Ministerul Sănătății al Republicii Moldova

Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie „Nicolae Testemițanu”

FACULTATEA FARMACIE

Catedra CHIMIA FARMACEUTICĂ ŞI TOXICOLOGICĂ

Istoria dezvoltării, caracteristica generală și

tipuri de clasificare a substanțelor
medicamentoase cu acțiune antidiabetică.
Mecanismele de acțiune.

Chișinău, 2017
 Diabetul zaharat (DZ) definește un grup de boli metabolice caracterizate print-o tulburare
a metabolismului glucidic care antrenează modificări și pe metabolismele lipidic, proteic și
energetic și care se manifestă prin hiperglicemie cronică.
Hiperglicemia este expresia unei afectări complexe a procesului de glicoreglare și
asociază complicații pe termen lung ale ochilor (retinopatia diabetică), rinichilor (nefropatia
diabetică), vaselor de sânge (micro- și macroangiopatie diabetică), nervilor (neuropatie
diabetică), cordului și membrelor inferioare (ulcere diabetice). Există 2 tipuri principale de diabet
zaharat: tip I (apare la copii, adolescenți și adulți tineri) – la care există un deficit absolut de
insulină datorită distrucției autoimune a celulelor beta pancreatice din insulele Langerhans, și tip
II (apare la adulții peste 40 de ani și la vârstnici) – la care există un deficit secretor al
pancreasului endocrin asociat cu rezistența periferică de insulină. DZ tip I este cunoscut sub
denumirea de insulino-dependent (deoarece fără insulină pacienții fac cetoacidoză, comă și
decedează). DZ de tip II în fazele inițiale poate fi controlat prin medicație orală, însă rezistența
persistentă la insulină suprasolicită cronic pancreasul și în evoluție poate necesita insulină pentru
controlul glicemic (fiind denumit insulino-necesitant).
În funcție de origine, structura chimică și mecanism de acțiune, medicamentele
antidiabetice se clasifică în:
1. Substanțe naturale:
 Insulina și analogi ai insulinei umane
2. Substanțe de sinteză:
 Sulfoniluree – care cresc eliberarea insulinei din pancreas și utilizarea glucozei în
țesuturi
(a) Generația I: Tolbutamid, Clorpropamid
(b) Generația II: Glibenclamid, Glipizid, Gliquidon, Glicazid, Glimepirid
 Biguanide – care cresc glicoliza anaerobă, fiind active și în caz de
pancreatectomie
(a) Metformin, Buformin
 Oze – inhibitori ale glucozidazei
(a) Acarboza
 Tiazolidine – agoniști pe receptorii nucleari PPAR (receptori gamma activatori ai
proliferării peroxizomale)
(a) Rosiglitazon, Pioglitazon
 Alte structuri – inhibitori ale aldoreductazei
(a) Tolrestat, Epalrestat
 Glinide
(a) Repaglinid, Exenatid
INSULINA
Hormon secretat de celulele beta pancreatice, cu o structură formată din 51 aminoacizi
dispuși în două lanțuri polipeptidice, unite prin punți disulfurice. În organism se formează din
precursori: pre- proinsulina, proinsulina.
 În 1921 fiziologul român Nicolae Paulescu a publicat descoperirea principiului activ
antidiabetic din pancreas (pe care l-a denumit pancreina) în 2 reviste de specialitate
internaționale. Deși articolele sale au precedat 8-10 luni enunțarea descoperirii insulinei de către
Fr. Grant Banting și Ch. Herbert, Premiul Nobel pentru Medicină și Fiziologie a fost acordat
cercetătorilor canadieni în 1923. La inițiativa fiziologului scoțian Ian Murray, Comitetul Nobel a
recunoscut în 1969 meritele și prioritatea lui Paulescu în descoperirea insulinei, însă nu s-a
efectuat nici o reparație oficială. Forurile științifice internaționale au recunscut însă prioritatea
savantului român în descoperirea insulinei. În 1922, Leonard Thompson a fost primul pacient
tratat cu insulina pentru diabet, la vârsta de 14 ani. În 1926 a fost obținută forma cristalizată a
insulinei și în 1955 a fost descifrată structura primară a hormonului. 1987 a fost anul în care a
fost obținută insulina înalt purificată prin semisinteză din insulina porcină (de care cea umană
diferă printr-un singur aminoacid), iar din 1982 s-a trecut la tratamentul cu insulina umană
obținută prin inginerie genetică (prin implantarea genei la E. Coli). Începând cu 1990 au apărut și
analogi de insulină (care prezintă modificări punctiforme în structura primară a hormonului),
care au o viteză mai mare de acțiune.
