DEMAM BERDARAH

Demam berdarah, lazim di banyak daerah tropis dan subtropis di dunia, disebabkan oleh
salah satu dari empat virus terkait - DENV-1, DENV-2, DENV-3 dan DENV-4 - yang menular
ke manusia oleh nyamuk Aedes. Organisasi Kesehatan Dunia memperkirakan bahwa setiap
tahun, 50.000.000-100.000.000 kasus dengue terjadi di seluruh dunia, menghasilkan 500.000
rawat inap pasien dengan penyakit berat, banyak dari mereka anak-anak.
Infeksi dengan satu hasil virus dengue di kekebalan terhadap virus tertentu tetapi tidak
untuk tiga lainnya. Penelitian menunjukkan bahwa kemungkinan penyakit berat meningkat
ketika seseorang kemudian terinfeksi dengan virus dengue yang berbeda. Pengamatan ini
menunjukkan bahwa vaksin dengue yang ideal akan tetravalen - yaitu, perlindungan terhadap
keempat virus dengue.
"Beban global dengue sangat besar - dan itu tumbuh," kata Direktur NIAID Anthony S.
Fauci, gelar M.D. "Kami optimis tentang hasil uji coba tersebut baru-baru ini klinis dengan
vaksin kandidat tetravalen ini dikembangkan di NIAID; Namun, masih banyak lagi pekerjaan
yang perlu dilakukan. "
Tahap I uji klinis, diluncurkan pada bulan Juli 2010 dan dipimpin oleh peneliti utama Anna
Durbin, gelar M.D., di Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health di Baltimore, diuji
dosis tunggal dari masing-masing empat versi vaksin dengue diteliti TetraVax-DV. Vaksin ini
dikembangkan oleh para ilmuwan di Laboratorium NIAID of Infectious Diseases. Ini adalah
vaksin hidup-dilemahkan, yang berarti bahwa virus itu berisi melemah cukup sehingga mereka
tidak menyebabkan penyakit tetapi masih dapat menginduksi respon imun. Masing-masing
empat vaksin diuji termasuk campuran yang berbeda dari komponen yang dirancang untuk
melindungi terhadap keempat virus dengue.
Tahap I Penelitian dilakukan di Baltimore; Burlington, Vt .; dan Washington, DC Analisis
penelitian terakhir termasuk 112 pria dan wanita sehat berusia 18 sampai 50 tahun yang
sebelumnya tidak pernah terkena demam berdarah atau terkait virus seperti virus West Nile dan
virus demam kuning
Peserta dibagi secara acak menjadi empat kelompok. Dalam setiap kelompok, 20 relawan
menerima tunggal 0,5-mililiter subkutan (di bawah kulit) injeksi salah satu kombinasi vaksin
kandidat tetravalen, dan delapan orang lainnya menerima plasebo. Semua dimonitor untuk efek
samping langsung selama minimal 30 menit setelah vaksinasi, dan kemudian mengambil suhu
tubuh mereka tiga kali sehari selama 16 hari untuk memeriksa efek samping yang mungkin.
Peserta juga menerima pemeriksaan fisik setiap hari hingga Jenjang Day 16, dan kemudian lagi
pada hari-hari studi 21, 28, 42 dan 180, ketika tes darah juga dilakukan.
Para peneliti menemukan bahwa semua kombinasi vaksin empat kandidat yang disebabkan
respon antibodi terhadap masing-masing virus dengue. Namun, satu kombinasi vaksin, TV003,
muncul untuk menginduksi respon antibodi yang paling seimbang terhadap virus dengue. Dosis
tunggal TV003 mengakibatkan respon antibodi terhadap keempat virus dengue di 45 persen dari
peserta dan terhadap tiga dari empat virus di tambahan 45 persen. Secara keseluruhan, respon
imun untuk setidaknya tiga virus terlihat di 90 persen dari vaksin yang diberikan TV003.
 "Apa yang menjanjikan tentang TV003 adalah bahwa hal itu menimbulkan respon antibodi
yang kuat setelah hanya satu dosis," jelas Stephen Whitehead, Ph.D., dari NIAID Laboratorium
Penyakit Menular, yang memimpin pengembangan kandidat vaksin. "Vaksin lain dalam
pengembangan membutuhkan dua atau tiga suntikan dengan dosis yang lebih tinggi untuk
mencapai hasil yang sama."
Keempat kandidat vaksin tetravalen ditemukan untuk menjadi aman, dan tidak ada peserta
mengalami demam atau sakit berdarah-seperti setelah vaksinasi. Efek samping yang paling
umum adalah ruam samar (di 64 persen dari vaksin dan tidak ada penerima placebo) yang terdiri
dari, benjolan non-menyakitkan kecil di lengan dan dada yang diselesaikan dalam waktu lima
sampai tujuh hari. Kehadiran ruam muncul berkorelasi dengan menjadi putih dan memiliki
respon kekebalan yang lebih kuat untuk vaksinasi, menurut para peneliti. Sembilan puluh
persen dari vaksin putih mengalami ruam terkait vaksin sementara hanya 35 persen dari
vaksin Afrika-Amerika mengembangkan ruam. Selanjutnya, 97 persen dari penerima
vaksin putih (42 dari 43) mengembangkan antibodi untuk setidaknya tiga dari virus
dengue, dibandingkan dengan 60 persen dari penerima vaksin Afrika-Amerika (22 dari
37). Tidak jelas apa yang menyebabkan perbedaan ini, namun studi sebelumnya wabah
demam berdarah yang parah di Brazil, Kuba dan Haiti menunjukkan bahwa orang kulit
hitam mungkin memiliki beberapa perlindungan yang melekat dari infeksi dengue. Atau,
faktor yang tidak diketahui mungkin telah mengakibatkan respon antibodi lemah
terhadap vaksin antara peserta Afrika-Amerika.(BAGAIMANA DENGAN INDONESIA?)
Penelitian tambahan untuk mengevaluasi perbedaan ras di tingkat infeksi dan respon antibodi
dengue untuk demam berdarah vaksin yang dibutuhkan, para penulis menulis.
"Hasil Tahap ini saya demam berdarah vaksin studi terlihat sangat menjanjikan, dan NIAID
ilmuwan dan mitra mereka mengejar pengembangan lebih lanjut dari TV003," kata Kathryn
Zoon, P

