Penggunaan triazolam dan alprazolam sebagai premedikasi untuk

anestesi umum

Latar belakang: Triazolam memiliki sifat farmakologis yang sama dengan benzodiazepin
lainnya yang umumnya digunakan sebagai obat penenang untuk mengobati insomnia.
Alprazolam merupakan alternatif yang memungkinkan untuk midazolam sebagai
premedikasi pasien bedah. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi sifat
anxiolytic, sedatif, dan amnestri dari triazolam dan al-prazolam sebagai obat pre-anestesi.

Metode: Enam puluh pasien dewasa dialokasikan secara acak untuk menerima triazolam
oral 0,25 mg atau alprazolam 0,5 mg satu jam sebelum operasi. Wawancara penilaian
terstruktur dilakukan di ruang operasi (OR), ruang pemulihan, dan bangsal. Tingkat
kecemasan dan sedasi dinilai pada skala 7 poin (0 = relaksasi hingga 6 = kecemasan
sangat parah) dan skala 5 poin (0 = waspada terhadap 4 = kurangnya respons), masing-
masing. Kinerja psikomotor diperkirakan menggunakan tes substitusi simbol digit.
Sebagai tes memori, kami bertanya kepada pasien sehari setelah operasi apakah mereka
ingat dipindahkan dari bangsal ke OR, dan objek apa yang telah kami tunjukkan pada
mereka di OR.

Hasil: Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok sehubungan dengan
kecemasan dan sedasi. Wawancara pasca operasi menunjukkan bahwa 22,2% dari pasien
yang diobati dengan triazolam mengalami kehilangan memori di OR, terhadap kehilangan
memori 0% pada pasien yang diobati dengan alprazolam. Dibandingkan dengan
alprazolam 0,5 mg, triazolam 0,25 mg menghasilkan insiden amnesia yang lebih tinggi
tanpa menyebabkan depresi pernapasan.

Kesimpulan: Triazolam oral 0,25 mg dapat menjadi obat preanestetik yang efektif untuk
kinerja psikomotorik.

Kata Kunci: Alprazolam, Amnesia, Premedikasi, Triazolam.

PENDAHULUAN
Tingginya tingkat ketakutan dan kecemasan sebelum operasi berkorelasi
dengan berbagai hasil yang tidak menguntungkan, termasuk peningkatan pasca operasi
persyaratan analgesik aktif, unit perawatan post anesthesia yang berkepanjangan atau
tinggal di rumah sakit, dan menunda efek psikologis negatif. Mengingat insiden tinggi
dan hasil buruk yang terkait pada beberapa kelompok pasien, farmakologis (yaitu,
premedikasi) atau langkah psikologis dapat dipertimbangkan. Benzodiazepine secara luas
digunakan sebagai premedikasi oral karena memberikan keuntungan dengan menghindari
suntikan intravena atau intramuskuler yang menyakitkan. Mereka berbeda dalam
kemampuan mereka untuk meredakan kecemasan primer atau sekunder (mis.
Situasional), bertindak sebagai antikonvulsan, memberikan relaksasi otot, dan
menginduksi sedasi. Sebagai obat ansiolitik, midazolam benzodiazepine adalah
premedikasi oral yang paling umum digunakan. Namun, alternatif diperlukan karena
tablet midazolam tidak tersedia lagi di Korea Selatan.
Ansseau dkk membangun indeks anxiolytic untuk benzodiazepine oral dengan
menggunakan rasio total skor aktivitas ansiolitik primer dan sekunder dibagi dengan total
relaksan otot dan skor aktivitas sedatif. Dengan menggunakan indeks ini, seseorang dapat
memilih benzodiazepine anxioselective yang tepat. Sebagai contoh, prazepam mencetak
nilai tertinggi pada indeks anxiolytic. Namun, prazepam tidak sesuai sebagai premedikasi
karena memiliki efek puncak tertunda. Alprazolam dengan 0,5 mg menyajikan aktivitas
ansioselektif tertinggi kedua. Berbeda dengan prazepam, ia memiliki waktu on-set 1,4
jam dan waktu paruh eliminasi 10,6 jam pada subjek dengan berat normal. Mengingat
sifat-sifat farmakokinetik ini dan efek pengurangan kecemasan utamanya pada pasien
dengan kecemasan primer dan serangan panik, alprazolam atau midazolam merupakan
alternatif yang mungkin untuk premedikasi pasien bedah. Setelah pemberian oral, obat ini
cepat diserap dan memiliki paruh serum 12 hingga 15 jam untuk dosis tunggal.
Triazolam adalah premedikasi populer yang diresepkan untuk pasien yang
sangat gelisah atau pasien dengan insomnia parah. Dibandingkan dengan benzodiazepin
lainnya, triazolam memiliki onset yang cepat, durasi aksi yang singkat, dan kemampuan
untuk menginduksi keadaan somnolent dengan efek minimal pada respirasi dan
miokardium. Ini mencapai puncak darah dalam waktu sekitar 1 jam, dan efeknya pada
kecemasan, sedasi, dan amnesia secara statistik signifikan terhadap plasebo. Meskipun
efek anxiolytic terbatas dan keengganan psikolog untuk meresepkannya karena induksi
perilaku tidur yang kompleks pada pasien, efek amnesia triazolam tidak mewakili
peristiwa buruk bagi pasien pra-anestesi. Oleh karena itu, pada dasarnya tidak ada yang
salah dengan ahli anestesi memilih triazolam sebagai premedikan. Sebuah tinjauan
literatur gigi klinis menunjukkan bahwa kisaran dosis oral atau sublingual untuk sedasi
adalah 0,25 hingga 0,5 mg, dan efektif bila diberikan 30 hingga 45 menit sebelum
prosedur.
Penelitian ini dilakukan dengan desain prospektif, acak, dan double-blinded
untuk membandingkan kemanjuran dan efek samping dari triazolam dan alprazolam
sebagai premedikasi oral.

