De un modo cualitativo podría especularse sobre aquellos factores que participan del proceso

de salida de fármaco desde la sangre hacia el lumen del aparato digestivo. En base a lo
discutido hasta el momento se puede afirmar que la cantidad de fármaco libre y apto para ser
trasferido a través de la mucosa digestiva es primordial. Luego, la velocidad con la cual
discurre la difusión de solutos transferibles desde la cara basal hacia la cara luminal de dicha
barrera marcará la velocidad máxima del proceso. Finalmente, el suministro de solutos hasta
el punto de partida de dicha difusión aportará el factor fisiológico limitante del proceso. Si
consideramos la transferencia hacia el jugo gástrico de una sustancia básica cuyo pKa
francamente impida cualquier retroceso hacia la sangre, y determine que todo lo libre en
plasma sea capaz de transferirse (no ionizado totalmente), posicionaría el fenómeno en un
claro proceso unidireccional con máximo rendimiento de transferencia. Si se asumiera una
difusión instantánea en la dirección basal-luminal de modo tal que no hubiese fuga sistémica
de moléculas que arribaron al sitio de transferencia, el caudal sanguíneo destinado a la zona
multiplicado por el tiempo de suministro estimaría la cantidad total transferida.

Absorción
Habitualmente se entiende por absorción el proceso por el cual el fármaco llega a la
circulación sanguínea desde el lugar donde se lo administró. En más de una oportunidad
también se asocia el término con la llegada del fármaco al sitio donde se deseó que fuera
luego de administrado. Esta acepción está más vinculada con administraciones que pretenden
una acción local del fármaco, como por ejemplo la aplicación de ungüentos para calmar un
dolor muscular, etc. Se considera absorción sistémica al proceso por el cual todos los órganos
del cuerpo tienen la posibilidad de recibir al fármaco. Esto solo podrá ser factible si las
moléculas de fármaco arriban al punto de inicio de la gran circulación del aparato
cardiovascular, es decir al punto del espacio intravascular donde nace la arteria aorta. A los
efectos de darle significación al proceso que luego denominaremos liberación, se ha
consensuado que la absorción comienza en el punto a partir del cual el fármaco inicia su
ingreso al medio interno, una vez liberado del medicamento que lo contenía, y finaliza donde
comienza el sistema arterial de la gran circulación. Si el fármaco llegase inalterado se dirá
que está sistémicamente disponible (biodisponible). La cantidad, respecto a la dosis
administrada, y la velocidad con la cual el fármaco pasa a estar disponible define una cualidad
muy trascendente tanto para la vía de administración, como para el medicamento
administrado: Biodisponibilidad.
Determinadas expresiones que con frecuencia se transmiten en la literatura farmacológica y
biofarmacéutica, confunden al lector. Por ejemplo, para algún fármaco contenido en un
medicamento administrado por vía oral se puede leer que aun cuando se absorbiera
completamente, su biodisponibilidad podría ser muy baja. Lo que se quiere decir es que
durante la absorción se produce una intensa biotransformación, la cual puede suceder al inicio
del trayecto, durante todo el recorrido, o en algún punto específico del mismo. Por lo tanto
el concepto de absorción no refiere a que el fármaco administrado alcance el sistema arterial
de la gran circulación de forma inalterada, sino que puede arribar modificado totalmente.

19
Tanto la fracción absorbida como la biodisponibilidad del fármaco podrían ser iguales y
eventualmente completas. Pero si la cantidad de fármaco absorbida es mayor que su
biodisponibilidad, queda implícita una biotransformación durante el proceso de absorción.
Tanto más probable es este caso cuanto más distancia existe entre el punto de partida y su
arribo sistémico, pudiéndose así interponer en dicho trayecto diferentes instancias de
biotransformación. Se deduce que cuantificar la biodisponibilidad resulta más sencillo que
cuantificar la cantidad absorbida, dado que para esta última habría que detectar y cuantificar
tanto la llegada de fármaco inalterado como la de sus metabolitos producidos
presistémicamente.
La administración intramuscular normalmente conduce a una absorción completa de fármaco
y con biodisponibilidad del 100%, ya que el músculo esquelético no se caracteriza por ser un
órgano metabolizador, al tiempo que su conexión con el medio externo es virtualmente nula.
La velocidad de absorción en cambio puede ser más rápida o menos rápida, dependiendo de
la capacidad de difusión de la molécula, y de si la absorción está precedida de una liberación
rápida o lenta de fármaco, respectivamente.

