conocen desde mediados de

los años setenta como resultado del descubrimiento de
una serie de péptidos endógenos, las encefalinas,
capaces de reproducir una gran parte de los efectos de
los opiáceos, analgésicos estructuralmente relacionados
con el alcaloide morfina.

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Sus efectos secundarios indeseables (depresión respiratoria,
efectos cardiovasculares, toxicomanía y dependencia), puede
explicarse debido a que su principal efecto bioquímico es la
inhibición de adenilato ciclasa disminuyendo los niveles de
AMPc.

En presencia de opiáceos, las células producen mayor

cantidad de este mensajero para compensar su disminución, y
al interrumpirse su administración el organismo se encuentra
con unos valores muy altos de AMPc, a los que se atribuye el
síndrome de abstinencia.

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Perspectiva Histórica
La morfina es el principio activo del opio, una droga constituida por los
exudados del látex obtenidos del Papaver somniferum y de otras
especies relacionadas.

HO
A

O E B CH3
N
D
C

HO Prof. Marielba Morillo. 7

El opio es una mezcla compleja donde se encuentran al menos
25 alcaloides, aunque la droga como tal se había utilizado desde
tiempos remotos por sus propiedades terapéuticas.

En 1803 Sertürner consiguió el aislamiento de la morfina

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Hasta 1833 no se dispuso de un método industrial adecuado
para su extracción a gran escala.

El uso del principio activo permitió una dosificación controlable

y más segura terapeuticamente.

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•En 1925 Robert Robinson elucidó su estructuras y aun hubo que
esperar hasta 1952 para la primera síntesis total por Gates y
Tschudi.

Un químico y profesor universitario inglés

galardonado con el Premio Nobel de Química del
año 1947 «por su investigación sobre productos
vegetales (antocianinas), especialmente los
alcaloides

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•Simultáneamente se abrió un capitulo importante que fue el
diseño de análogos carentes de los efectos secundarios
indispensables de estos tipos de compuestos (dependencia,
tolerancia y adicción).

•La euforia y la excitación son efectos no terapéuticos también

asociados al consumo de opiáceos, lo que ha dado lugar a su
empleo como droga de abuso.

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 Análogos semisintéticos de la Morfina.

En la figura se indican los grupos funcionales de la morfina sobre los que

se han llevado a cabo principales modificaciones moleculares

HO
A

O E B CH3
N
D
C

HO

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 REA:
Grupo hidroxilo
2
fenólico es H
O 3 Grupo N-metilo:
esencial para la 1
Aunque no es
actividad A
estrictamente
4 1
1
imprescindible
1
0
1
2 para la acción
O B C
H
E
9 1
7 3 analgésica,
1
3
1
4
N contribuye a la
D
Grupo 5 lipofilia de las
C1
5 1
6
hidroxilo en el moléculas y a su
8 paso al SNC.
C6 y un doble 6
H
O
enlace C7-C8, 7
no resulta
esencial para la
actividad Grupo hidroxilo en el Ciclación entre las
C14 En general
posiciones 6 y 14: para la
conduce a un aumento
de la actividad búsqueda de analgésicos
analgésica desprovisto de efectos
secundarios indispensables

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 REA
a) Grupo hidroxilo fenólico
Es esencial para la actividad analgésica . Los análogos alquilados en
el grupo hidroxilo carecen prácticamente de actividad. Así, por
ejemplo la codeína, es un alcaloide presente también en el opio que
se emplea fundamentalmente por sus propiedades antitusivas, el
interés de la codeína radica en su escasa capacidad para producir
dependencia, puede conducir a la morfina por O-desalquilación
metabólica.

HO
A

O E B CH3
N
D
C

HO
14
 REA
Otros análogos de la codeína que encuentran aplicación como antitusivo son
la dihidrocodeína (Paracodina®, Tosidrin® ) y la folcodina , que tienden a ser
desplazados por otros antitusivos más seguros como dextrometorfano o el
dimemorfano (morfinanos).

dihidrocodeína dextrometorfano

folcodina dimemorfano 15
 REA

Los derivados acilados son en realidad profármacos que revierten

rápidamente a la forma hidroxílica libre por acción de las esterasas
cerebrales. Debido a su mayor lipofilia, son capaces de atravesar en
mayor extensión la barrera hematoencefálica por lo que son analgésicos
más potentes que la propia morfina.