În funcție de rapiditate și durata de acțiune, există mai multe tipuri de insuline:
1. Insuline rapide (acțiunea începe rapid în 15-30 minute, este maximă în 2-3
ore și durează 6-8 ore, se administrează de 3-4 ori/zi): Actrapid, Humulin
R, Insuman R.
2. Insuline intermediare (acțiunea începe în 1-2 ore, este maximă în 6-12 ore
și se menține pentru 18-24 ore, se administrează de 2 ori/zi.
3. Insuline lente (efectul începe după 4-6 ore, este maxim la 14-20 ore și
durează până la 36 ore, se administrează odată pe zi).
4. Preparate mixte (combinații de insuline): Mixtard 30/70 (30% insulină
rapidă, 70% insulină lentă), Humulin M30, Insuman Comb 25.
Există analogi de insulină, care au o viteză și durată de acțiune mai scurtă decât insulinele
rapide (circa 2-3 ore). Insulinele intermediare și lente au fost obținute prin adăugarea unor
proteine sau altor aompuși care întârzie acțiunea insulinei (insulina-protamina, insulina-determir,
insulina-glargine). Insulinele intermediare asigură o insulinemie bazală care să mențină glicemia
bazală, însă nu acoperă creșterile glicemiei post-prandiale, care necesită administrarea unei
insuline rapide.
Mecanismul de acţiune al insulinei asupra celor 3 metabolisme este complex şi diferit de
la un ţesut la altul. Captarea şi stocarea glucozei în ficat presupune inhibarea glicogenfosforilazei
şi activarea fosfofructokinazei şi glicogensintetazei de către insulină. La nivel muscular şi
adipos, insulina facilitează transportul glucozei cu ajutorul unei proteine transportoare prin
mecanismul difuziunii active. Insulina se combină cu o proteină-receptor care activează sistemul
de transport membranar şi echipamentul enzimatic necesar degradării glucozei la nivel celular.
Acest receptor insulinic este o proteină formată din două subunităţi glicoproteice α şi alte două
subunităţi β unite prin punţi disulfidice. Subunităţile α sunt extracelulare, iar cele β sunt
transmembranare, cu activitate tirozinkinazică. Creierul este singurul ţesut permeabil la glucoză
fără participarea insulinei, de aceea scăderea glucozei în sânge la valori sub 50 mg/dL provoacă
ameţeli, convulsii, eventual comă hipoglicemică.
Preparatele obişnuite se obţin din pancreas de porc sau bovină. Insulina bovină diferă de
insulina umană prin trei aminoacizi, iar cea de porc numai printr-un singur aminoacid. In practică
se utilizează aşa numita insulină mixtă (70% insulină bovină şi 30% insulină porcină).Preparatele
monospecie, mai ales de origine porcină şi îndeosebi umană sunt mai puţin imunogenice.
Insulina umană tinde să înlocuiască insulina monospecie porcină.
Insulinele tradiţionale se obţin prin recristalizări succesive, dar preparatele conţin
impurităţi, cu proprietăţi antigenice. Ele se pot purifica prin cromatografie pe gel obţinându-se
“insuline cromatografice sau monopic (single peack insulin)” sau şi mai bine pe coloană
schimbătoare de ioni “insuline monocomponente (single monocomponent insulin)” şi sunt slab
antigenice.
Insuline umane se obţin prin tehnici de recombinare a ADN-ului. Se inseră gena
proinsulinei umane în E. coli sau celule din drojdie de bere (Sacharomices cerevisae) şi se
tratează extractul de proinsulină cu clivarea peptidlului C pentru a forma molecule de insulină
umană.
Insulina umană din E. coli se numeşte Humulin (Lilly) şi se găseşte ca insulină regular,
izofan insulină (NPH – neutral protamine Hagedorn), lentă, ultralentă.