A. Pertanyaan

Apa Dengvaxia (CYD-TDV)?

CYD-TDV adalah vaksin dengue pertama yang berlisensi. Ini pertama kali berlisensi di Meksiko
pada bulan Desember 2015 untuk digunakan pada individu 9-45 tahun tinggal di daerah
endemik. CYD-TDV adalah rekombinan vaksin tetravalen dengue hidup yang dikembangkan
oleh Sanofi Pasteur (CYD-TDV), diberikan sebagai rangkaian 3 dosis pada jadwal 0/6/12 bulan

Apa hasil dari Tahap 3 uji coba?

CYD-TDV telah dievaluasi dalam dua ujicoba klinis Tahap 3 (CYD14 di lima negara di Asia
dan CYD15 di lima negara di Amerika Latin). Bersama-sama, uji coba ini melibatkan lebih dari
35.000 peserta usia 2 sampai 16 tahun: usia pada vaksinasi pertama adalah 2 sampai 14 tahun di
CYD14, 9 sampai 16 tahun di CYD15. Dalam setiap percobaan ini, peserta secara acak vaksin
dan plasebo dalam rasio 2: 1. Protokol penelitian termasuk fase aktif tindak lanjut selama satu
tahun setelah dosis terakhir vaksin dalam seri (25 bulan dari dosis 1) dan termasuk masa tindak
lanjut di rumah sakit empat tahun tambahan, yang sedang berlangsung.

Hasil penelitian telah dipublikasikan untuk setiap percobaan terpisah, serta menggenang. Hasil
uji coba termasuk anak-anak berusia <berusia 9 tahun, yang merupakan kelompok umur yang
tidak termasuk dalam indikasi saat ini. Hal ini disebabkan hasil yang diamati selama Fase 3 uji
coba pada kelompok usia termuda di CYD14 Tahap 3 sidang.