Potente analgésico ya en desuso y con efectos secundarios más intensos que los de la morfina
16
REA

b) Grupo hidroxilo en el C6 y un doble enlace C7-C8: no resulta esencial

para la actividad, pero las modificaciones a nivel del grupo hidroxilo en C6
pueden influir sobre el comportamiento farmacocinético del compuesto
resultante.
La acetilación del grupo hidroxilo conduce a profármacos más lipófilos
capaces de acumularse en mayor proporción en el SNC. Suelen ser
compuestos más potentes que la morfina .

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REA

c) Grupo N-metilo: Aunque no es estrictamente imprescindible para la

acción analgésica, contribuye a la lipofilia de las moléculas y a su paso al
SNC. Se requiere de la ionización del átomo de nitrógeno para la
interacción con el receptor.

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REA
•La sustitución del grupo N-metilo por otros grupos dio lugar a
resultados interesantes, en la serie homóloga metilo-butilo la
actividad analgésica decae con la longitud del sustituyente, llegando a
ser nula para el derivado N-butilado.

•La actividad se recupera en los derivados de cadena más larga hasta

alcanzar un máximo con el N-fenetilo.

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 REA

•La introducción de ciertos sustituyentes sobre el átomo de

nitrógeno permitió la modificación del espectro de acción de este
tipo de compuestos.

•Ejm: N-alilo, N-ciclopropilmetilo y N-ciclobutilmetilo, cuya presencia

conduce a agonistas parciales o antagonistas.

El interés de estos compuestos radica en la capacidad para bloquear los receptores de la morfina

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REA

d) Grupo hidroxilo en el C14: En general conduce a un aumento de la

actividad analgésica en comparación con el análogo deshidroxilado,
como se observa en la oximorfona y la oxicodona.

Cuando esta modificación se combina con la introducción sobre el

átomo de nitrógeno de un grupo alilo se refuerza el carácter
antagonista, como en la naloxona.

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REA
e) Ciclación entre las posiciones 6 y 14: un tipo de modificación
empleado inicialmente en la búsqueda de analgésicos desprovisto de
efectos secundarios indispensables.

Los llamados analgésicos de Bentley u oripavinas son el resultado de la

formación de un ciclo adicional de seis carbonos entre las posiciones 6
y 14 del esqueleto de los opiáceos.

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 REA

La reacción de la cetona resultante con reactivos de Grignard permite la

obtención de diversos análogos que, en general, resultan mucho más
potentes que la morfina.

Entre los análogos de las oripavinas, únicamente los que presentan

sustituyentes de tipo “agonista parcial o antagonista” sobre el átomo de
nitrógeno han resultado útiles terapéuticamente.

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 REA

En este contexto, la buprenorfina es un agonista parcial que puede

utilizarse como alternativa de la metadona en el tratamiento del
síndrome de abstinencia.

La buprenorfina: es un derivado de la tebaína, su efecto analgésico se debe

a su actividad de agonista parcial en los μ-receptores opioides, útil para el
tratamiento de la adicción a otros opioides como la morfina y la heroína de
manera similar al tratamiento con metadona.

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 La administración de opiáceos primero aumenta y luego disminuye la
liberación de encefalinas (lo que probablemente evita la analgesia
fisiológica completa, que sería fatal dado el importante papel de alerta
que tiene el dolor)

Las encefalinas son un pentapéptido que interviene en la regulación del dolor y en la nocicepción
corporal. Las encefalinas son endorfinas unidas al receptor opioide corporal.

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 Encefalinas y endorfinas
Desde su aislamiento, la morfina se ha considerado el prototipo de los
analgésicos centrales, la búsqueda de compuestos endógenos capaces de
actuar de forma semejante a la morfina, aunque sin sus efectos
secundarios, ha representado uno de los temas de investigación más
activos.

Fruto de este esfuerzo surgen las encefalinas como “opiáceos

endógenos”.

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Las primeras encefalinas que se descubrieron fueron los pentapéptidos
Met-encefalina y Leu-encefalina

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 Receptores opioides
Casi simultáneamente con las encefalinas se caracterizaron y describieron una
serie de receptores opioides a partir del descubrimiento de ciertos agonistas y
antagonistas selectivos .

Receptor Ligando natural Agonista Antagonista Efectos

Analgesia , euforia,
Encefalinas Morfina tolerancia
 (mu) Naloxona
-endorfina Sulfentalino dependencia física,
depresión respiratoria

-endorfina Bremazocina Analgesia, sedación,

 (kappa) Norbinaltorfimina
dinorfinas Nalbufina disforia, miosis

Encefalinas
DADLE Analgesia, depresión
 (delta) -endorfina Natrindol
morfina respiratoria

 (sigma) - N-alilnormetazocina - Alucinaciones

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 Farmacomodulaciones aplicadas a la estructura de la morfina

De los compuestos resultantes de la simplificación de la morfina pudo

deducirse el grupo farmacóforo en el que se observa:

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 Farmacomodulaciones aplicadas a la estructura de la morfina

a) Un sistema aromático unido a átomo de carbono cuaternario con

una configuración equivalente a la configuración S del carbono
cuaternario de la morfina.

b) Un átomo de nitrógeno básico con una cadena de dos átomos de

carbono que lo separan del centro cuaternario.