Insulina umană din drojdia de bere este produsă de Novo Nordisk şi se găseşte ca insulină
regular, lentă şi forme NPH: Novolin R, Monotard Human Insulin (Novolin L) şi Novolin N.
Firma produce şi Velosulin (regular) care conţine soluţie de fosfat cu scopul de a reduce
agregarea moleculelor de insulină când se folosesc pompe de infuzie. Totuşi Velosulinul nu se
amestecă cu nici o insulină lentă din cauza tendinţei fosfatului de a precipita ionii de zinc.
O formulă premixată de 70% NPH şi 30% insulină regular umană denumită Novolin 70/30
şi Humulin 70/30 se utilizează în diabetul de tip 2 mai ales la bătrâni. Insulină umană se găseşte
şi într-o formulă premixată 50/50 de NPH şi regular insulină.
Analogi de insulină au un profil farmacodinamic, prandial şi bazal, care este mai apropiat
de dinamica secreţiei endogene de insulină.
Monomerii de insulină au tendinţa naturală de a se asocia prin legături noncovalente şi de a
forma dimeri, tetrameri şi hexameri, fenomen observat şi în granulele secretate de celulele B
pancreatice. După injectarea s.c. insulina se diluează mult în fluidele organismului pentru a se
desface în monomeri şi a se absorbi. Aceste caracteristici agregante ale moleculelor de insulină
determină o absorbţie mai lentă.
Modificări ale moleculei de insulină constituie oportunităţi pentru modificarea
caracteristicilor agregării şi ale vitezei de absorbţie a moleculei. Insulina lispro este primul
analog. La noi se importă Humalog produs de Eli Lilly&Co şi NovoRapid produs de Novo
Nordisk. Alţi analogi de insulină – glargin cu acţiune ultralungă.
ANTIDIABETICELE ORALE FOLOSITE ÎN DIABETUL DE TIP 2
 1. Substanţe care stimulează secreţia de insulină (insulinsecretagoge)
 derivaţi sulfonilureici
 derivaţi nonsulfonilureici
 GLP-1
 agonişti GLP-1 DPP-IV
2. Substanţe care cresc sensibilitatea ţesuturilor la insulină (sensibilizatori ai insuluinei)
 biguanide
 ᵞ
agonişti PPAR ( )-tiazolidindione
 agonişti B3-adrenergici.
3. Inhibitori ai absorbţiei gastro-intestinale a glucozei
 inhibitori de glucozidază
 analogi de amilină (Pramlinitide)
SULFONAMIDE ANTIDIABETICE
Structura cea mai favorabilă pentru acest efect este cea de sulfoniluree. În funcţie de
structură, acţiune şi efecte principalii derivaţi de sulfoniluree utilizaţii în diabetul de tip 2 se
clasifică în:
1. sulfamide antidiabetice de generaţia I (efect hipoglicemiant redus →
doză mare): tolbutamid; clorpropamid
2. sulfamide antidiabetice de generaţia II (efect hipoglicemiant crescut →
doză redusă): glibenclamid (gliburid), glibenclamid micronizat;
gliclazid; glipizid, Glipizid GITS; gliquidona
3. sulfamide antidiabetice de generaţia III (efect hipoglicemiant crescut
→ doză redusă): glimepirid
Generaţiile II şi III sunt compuşi de 20 – 50 de ori mai potenţi, au durată mai lungă de
acţiune, reacţii adverse mai reduse, legare de proteinele plasmatice mai reduse şi interacţiuni
medicamentoase mai reduse.
Mecanism de acţiune. Acţiunea sulfonilureelor asupra celulelor B pancreatice şi a secreţiei de
insulină.
Acţionează pe un receptor specific al sulfonilureelor (SUR 1) localizat pe canalele de
potasiu ATP sensibile de pe celulele B pancreatice cu inhibarea efluxului de potasiu şi
depolarizarea membranei. Depolarizarea determină deschiderea canalelor calciului voltaj
dependente cu influxul calciului. Calciul în exces se leagă de calmodulină şi activează
proteinkinaze specifice, comandând exocitoza granulelor de insulină. Experimental s-a
demonstrat că există o foarte bună corelare între blocarea canalelor potasice ATP-dependente,
afintatea compuşilor pentru locurile de fixare şi răspunsul farmacologic (eliberarea de insulină).