MATERIAL DAN METODE

Subjek
Setelah mendapatkan persetujuan dari Institutional Review Board dan
persetujuan tertulis dari pasien, enam puluh status fisik American Society of
Anesthesiologist (ASA PS) 1 atau 2 pasien berusia 20-55 dan berat 55-80 kg yang telah
dijadwalkan untuk menerima operasi elektif direkrut sesuai dengan protokol. Pasien yang
menggunakan obat analgesik, sedatif, antidepresan, atau antiepilepsi dalam 1 minggu
sebelum operasi dikeluarkan dari studi. Kriteria lain untuk pengecualian termasuk alergi
obat, penyakit paru obstruktif kronis, kehamilan, dan obesitas (yaitu, indeks massa tubuh
[berat / tinggi2] ≥ 28).
Sebelum awal penelitian, ukuran sampel 30 pasien dalam setiap kelompok
ditentukan melalui analisis kekuatan, berdasarkan pada asumsi bahwa perbedaan 30%
dalam amnesia kedua kelompok akan menjadi penting secara klinis. 60 pasien secara acak
ditugaskan ke salah satu dari dua kelompok: kelompok triazolam (Grup T) menerima

triazolam (0,25 mg HalcionⓇ; Pfizer, AS), dan kelompok alprazolam (Grup A) diparaf

awal dengan al-prazolam (0,5 mg Xanax Ⓡ; Pfizer, AS) 60 hingga 90 menit sebelum

operasi. Semua obat yang diteliti diberikan secara oral.

Prosedur
Di ruang operasi, pasien dipantau dengan elektrokardiografi, oksimetri nadi,

karbon dioksida pasang-surut, tekanan arteri noninvasif (Datex-Ohmeda S / 5Ⓡ, Planar

Sys-tems, Inc., Beaverton, OR, USA) dan BIS ( Aspect 2000Ⓡ, Aspect Medical Systems,