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 Mecanismo de acción
RECEPTOR SUBTIPOS LOCALIZACIÓN
Cerebro (corteza, tálamo, sustancia
Mu (μ) μ1, μ2, μ3
gris periacueductal) y medula espinal.
Cerebro (amígdala, bulbo olfatorio y
Delta (δ) δ1, δ2, δ3
corteza)
Kappa (K) κ1, κ2, κ3 Cerebro (hipotálamo, sustancia gris
periacueductal, sistema límbico y
medula espinal

31
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 Mecanismo de acción

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 Mecanismo de acción

33
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 Mecanismo de acción

Los opioides se dividen en 3 grupos:

1. Agonistas opioides morfinosímiles: actúan principalmente en los

receptores  y tal vez en los  y .

2. Antagonistas opioides: como la naloxona que carecen de actividad

agonista para cualquier receptor.

3. Opioides con acciones mixtas: agonistas-antagonistas como la nalorfina o

pentazocina que son agonistas para unos receptores y antagonistas o
agonistas débiles para otros.

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 Mecanismo de acción
Resumen de las acciones de los agonistas, antagonistas y agonistas-
antagonistas prototipo de los receptores de opioides

Tipo de receptor
Compuesto
  
Morfina ++ + +
Fentanilo +++ + +
Pentazocina - ND ++
Butorfanol - ND ++
Nalbufina - ND ++
P ND
Buprenorfina -
-
Naloxona - -
ND
Nalorfina - +
+ agonista, - antagonista, P agonista parcial, ND datos no disponibles,

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Miles de derivados de la morfina han sido sintetizados y ensayados, con el
objeto de encontrar un analgésico con mejores propiedades farmacológicas
que los agonistas conocidos; específicamente el fármaco ideal debería ser
activo por vía oral, retener la actividad fuertemente analgésica de la morfina
pero sin causar tolerancia, dependencia física, depresión respiratoria, emesis y
constipación.

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Farmacomodulaciones aplicadas a la estructura de la morfina

HO
A

O E B CH3
N
D
C

HO
HO Morfina
HO
A Hipnoanalgésicos
(-E) A

(-E, B, C)
B CH3 CH3
N
D O N
C D

O
morfinanos fenilpiperidinas

Análogos de la familias de analgésicos narcóticos, como análogos simplificados de la morfina

 Química Medicinal

Farmacomodulaciones aplicadas a la estructura de la morfina

HO
A

O E B CH3
N
D
C

HO

(-C, E) (-E, B, D, C) HO
HO
A
A
CH3 CH3 CH3
B N
N
D C6 H5 CH3
O
difenilpropilaminas
benzomorfanos Prof. Marielba Morillo
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 Química Medicinal

Farmacomodulaciones aplicadas a la estructura de la morfina

Análogo de la morfina con estructura más complejo, En casos esporádicos el proceso
es el inverso y la estructura del prototipo en vez de simplificarse se hace más
compleja
HO
HO A

A
Adición de un ciclo O E D
B
N
O E B CH3 CH3
N C
D
C
O
HO
OH
Morfina Etorfina
(oripavinas)

Análogo que se obtienen de la tebaína

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Farmacomodulaciones aplicadas a la estructura de la morfina

Morfinanos:
Son los compuestos resultantes de la eliminación del anillo E del
esqueleto de la morfina. En general, suelen ser compuestos más
potentes que la morfina.
N N
H 3C

OH OH
levorfanol N-fenetilnormorfinano
(analgesico 5 veces más (analgésico 15 veces más
potente que la morfina) potente que la morfina)
N
N

HO
A

OH
OH O E B CH3
N
levolorfano butorfanol D
C
(agonista parcial) (agonista parcial)
HO

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 Farmacomodulaciones aplicadas a la estructura de la morfina

Algunos morfinanos se han diseñado por su utilidad como antitusivos, tal

es el caso del dimemorfano. Un morfinano configuracionalmente
relacionado con los analgésicos pero que carecen de dicha propiedad por
carecer del grupo hidroxilo fenólico.