Ineficacitatea, care apare la o parte dintre diabetici, este atribuită unei desensibilizări de tip
“down regulation” a receptorilor care se dezvoltă în condiţiile expunerii continue la acţiunea
sulfamidelor. Oprirea tratamentului reface reactivitatea celulelor B pancreatice.
Sulfonilureele sunt capabile să se fixeze şi pe alte canale ATP-dependente, cum sunt cele
din muşchiul cardiac şi musculatura striată, acţionând ca inhibitori selectivi ai acestor canale.
În plus, sulfamidele antidiabetice deoarece se leagă peste 90% de proteine sunt localizate
în membranele intracelulare, inclusiv granule secretorii. Ele potenţează exocitoza granulelor cu
insulină prin acţiune directă pe aceste proteine. Sinteza de insulină nu este stimulată şi chiar
poate fi redusă.
În administrarea acută sulfonilureicele stimulează eliberarea de insulină atât în absenţa
glucozei cât şi secreţia mediată de glucoză, influenţând ambele faze.
În administrarea cronică s-a observat că nivelele insulinemiei revin la valorile de dinainte
de iniţierea tratamentului (excepţie glipizid). Se pare că se produce o creştere a eficienţei cu care
insulina este secretată şi utilizată.
Sulfamidele antidiabetice administrate cronic în diabetul zaharat de tip 2 reduc nivelul
seric de glucagon, cu efect hipoglicemiant. Se pare că este un efect indirect dat de eliberarea
crescută de insulină şi somatostatină, care inhibă secreţia celulelor A. S-au găsit receptori ai
sulfonilureicelor pe canalele de potasiu din membranele celulelor de tip A. Probabil se închid
canalele de potasiu cu depolarizarea celulei, influxul de calciu şi eliberarea de glucagon.
Prezenţa celulelor B în insulele pancreatice intacte previne acest răspuns pentrucă sulfamidele
antidiabetice eliberează insulină în cantitate crescută care produce inhibiţia celulelor A.
Prima generaţie
Integritatea grupării Ar-SO2-NH-CO-NH- este absolut necesară pentru activitate,
stabilindu-se că este foarte importantă prezenţa hidrogenului de azotul vecin grupării sulfonil.
Prin gruparea NH se realizează o primă legătură cu substratul în locul A. Gruparea R1 aflată
întotdeauna în poziţia para a nucleului aromatic poate fi o grupare simplă şi anume metil, clor,
amino. Radicalul R2 este o grupare lipofilă (alchil sau cicloalil) şi un heterociclul cu azot. El este
perhidroazepinil în tolazamid şi glisopexid.
Tolbutamida. Se absoarbe repede din intestin. Se metabolizează hepatic. Prudenţă în
insuficienţa hepatică. Efect de durată relativ scurtă (6 – 12 ore). Este bine suportată de bătrâni.
Dozele 0,5 – 2 g/zi în 1,2 sau 3 prize/zi înainte de mese. Ca reacţii adverse, în plus, s-au
observat microgranuloame în diferite ţesuturi, inclusiv în miocard.
Clorpropamida. Are T1/2 de cca 32 ore, cu efect de lungă durată. Metabolizare lentă, cu
mari variaţii individuale; unii metaboliţi sunt activi. Se elimină urinar 6 – 60% nemodificată şi ca
metaboliţi activi. Prudenţă în insuficienţa hepatică şi renală. Poate provoca hipoglicemie
prelungită, mai ales la bătrâni. Poate da tranzitoriu leucopenie, trombocitopenie. Poate produce
hiponatremie, indiferent de doză, datorită secreţiei necorespunzătoare de ADH, icter colestatic.
Doza 250 mg/zi dimineaţa.
 Efect antidiuretic prin stimularea secreţiei de vasopresină şi sensibilizarea rinichiului la
acţiunea hormonului. Efectul este util în unele cazuri de diabet insipid. Acest efect este nelegat
de porţiunea sulfonilureică din structura chimică deoarece alte 3 sulfonilureice (acetohexamida,
tolazamida şi gliburida) au efect diuretic la om.
Tolazamida. Are potenţă similară clorpropamidei, dar durată de acţiune mai scurtă, similară
cu acetohexamida.Se absoarbe digestiv mai lent şi efectul asupra glicemiei apare după câteva
ore. Se metabolizează hepatic, iar unii metaboliţi sunt activi.