Inc., Newton, MA, USA) memantau. Sebelum anestesi, kateter vena dimasukkan dan
infus larutan Ringer laktat diberikan dengan kecepatan 10 ml / kg / jam. Setelah
preoksigenasi penuh dengan oksigen 100%, anestesi diinduksi dengan 2,0 mg / kg
propofol intravena dan infus tertarget target efek-situs 2 mg / ml remifentanil, diikuti oleh
ro-curonium 0,8 mg / kg. Ketika blok neuromuskuler tercapai, trakea diintubasi dan
anestesi dipertahankan dengan desflurane dan infus remifentanil yang dikendalikan target
untuk mencegah tanda-tanda anestesi yang tidak adekuat. Jika hipotensi arteri terjadi, 5-
10 mg / kg efedrin diberikan secara intravena. Obat-obatan yang tidak disebutkan dalam
protokol dikeluarkan. Para pasien dihangatkan secara aktif untuk menjaga suhu inti
(esofagus) normo-termal. Di unit perawatan post anesthesia (PACU), pasien menerima
perawatan standar pasca operasi, termasuk pemberian oksigen melalui masker wajah (5 L
/ menit). Mereka juga menerima kontrol rasa sakit, menggigil, mual, dan muntah yang
tepat. Kriteria pelepasan PACU termasuk bangun dan terorientasi, mampu bernafas dalam
dan batuk dengan bebas, tekanan darah dalam 20% dari nilai pra operasi, suhu ≥ 36.0oC,
dan tidak adanya menggigil, nyeri minimal, dan mual berkurang.
Efek dari obat yang diteliti pada tingkat kecemasan, tingkat sedasi, dan kinerja
psikomotor dinilai oleh ahli anestesi independen atau perawat penelitian di empat titik
waktu yang berbeda: segera setelah memperoleh persetujuan pasien (baseline, Waktu 0),
pada saat kedatangan di rumah sakit. kamar operasi (Waktu A), tepat sebelum keluar dari
PACU (Waktu P), dan sebelum keluar dari rumah sakit (Waktu D).

PENILAIAN DAN PENGUKURAN

Tingkat kecemasan
Tingkat kecemasan dinilai pada skala 7-point klinis global impression (CGI)
(0 = relaksasi, 1 = kecemasan, 2 = kecemasan ringan, 3 = kecemasan sedang, 4 =
kecemasan nyata, 5= kecemasan parah, 6 = kecemasan sangat parah). Tingkat sedasi
dinilai pada skala CGI 5 poin (0 = waspada, 1 = membangkitkan suara, 2 =
membangkitkan dengan rangsangan sentuhan lembut, 3 = membangkitkan dengan
stimulasi yang kuat, 4 = kurang responsif) dan Bispectral Indeks (hanya dalam OR).

Kinerja psikomotorik
Kinerja psikomotor diperkirakan dengan Tes Substitusi Digit Symbol (DSST).
DSST adalah subtest dari Skala Kecerdasan Dewasa Wechsler yang digunakan untuk
memastikan efisiensi kognitif umum pasien, memori yang bekerja, dan koordinasi
motorik visual (Wechsler D. Manual untuk Skala Kecerdasan Dewasa Wechsler. New
York: Psikologis Cor -poration, 1981). Ini mengambil bentuk tes pena dan kertas
waktunya di mana pasien diminta untuk mencocokkan angka dan simbol dengan tepat.
Skornya adalah waktu yang diperlukan untuk mencocokkan 20 symbols dengan benar.
(Gbr. 1)

Memory
Sebagai tes memori, kami bertanya kepada pasien satu hari setelah operasi
apakah mereka ingat dipindahkan dari bangsal ke OR, dan objek apa (stetoskop, pena,
atau gantungan kunci) yang telah kami tunjukkan pada OR. Tes terdiri dari tiga
pertanyaan yang harus dijawab oleh pasien dengan "ya" atau "tidak". Setelah operasi,
kami bertanya kepada pasien di PACU dan bangsal tentang kepuasan mereka dengan
obat. Kepuasan pasien dengan efek pengurangan kecemasan dari obat pramedik itu dinilai
dan dinilai sebagai cukup, tidak cukup, atau acuh tak acuh ("tidak tahu").

Profil keamanan
Profil keamanan kedua obat dievaluasi berdasarkan tingkat kejadian efek
samping, tanda-tanda vital, dan uji laboratorium klinis (jumlah sel darah lengkap,
urinalisis dan alkali fosfatase, aspartat aminotransferase, alanine ami-notransferase, urea
darah tingkat nitrogen, dan kreatinin, dan parameter koagulasi (waktu protrombin, waktu
tromboplastin parsial teraktivasi, dan jumlah trombosit]). Semua efek samping dinilai.

Analisis statistic
SPSS (Windows ver. 21.0, SPSS Inc., Chicago, IL) digunakan untuk analisis
statistik. Student t-test digunakan untuk membandingkan variabel yang berdistribusi
normal, dan uji Mann-Whitney U digunakan untuk membandingkan variabel kontinu
yang tidak terdistribusi normal dan variabel ordinal. Variabel kategorikal dibandingkan
dengan uji χ2. Uji korelasi Spearman juga digunakan untuk menilai kekuatan hubungan
antara variabel kontinu atau ordinal. Semua nilai yang diukur dilambangkan sebagai rata-
rata ± SD dan jumlah pasien. Signifikansi statistik didefinisikan sebagai P <0,05.