Vaksin efikasi terhadap dengue dikonfirmasi menggenang di kedua percobaan adalah 59,2% di
tahun setelah seri primer (per protokol analisis). Selama periode awal ini, dikumpulkan efikasi
vaksin terhadap dengue yang parah adalah 79,1%. Khasiat bervariasi oleh serotipe: keampuhan
vaksin lebih tinggi terhadap serotipe 3 dan 4 (71,6% dan 76,9%, masing-masing) daripada untuk
serotipe 1 dan 2 (54,7% dan 43,0%). Vaksin khasiat juga bervariasi berdasarkan usia di vaksinasi
dan status HIV pada awal (yaitu, paparan sebelumnya untuk demam berdarah sebelum
vaksinasi).

Ketika terbatas kelompok usia yang lebih tua (usia termasuk dalam lisensi saat ini), efikasi
vaksin menggenang di antara semua peserta yang berusia 9 tahun atau lebih adalah 65,6%, dan
peserta berusia <9 tahun itu 44%.

Dalam bagian acak dari peserta untuk siapa pra-vaksinasi sampel darah dikumpulkan, efikasi
vaksin dikumpulkan terhadap VCD pada mereka seropositif untuk eksposur sebelum virus
dengue adalah 78,2%, sedangkan pada mereka seronegatif pada awal itu 38,1% (tidak signifikan
secara statistik) . Dalam analisis post-hoc pada mereka ≥9 tahun, kemanjuran vaksin pada
mereka seronegatif pada awal adalah 52,5% (95% CI 5,9%, 76,1%).

Sementara khasiat dilaporkan terhadap rumah sakit dan berat dengue di Tahun 1 dan 2 pasca-
dosis 1, kelebihan kasus dirawat di rumah sakit dan berat kasus DBD pada mereka yang
menerima CYD-TDV terlihat di Tahun 3 di beberapa sub kelompok, meskipun didasarkan pada
relatif sejumlah kecil kasus. Kelebihan itu sebagian besar diamati pada mereka yang divaksinasi
berusia 2-5 tahun di CYD14 di Asia, dimana risiko relatif dengue dirawat di vaksin adalah 7.45
(95% CI 1,15, 313,80) pada Tahun 3, berdasarkan 15 kasus di CYD- yang kelompok TDV dan 1
kasus di kelompok kontrol. kelompok usia muda ini belum termasuk dalam indikasi usia vaksin.
Tidak ada sinyal keselamatan dilaporkan dalam kelompok usia yang lebih tua.

B. Apa rekomendasi WHO terkait dengan CYD-TDV?

WHO merekomendasikan bahwa negara harus mempertimbangkan pengenalan vaksin dengue CYD-
TDV hanya dalam pengaturan geografis (nasional atau subnasional) dimana data epidemiologi
menunjukkan beban tinggi penyakit. rekomendasi lengkap dapat ditemukan dalam posisi WHO
 makalah tentang vaksin dengue.

WHO kertas posisi pada vaksin dengue

pdf, 437kb

Telah vaksin telah ditentukan memenuhi syarat oleh WHO?

CYD-TDV saat ini tidak ditentukan memenuhi syarat. Prakualifikasi membutuhkan NRA catatan, yang
biasanya merupakan NRA di negara manufaktur (dalam hal ini, EMA). WHO sedang menunggu
pengajuan aplikasi dari produsen untuk prakualifikasi vaksin ini.
Apa intervensi lain ada untuk kontrol dengue?

pengendalian vektor telah menjadi strategi kunci untuk mengendalikan atau mencegah penularan
virus dengue. Strategi meliputi:

mencegah nyamuk dari mengakses bertelur habitat oleh manajemen lingkungan dan modifikasi;
membuang sampah dengan benar dan menghapus buatan habitat buatan manusia;
meliputi, mengosongkan dan membersihkan wadah penyimpanan air rumah tangga setiap
minggu;
menerapkan insektisida yang tepat untuk penyimpanan air wadah luar ruangan;
menggunakan perlindungan rumah tangga pribadi seperti jendela layar, pakaian lengan panjang,
insektisida bahan, kumparan dan alat penguap;
meningkatkan partisipasi dan mobilisasi untuk pengendalian vektor berkelanjutan masyarakat;
menerapkan insektisida sebagai ruang penyemprotan selama wabah sebagai salah satu langkah
vektor-kontrol darurat
pemantauan dan pengawasan vektor aktif harus dilakukan untuk menentukan efektivitas
intervensi kontrol.
C. Diskusi
Tidak ada sinyal keselamatan terdeteksi, dan semua efek samping serius yang dilaporkan
dianggap tidak terkait dengan vaksin. Setelah vaksinasi studi pertama, reaksi lebih sistemik diamati
pada kelompok 1 (TDV) dibandingkan dengan kelompok 2 (plasebo). Namun, efek samping yang
bervariasi, dan proporsi reaksi sistemik di semua peserta setelah dosis pertama TDV (yaitu, pooled
kelompok 1 suntikan pertama dan kelompok 2 injeksi kedua) dekat dengan penerima placebo.
Proporsi ini stabil setelah vaksinasi kedua dan menurun tajam pada kelompok 1 setelah injeksi TDV
ketiga. Evaluasi keselamatan keseluruhan dari vaksinasi berturut menunjukkan bahwa dosis pertama
TDV tidak meningkatkan reactogenicity dari dosis kedua dan ketiga berikutnya. Sementara
penurunan jumlah WBC diamati lebih sering pada kelompok 1 dibandingkan kelompok 2, terjadi
terutama 1 minggu setelah dosis TDV pertama pada saat yang sama sebagai puncaknya pada
viremia. Kedua episode demam parah setelah penyuntikan kedua dari TDV di grup 2 mungkin tidak
berhubungan karena mereka terisolasi dan muncul sangat cepat setelah injeksi. Novel TDV
dilemahkan oleh teknologi rekombinan memiliki profil keamanan yang ditingkatkan dibandingkan
dengan beberapa vaksin secara empiris hidup yang dilemahkan, yang dapat menyebabkan gejala
demam berdarah seperti ringan, seperti ruam dan demam.
Tidak ada sinyal keselamatan terdeteksi, dan semua efek samping serius yang dilaporkan
dianggap tidak terkait dengan vaksin. Setelah vaksinasi studi pertama, reaksi lebih sistemik diamati
pada kelompok 1 (TDV) dibandingkan dengan kelompok 2 (plasebo). Namun, efek samping yang
bervariasi, dan proporsi reaksi sistemik di semua peserta setelah dosis pertama TDV (yaitu, pooled
kelompok 1 suntikan pertama dan kelompok 2 injeksi kedua) dekat dengan penerima placebo.
Proporsi ini stabil setelah vaksinasi kedua dan menurun tajam pada kelompok 1 setelah injeksi TDV
ketiga. Evaluasi keselamatan keseluruhan dari vaksinasi berturut menunjukkan bahwa dosis pertama
TDV tidak meningkatkan reactogenicity dari dosis kedua dan ketiga berikutnya. Sementara
penurunan jumlah WBC diamati lebih sering pada kelompok 1 dibandingkan kelompok 2, terjadi
terutama 1 minggu setelah dosis TDV pertama pada saat yang sama sebagai puncaknya pada
viremia. Kedua episode demam parah setelah penyuntikan kedua dari TDV di grup 2 mungkin tidak
berhubungan karena mereka terisolasi dan muncul sangat cepat setelah injeksi. Novel TDV
dilemahkan oleh teknologi rekombinan memiliki profil keamanan yang ditingkatkan dibandingkan
dengan beberapa vaksin secara empiris hidup yang dilemahkan, yang dapat menyebabkan gejala
demam berdarah seperti ringan, seperti ruam dan demam
Sedikit viremia diamati, terutama dari DENV-4 setelah dosis TDV pertama, konsisten dengan
profil keamanan yang baik vaksin. Setelah injeksi TDV kedua, tidak ada viremia terdeteksi pada