N N
CH3 H 3C

H3CO CH3 HO
A

O E B CH3
dextromorfano dimemorfano C
D
N

HO

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 Farmacomodulaciones aplicadas a la estructura de la morfina
Benzomorfanos (modificación del anillo C y E)
Los benzomorfanos derivan del sistema de 2-azabiciclo[3.3.1]nonano o
morfano, también llamado 2,6-metanoazocina.

10 1
9 2 8 3
3 R 1 2
7 2 R 4 1 R
8 6 N N N
CH3 6 8a 5 9
7 4
H 3C 5 3 6 8
5 4 7
2-azabiciclo 3.3.1 nonano 2,6-metanoazocina
6,7-benzomorfano
2,6-metano-3-benzazocina MORFANO

En general, los benzomorfanos conservan una elevada actividad analgésica y

muestran menores efectos adversos (tolerancia y adicción) que la morfina.
HO
A

O E B CH3
N
Prof. Marielba Morillo. C
D
42
HO
 Farmacomodulaciones aplicadas a la estructura de la morfina

La metazocina es un benzomorfano equipotente con la morfina como

analgésico, mientras que el derivado N-fenetilo (fenozocina) es una cuatro veces
más potente y no da lugar a dependencia y el N-3,3-dimetilalilo (pentazocina) es
un agonista parcial.

N H C N N
3
H3C CH CH3
CH3
3
CH3 CH CH3
CH3
3

OH OH OH

metazocina pentazocina fenozocina

agonista parcial.

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 Farmacomodulaciones aplicadas a la estructura de la morfina
Fenilpiperidinas
Son análogos simplificados de la morfina , de la que se han eliminado los
anillos B, C y E. El desarrollo de analgésicos de esta familia no proceden de
una farmacomodulación disyuntiva de la morfina, sino de la observación de
los efectos analgésicos de los compuestos resultantes.
CH3 CH 3
CH3
N N N
CH3

OCOCH2CH3
OCOCH2CH3
OCOCH 2CH3

alfaprodina etoheptazina prodilidina

betaprodina HO
A

O E B CH3
N
D
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HO
 Farmacomodulaciones aplicadas a la estructura de la morfina

(Cliradon, Ketogan, Ketodur, Cymidon,

REA de la cetobemidona Ketorax)

CH3
cambio por N-alilo: antagonismo
N

OH
supresión: pérdida de potencia analgésica

Es un potente analgésico opioide.

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 Farmacomodulaciones aplicadas a la estructura de la morfina

La farmacomodulación de la 4-fenilpiperidina permitió el descubrimiento

del fentanilo y de diversos análogos estructurales del mismo .

N
N
N
CH3 S N
CH3
H O
O
fentanilo sulfentanilo

El fentanilo, un opiáceo para tratar el dolor asociado al cáncer, entre

otras enfermedades, es una de las drogas que más preocupa
actualmente a las autoridades en Estados Unidos, donde se ha
disparado el número de muertes por sobredosis asociadas al fármaco.
Es 50 veces más poderoso que la heroína y hasta 100 más que la
morfina

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 Farmacomodulaciones aplicadas a la estructura de la morfina
Fenilpropilaminas (Modificación de anillos B, C, D, E)
En la búsqueda de antiespasmódicos potenciales relacionados con la
piperidina, se consiguieron una serie de análogos de cadena abierta derivados
de la fenilpropilaminas.

Entre estos la metadona se caracterizó como uno de los compuestos más

interesantes por sus propiedades analgésicas .

La metadona conserva gran parte de los efectos

adversos de la morfina , aunque en menor
intensidad, por lo que suelen utilizarse en el
tratamiento de síndrome de abstinencia en
adictos a los opiáceos.
HO
A

O E B CH3
N
D
C
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HO
 Farmacomodulaciones aplicadas a la estructura de la morfina

Metadona:

N. Q: (RS)-6-(Dimetilamino)-4,4-difenilheptan-3-ona

HO
A

O E B CH3
N
D
C

HO

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Farmacomodulaciones aplicadas a la estructura de la morfina

Metabolismo de la metadona:

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 Farmacomodulaciones aplicadas a la estructura de la morfina

Se han sintetizado muchos análogos de la metadona, ninguno de ellos a

representado una mejora significativa respecto al prototipo

O C H C H 3
3 O
C H 3
N C H
N 3 N

C H 3 O
O C H N
3 O
C H 3
O
(R ).fe n a d o x o n a ( + ) - p r o p ix ife n o ( 2 S ,3 R ) d e x tr o m o r a m id a
( - ) - p r o p o x ife n o ( a n titu s iv o )

Prof. Marielba Morillo. 50