Hasil
Enam puluh pasien terdaftar, dan 6 pasien keluar selama periode uji klinis
karena perubahan jadwal operasi (n = 4) atau penolakan pribadi (n = 2); oleh karena itu,
data dari total 54 pasien dianalisis. Informasi demografis pasien dirangkum dalam Tabel
1. Tidak ada perbedaan antara kelompok dalam hal usia, jenis kelamin, berat badan, atau
tinggi badan.
Tidak ada perbedaan signifikan antara kedua kelompok dalam interval waktu
dari pemberian obat untuk saingan di ruang operasi, dan dalam skor indeks bispektral
pasien ketika mereka tiba di ruang operasi (Tabel 2).
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok sehubungan
dengan kecemasan dan sedasi skor CGI (Tabel 2). Skor CGI sedasi untuk waktu A
(kedatangan di ruang operasi) dan waktu P (sebelum keluar dari PACU) tidak berbeda
secara signifikan antara kedua kelompok (Tabel 2).
Waktu penyelesaian DSST signifikan pada kelompok triazolam (kelompok T)
bila dibandingkan dengan kelompok alprazolam (kelompok A) pada semua waktu yang
diamati (A, P dan D) (Gambar 2).
Wawancara pasca operasi menunjukkan bahwa 22,2% (n = 6) dari pasien yang
diobati dengan triazolam mengalami kehilangan memori di ruang operasi, terhadap
kehilangan memori 0% pada pasien yang diobati dengan alpra-zolam (P = 0,023).
Kepuasan pasien secara signifikan lebih tinggi pada kelompok triazolam (P = 0,036),
yang berkorelasi dengan amnesia (r = 0,34; P = 0,013). Tidak ada kasus depresi
pernapasan, keterlambatan kemunculan, atau efek samping lain pada kedua kelompok.