kelompok 1 oleh RT-PCR atau assay plak untuk setiap serotipe DENV kecuali-2 untuk satu peserta, 12
dan 18 hari setelah vaksinasi. Tidak adanya DENV-4 viremia mungkin berhubungan dengan respon
humoral yang kuat diinduksi terhadap serotipe ini setelah pemberian TDV pertama, yang mungkin
menghambat replikasi. Hal ini sesuai dengan respon imun yang diamati setelah sec ond dosis TDV,
yaitu, peningkatan terbatas dalam respon terhadap DENV-4 dan peningkatan lebih jelas terhadap
serotipe lainnya. DENV-1, DENV-2, dan DENV-3 viremia tidak hadir di> 85% dari vaksin setelah
vaksinasi kedua, yang menunjukkan bahwa pemerintahan TDV pertama melakukan peka peserta
untuk dosis kedua meskipun tidak lengkap DENV-1, DENV- 2, dan DENV-3 serokonversi setelah dosis
pertama dan kehadiran heterolog anti-DENV-4 antibodi.
Sedikit viremia diamati, terutama dari DENV-4 setelah dosis TDV pertama, konsisten dengan
profil keamanan yang baik vaksin. Setelah injeksi TDV kedua, tidak ada viremia terdeteksi pada
kelompok 1 oleh RT-PCR atau assay plak untuk setiap serotipe DENV kecuali-2 untuk satu peserta, 12
dan 18 hari setelah vaksinasi. Tidak adanya DENV-4 viremia mungkin berhubungan dengan respon
humoral yang kuat diinduksi terhadap serotipe ini setelah pemberian TDV pertama, yang mungkin
menghambat replikasi. Hal ini sesuai dengan respon imun yang diamati setelah sec ond dosis TDV,
yaitu, peningkatan terbatas dalam respon terhadap DENV-4 dan peningkatan lebih jelas terhadap
serotipe lainnya. DENV-1, DENV-2, dan DENV-3 viremia tidak hadir di> 85% dari vaksin setelah
vaksinasi kedua, yang menunjukkan bahwa pemerintahan TDV pertama melakukan peka peserta
untuk dosis kedua meskipun tidak lengkap DENV-1, DENV- 2, dan DENV-3 serokonversi setelah dosis
pertama dan kehadiran heterolog anti-DENV-4 antibodi.
Semua peserta menerima 3 dosis TDV tertular terhadap semua 4 WHO referensi strain.
Peningkatan respon imun dengan peningkatan jumlah dosis jelas: baik theGMT dan tingkat
serokonversi meningkat dengan dosis vaksin tambahan. Dosis TDV pertama memicu respon humoral
menetralkan terutama terhadap DENV-4 dan DENV-2, dan pada tingkat lebih rendah terhadap
DENV-1 dan DENV-3, yang setuju dengan data viremia postvaccinal untuk DENV-4. Dosis kedua dan
ketiga meningkatkan tingkat serokonversi dan gmts untuk semua 4 serotipe, menyeimbangkan
respon imun di semua 4 serotipe. Selain itu, ada kecenderungan ke arah gmts lebih tinggi dan
tingkat serokonversi lebih tinggi pada kelompok 2 dibandingkan dengan kelompok 1 setelah 2 dosis
TDV (terutama untuk DENV-1 dan DENV-3), yaitu, waktu yang lebih lama antara dosis (8-10 bulan
antara suntikan kedua dan ketiga di grup 2 dibandingkan dengan 4 bulan antara vaksinasi pertama
dan kedua di grup 1). Bahkan, serokonversi terhadap semua 4 serotipe diamati di hampir semua
vaksin dari grup 2 setelah 2 TDV dosis 8-11 bulan terpisah, sebagai interval lebih lama akan muncul
untuk membatasi gangguan virus antara dosis. Mekanisme gangguan jangka pendek belum
sepenuhnya didefinisikan, tetapi fenomena mungkin mirip dengan heterolog itu, proteksi-silang
berumur pendek antara serotipe dengue pertama kali dijelaskan oleh Sabin [20]. mediator
kemungkinan gangguan tersebut dengan dosis vaksin kedua secara luas crossreactive
(immunoglobulin M) antibodi yang dihasilkan setelah imunisasi primer. Antibodi cross-reaktif dapat
diarahkan tidak hanya terhadap serotipe awalnya dominan (s), tetapi juga terhadap awalnya rendah
menanggapi orang-orang, sehingga mereka mungkin masih mampu menetralkan mereka setelah
dosis penguat untuk waktu yang terbatas. Antibodi ini menghilang setelah beberapa bulan, yang
memungkinkan replikasi yang lebih baik dari serotipe dominan dan respon kekebalan tubuh yang