Figura 1.8 Aparato digestivo [http://digestivedisease.uthscsa.edu/digestivesystem.asp]

20
En cambio, en el otro extremo se halla la administración oral, donde la absorción procede
desde el lumen gastrointestinal (figura 1.8). Entre la luz del tubo digestivo (medio externo)
y la aorta existe un largo trayecto con numerosas posibilidades de que el fármaco pueda
volverse al exterior, o de que pueda metabolizarse (lumen gástrico, lumen intestinal, mucosa
intestinal, hígado, pulmón, incluso mediante enzimas inespecíficas localizadas en el plasma
y células de la sangre). Juega a favor de una buena absorción oral que el fármaco no sea
sustrato de transportadores de eflujo y posea una apropiada lipofilia que le permita una rápida
difusión transmembranal. Una alta biodisponibilidad también se cimienta en las anteriores
características, pero además en una alta afinidad del fármaco por las proteínas plasmáticas.
Esta propiedad le permite drenar eficientemente desde el interior de los enterocitos (donde
se localiza una importante batería de enzimas) hacia los capilares sanguíneos, al tiempo que
le restringe su acceso al interior de los hepatocitos cuando la sangre portal atraviese el hígado.
Una alta velocidad lineal de la sangre que pasa por los vasos sanguíneos ubicados
inmediatamente por detrás de la mucosa intestinal, también facilita el rápido drenaje de
fármaco y la rápida llegada a la circulación arterial. Este rápido fluir de la sangre se favorece
por un gasto cardíaco alto, el cual se registra generalmente en horas de la mañana.
Algunos fármacos muestran disposición para absorberse por ruta linfática, en general
aquellos altamente lipofílicos cuando son administrados con una comida rica en grasas. Los
lípidos cuando permean la membrana intestinal se aglomeran formando quilomicrones, los
cuales podrían disolver en su interior a fármacos de alta lipofilia. Los quilomicrones viajan
por los vasos linfáticos, que nacen en las adyacencias de la mucosa intestinal (figura 1.9) y
desembocan en la circulación sanguínea a la altura del conducto torácico.

Figura 1.9 Vellosidades del epitelio intestinal [http://www.disfrutarsingluten.com/celiaquia-

2/vellosidades-intestinales/]. Los solutos que van permeando la mucosa intestinal pueden
acceder a la circulación sanguínea o a la circulación linfática.

21
Desde la parte alta del aparato digestivo, boca, o desde su parte baja, recto, existe la
posibilidad de absorber fármaco con la principal ventaja de que la sangre venosa que drena
dichas zonas no desemboca en la vena porta, y por tanto evita el pasaje hepático (figura 1.10).
Tampoco en tales mucosas del aparato digestivo existe abundancia de enzimas, y por lo tanto
el efecto llamado de “primer paso” se reduce sensiblemente. El efecto de primer paso es muy
importante cuando la absorción se comienza desde el estómago o desde el intestino, siendo
uno de los principales factores que reducen la biodisponibilidad del fármaco. Este primer
paso refiere a la primera vez que el total de moléculas entra en contacto con dichas zonas
(lumen y mucosas gastrointestinales e hígado). Luego de absorbido, muchas veces más
pasará el fármaco por ellas, pero no con la totalidad de moléculas, sino en las
correspondientes fracciones que le impone la distribución del gasto cardíaco hacia tales
órganos.

Figura 1.10 Sistema venoso portal recogiendo sangre desde los órganos esplácnicos
[http://sistemaporta.blogspot.com.uy/2015/09/sistema-porta.html]

Es importante destacar que la eliminación presistémica, o de primer paso, cuando ocurre, se

facilita en determinadas situaciones. Fármacos que son sustratos de algunas de las enzimas
pertenecientes a la familia del citocromo P450, que abundan en la mucosa intestinal, tal el
caso de la isoenzima CYP3A4, solo muestran baja biodisponibilidad si además poseen alta
afinidad por transportadores de eflujo ubicados en la membrana apical del enterocito (como
por ejemplo la P-glicoproteína [Pgp] o la proteína de resistencia múltiple tipo 2 [MRP2]), o
cuando no presentan elevada tasa de unión a la albúmina (proteína de más alta abundancia
en el plasma sanguíneo). El transporte con regreso de solutos al lumen intestinal promueve
reiteradas exposiciones del fármaco a la enzima cada vez que reingresa al enterocito,