Diskusi
Dalam kasus operasi minor atau kelompok pasien dengan risiko kecemasan
yang rendah, ahli anestesi mungkin tidak mempertimbangkan premedikasi dengan obat
yang mengurangi kecemasan. Oleh karena itu, sebagian besar orang dewasa yang
menjalani rawat jalan atau operasi kecil tidak dikedepankan. Namun, sebagian besar
populasi pasien bersedia untuk mengambil pramuka untuk mengurangi kecemasan
mereka. Delapan puluh persen dari pasien yang dijadwalkan untuk biopsi payudara
dipandu jarum menyatakan preferensi untuk kombinasi premedikasi pengurangan
kecemasan dan hipnotis sebelum operasi.
Premedikasi oral dengan 0,5 mg alprazolam berkurang setiap kali sama dengan
7,5 mg midazolam oral. Pada 80% pasien, alprazolam ditemukan sama efektifnya dengan
midazolam untuk mengurangi kecemasan, tetapi tidak pada efek amnestiknya. Choi dkk
melaporkan bahwa alprazolam oral melemahkan kecemasan dan respons stres pra operasi
dari artroskopi lutut elektif dan pasien bedah rekonstruktif dengan anestesi spinal. Mereka
mengamati bahwa tingkat ACTH dan kortisol di ruang operasi secara signifikan lebih
rendah setelah premedikasi alprazolam sebelum anestesi spinal dibandingkan pada
kelompok plasebo.
Berdasarkan onset kerjanya yang cepat dan waktu paruh yang pendek,
triazolam biasanya digunakan dalam pengobatan jangka pendek untuk insomnia akut,
termasuk jet lag. Terlepas dari sifat hipnotis, amnesik, anx-iolitik, sedatif, antikonvulsan,
dan perelaksasi otot, sebagian besar ahli anestesi tidak menyukai triazolam sebagai
premedikasi karena efek "mabuk". Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa efek residu
dari pemberian triazolam pada malam hari, termasuk kantuk dan gangguan fungsi
psikomotorik dan kognitif, dapat bertahan sampai hari berikutnya.
Beberapa makalah telah memberikan bukti yang masuk akal untuk penggunaan
triazolam sebagai premedikasi ansiolitik yang tepat. Ehrich dkk menyarankan bahwa
triazolam oral (0,25 mg) adalah agen ansiolitik yang aman dan efektif untuk pasien
endodontik. Yamakage dkk melaporkan bahwa pemberian 0,25 mg oral triazolam efektif
untuk induksi anestesi volatile yang lancar dan kenyamanan pada pasien dewasa. Baru-
baru ini, Iida dkk menunjukkan bahwa triazolam memicu insiden amnesia yang tinggi
tanpa menyebabkan depresi pernapasan.
Tindakan anxiolytic dan amnesic triazolam cukup untuk membuatnya menjadi
alternatif yang layak untuk midazolam. Dalam penelitian ini, pemberian triazolam 0,25
mg oral terbukti cocok sebagai premedikasi untuk anestesi umum secara keseluruhan. Ini
menghasilkan insiden amnesia yang lebih tinggi dari 0,5 mg alpra-zolam tanpa
menyebabkan depresi pernapasan. Milgrom et al melaporkan bahwa pemberian oral
triazolam 0,375 atau 0,50 mg aman, dan sangat efektif dalam mengurangi kognisi cemas
dan gerakan mengganggu pasien gigi yang sangat cemas, dengan memengaruhi memori
episodik dan implisit mereka secara merugikan. Dalam hal efek amnestik, pemberian oral
triazolam 0,25 mg - yaitu, dosis yang lebih rendah dari pada Milgrom et al cukup efektif
untuk menginduksi hilangnya memori di ruang operasi. Selain itu, dalam penelitian ini,
kepuasan pasien sangat berkorelasi dengan amnesia
Dibandingkan dengan kelompok alprazolam, waktu penyelesaian DSST dari
kelompok triazolam pada saat kedatangan di ruang operasi tidak membaik meskipun ada
efek pendidikan. Terlihat bahwa triazolam memiliki efek yang lebih kuat pada fungsi
psiko-motorik pasien daripada alprazolam. Sebaliknya, pasien yang menerima alprazolam
hanya menunjukkan penurunan halus dalam kinerja psikomotorik mereka, dan alprazolam
tidak menyebabkan amnesia pada pasien tersebut. Bahkan pada dosis 1.0 mg yang lebih
tinggi, tidak ada efek amnesik untuk alprazolam.
 Skala CGI (kesan global klinis) untuk penilaian sedasi tidak berbeda antara dua
kelompok, dan sebagian besar pasien tetap waspada setelah tiba di ruang operasi. Hasil
ini menunjukkan bahwa efek sedatif triazolam (0,25 mg) dan alprazolam (0,5 mg) serupa
dan minimal.
Benzodiazepin lain yang tersedia dalam sediaan oral telah digunakan untuk
premedikasi pasien rawat jalan dewasa. Ketidaknyamanan dan kecemasan preopera telah

terbukti secara signifikan dikurangi oleh diazepam (0,25 mg / kg, ValiumⓇ). Namun,

kami tidak memilih diazepam oral sebagai pembanding aktif dalam penelitian ini, karena
skor indeks ansiolitiknya untuk 10 mg adalah setengah dari alprazolam 0,5 mg.
Penelitian ini menyajikan beberapa keterbatasan. Pertama, kami gagal
mendaftarkan kelompok pasien yang menerima plasebo tanpa premedikasi. Kedua, kami
tidak dapat dengan mudah mengamati pasien yang diberi obat penenang, karena kekuatan
statistik tidak cukup untuk mendeteksi perbedaan dalam pemberian obat penenang
mengingat bahwa perhitungan jumlah subyek difokuskan pada ansiolisis. Ketiga,
meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan dalam waktu dari obat sampai kedatangan
di ruang operasi (55 menit / 48 menit), kami tidak dapat mengontrol waktu pengobatan
secara tepat. Keterbatasan ini membutuhkan studi lebih lanjut.
Sebagai kesimpulan, triazolam menghasilkan insiden amnesia yang lebih tinggi
daripada alprazolam tanpa menyebabkan depresi pernapasan. Setelah keluar dari PACU,
kelompok pasien triazolam mengalami tingkat kepuasan yang secara signifikan lebih
tinggi daripada kelompok alprazolam. Pemberian triazolam 0,25 mg oral dapat digunakan
secara efektif sebagai premedikasi anestesi untuk kualitas perawatan anestesi.