seimbang di seluruh serotipe. Data ini juga setuju dengan pengamatan di monyet yang diimunisasi
dengan TDV yang sama, di mana dosis ketiga diberikan 10 bulan setelah kedua diinduksi
peningkatan dramatis dalam respon imun terhadap semua 4 serotipe, yang tidak terlihat ketika
dosis ketiga diberikan hanya 2 bulan setelah kedua [21]. Alternatif-atau dalam tambahan-interval
waktu yang lebih lama dapat memungkinkan pematangan lebih baik dari memori kekebalan tubuh.
Gangguan antara serotipe seperti yang diamati pada monyet [21] mungkin juga menjelaskan
mengapa viremia dan PRNT tingkat dalam penelitian ini lebih rendah untuk DENV-2 setelah
imunisasi primer, dibandingkan dengan mereka setelah monovalen CV-DENV-2 imunisasi [7]. Selain
itu, karena kurangnya PRNT standarisasi, setiap perbandingan head-to-head dari nilai-nilai PRNT dari
waktu ke waktu atau antara laboratorium adalah validitas dipertanyakan. Seperti dilaporkan
sebelumnya, tingkat dan sifat respon imun seluler (profil sitokin, CD8 / T helper Bias, dan dominasi
serotipe) dari respon seluler bawaan dan adaptif setuju dengan profil keamanan hadir dan data
imunogenisitas humoral
Kesimpulannya, vaksin kandidat dengue baru yang dikembangkan dengan teknologi rekombinan
menunjukkan profil keamanan yang ditingkatkan dibandingkan dengan dilemahkan secara empiris
vaksin hidup virus [10, 12-14] dan respon imun yang disebabkan terhadap semua serotipe. Kami
diperiksa relatif sedikit peserta Flavivirus-naif, dan keamanan dan imunogenisitas data di lebih
peserta (terutama anak-anak) dan studi di Flavivirus-kekebalan populasi masih diperlukan. Namun,
ini merupakan langkah penting yang mendukung rekomendasi dari UNICEF / UNDP / Bank Dunia /
WHO Program Khusus untuk Penelitian dan Pelatihan Penyakit Tropis, yang meliputi pengembangan
vaksin dalam hubungannya dengan manajemen kasus, mengurangi transmisi, dan meningkatkan
respon kesehatan masyarakat [ 1]. Hasil ini membuka jalan bagi percobaan efikasi skala besar yang
sedang berlangsung dan masa depan calon kami dan membantu mengoptimalkan jadwal imunisasi
(3 dosis, 6 bulan terpisah), yang membatasi gangguan virus jangka pendek dan meningkatkan vaksin
 mengambil dan komplementasi dari respon imun. uji coba skala besar akan memeriksa perlindungan
setelah 2 dosis secara rinci. Selanjutnya, kekebalan Flavivirus sebelum dapat menyebabkan
menetralkan respon imun yang lebih cepat, seperti yang diamati dalam studi praklinis [21], dan
mengurangi jumlah dosis tetap menjaga perlindungan penuh
D. Dsfd
Ekspansi di seluruh dunia dari empat serotipe virus dengue (DENV) menimbulkan risiko besar bagi
kesehatan masyarakat global. Beberapa kandidat vaksin yang sedang dikembangkan. Namun, tidak
ada yang belum tersedia untuk manusia. Dalam penelitian ini, strategi baru untuk menghasilkan
vaksin DENV tetravalen berdasarkan domain protein amplop III (EDIII) diusulkan. Tandem EDIIIs dua
serotipe (jenis 1-2 dan ketik 3-4) dari DENV terhubung oleh linker Gly-Ser ((Gly4Ser) 3) diekspresikan
dalam E. coli, masing-masing. Kemudian, dua EDIIIs rekombinan bivalen sama-sama dicampur untuk
membentuk calon vaksin tetravalen MixBiEDIII, dan digunakan untuk mengimunisasi BALB / c tikus.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa spesifik IgG dan menetralkan antibodi terhadap keempat
serotipe DENV berhasil diinduksi dalam MixBiEDIII mempekerjakan Freund adjuvant diimunisasi
tikus. Selanjutnya, dalam model tikus menyusui, sera dari tikus diimunisasi dengan MixBiEDIII
memberikan perlindungan yang signifikan terhadap empat serotipe tantangan DENV. Data kami
menunjukkan bahwa MixBiEDIII, sebagai bentuk novel calon vaksin subunit, mungkin memiliki
potensi untuk dikembangkan lebih lanjut sebagai vaksin tetravalen dengue dalam waktu dekat.