22
aumentando la probabilidad de metabolización. Una elevada captación del fármaco por parte
de la albúmina, en cambio, evita que sucesivas exposiciones puedan metabolizarlo, dado que
el fluir de la sangre lo barre de la zona. Para que el hígado pudiera contribuir
significativamente a este efecto de primer paso, debería el fármaco presentar alta captación
por los hepatocitos ya que la velocidad del flujo sanguíneo compite y promueve su fuga
sistémica. Sustratos de enzimas que solamente se hallan localizadas en el hígado no presentan
baja biodisponibilidad oral, aun cuando fueran además sustratos de transportadores de eflujo
o presentasen baja unión a proteínas plasmáticas.
Una vía de absorción sistémica rápida, es la pulmonar. Las moléculas de fármaco finamente
dispersas en el aire inspirado se depositan sobre los alvéolos pulmonares (figura 1.11) y
permean hasta alcanzar la sangre que fluye por los capilares sanguíneos de la pequeña
circulación, arribando a la aurícula izquierda, luego al ventrículo izquierdo, y desde allí por
la aorta a todas las arterias de la gran circulación. Esta manera de ingresar al medio interno
es muy práctica para fármacos gaseosos, como aquellos frecuentemente utilizados para
producir anestesia general.

Figura 1.11 Sistema alveolar aumentando el área de transferencia para la difusión de gases
[http://aparatorespiratorio3a.blogspot.com.uy/2013/05/conducto-alveolar-y-alveolo.html]

Muchas veces se confunde cuál es la puerta de entrada al medio interno cuando se

administran fármacos broncodilatadores, los que actuando sobre el músculo liso bronquial
dilatan su diámetro, permitiendo así una respiración más intensa. En estos casos, las
moléculas de fármaco se depositan en la mucosa de los bronquios y permean hasta llegar al
músculo liso donde actuarán. En su camino tomarán contacto con los capilares sanguíneos
que irrigan los bronquios y podrán seguir un curso sistémico. También, las más finas
partículas podrían llegar hasta la profundidad alveolar e ingresar sistémicamente como se
mencionó anteriormente. Por consiguiente, la administración de broncodilatadores por vía
aérea para que actúen localmente, no puede evitar la absorción sistémica del fármaco. La
ventaja que por esta vía se obtiene es que para producir el efecto deseado no se requiere una

23
dosis tan alta como se requeriría por vía oral, y con ello, aquella fracción de moléculas que
escapasen hacia la gran circulación alcanzaría una concentración sanguínea suficientemente
baja como para minimizar sus acciones sistémicas.

Figura 1.12 Estructura de la piel [https://siteman.wustl.edu/glossary/cdr0000046418/]

Absorciones sistémicas lentas se logran utilizando la vía de administración percutánea. El

medicamento se deposita sobre la piel y el fármaco permea a través de la epidermis hasta
llegar a la dermis, donde encuentra allí los vasos sanguíneos que le permiten su arribo
sistémico (figura 1.12). Tiene la ventaja de no sufrir efecto de primer paso (intestinal y/o
hepático), se atenúan las concentraciones de fármaco, evitando efectos no deseados, a la vez
de aumentar su permanencia en sangre, como se fundamentará en los capítulos que tratan la
cuantificación de los procesos farmacocinéticos.

Liberación
Esta etapa comprende la salida del fármaco desde el medicamento que lo contiene y su
posterior llegada al sitio de absorción. Los medicamentos adoptan diferentes formas, que
responden a la tecnología utilizada en la fabricación así como sus adaptaciones a la vía por
las cual serán administrados. Un medicamento puede ser una ampolla conteniendo una
solución de fármaco, que generalmente se inyecta por vía intramuscular o por vía
intravascular. La enorme mayoría de las veces la administración intravascular está referida a
una inyección intravenosa. Aquí la liberación no existe, ya que depositada la solución en el
músculo o en un vaso sanguíneo, el fármaco está ya disponible para absorberse, o para
distribuirse, en uno u otro caso respectivamente. Con este ejemplo se pone de manifiesto el
significado de procesos secuenciales: primero transcurre uno, para permitir que opere el
siguiente. Procesos simultáneos implicarían al mismo tiempo la ocurrencia de uno y otro,
como por ejemplo entre metabolización, excreción, y llegada a sitios donde eventualmente

24