Generaţia a doua
Pentru compuşii din generaţia a doua, în care apare şi o grupare carboxamidă se consideră
că există un al doilea punct de legare, locul de legare B, la care participă gruparea NH din
această grupă funcţională. Gruparea R1 aflată în poziţia para a nucleului aromatic poate fi un rest
mai complex la compuşii din generaţia a doua. Ciclul –CO-NH-CH2-CH2- poate fi szubstituit cu
fenil în glibenclamid, pirazină în glipizid, prolidin-onă în glimepirid, dioxo-izochinolină în
gliquidonă, izoxazol în glisopexid. Catena amido-etilenică va duce la îmbunătăţirea activităţii,
evidenţiată şi prin doze uzuale care scad până la 5 mg şi mai mult. Radicalul R2 este azabiciclo-
octil în gliclazid.
Gliclazida
-reface peak-ul precoce al secreţiei de insulină,
-măreşte sensibilitatea la glucoză a celulelor B,
-acţiune specifică pe receptorii beta-celulari (SUR1), fără efect pe receptorii miocardici
(SUR2A)
-îmbunătăţeşte acţiunea insulinei la nivelul muşchilor şi la nivelul ficatului,
-acţiune non-metabolică vasoprotectoare:
•normalizează funcţia plachetară, fibrinoliza parietală, combate microtrombozele,
•inhibă dezvoltarea leziunilor preateromatoase, reduce riscul aterogen prin evitarea
hiperinsulinemiei,
•reduce peroxidarea lipidelor, creşte activitatea superoxiddismutazei,
•reduce progresia retinopatiei diabetice.
Se metabolizează hepatic, se elimină urinar ca metaboliţi şi 20% nemodificată. Doze 80 – 160
mg/zi fracţionat dimineaţa şi seara.
Glipizida. Are efect de scurtă durată – 6 – 12 ore.Se metabolizează hepatic 90%, eliminare
renală 80% şi 20% biliar. Datorită acţiunii scurte cu administrare fracţionată s-a produs glipizida
GITS (Gastro Intestinal Therapeutic System) care asigură o eliberare prelungită şi controlată a
substanţei active la nivel intestinal, cu concentraţie plasmatică constantă timp de 24 ore. Acest
preparat se administrează o singură dată pe zi. Nu afectează greutatea şi profilul lipidic. Doză 5 –
20 mg odată pe zi. Poate da disconfort gastrointestinal şi afectare hepatică.
Glibenclamida. Are o potenţă mare, efect până la 24 ore. Incidenţă mai mare a
hipoglicemiilor. Este metabolizată hepatic şi eliminată renal şi biliar. Doze 2,5 – 15 mg/zi în 1 –
2 prize. Glibenclamida micronizată determină o mai bună biodisponibilitate. Efectul este mai
rapid, puternic şi prelungit. Se poate reduce doza.
Gliburida. Se metabolizează hepatic. Deşi T1/2 plasmatic este scurt, efectele biologice
persistă 24 ore după administrareaunei singure doze dimineaţa.
Generaţia a 3-a
Glimepirida
-acţiune specifică pe receptorii pancreatici prin legare de o subunitate diferită faţă de alte
sulfonilureice(SURX),
-viteză crescută de asociere – disociere de receptori,
-produce un răspuns fiziologic al secreţiei de insulină, stimulează puţin secreţia de
glucagon,
-efecte extrapancreatice mai exprimate:
*stimularea transportului glucozei prin defosforilarea GLUT4 şi deplasarea acestora
din microsomii intracelulari spre membrana citoplasmatică,
*activarea enzimelor cheie implicate în metabolismul non-oxidativ al glucozei la
nivelul muşchiului şi ţesutului adipos,
*activarea substratului receptorului de insulină pe calea fosfatidilinozitol 3 kinazei,
-efecte cardiovasculare reduse datorită afinităţii de 30 ori mai scăzute faţă de receptorii
vasculari şi miocardici cu înfluenţarea redusă a canalelor de K+,
-efect antiplachetar,
-previne eliberarea de insulină post-effort, evitând hipoglicemia.
O doză de 1 mg odată pe zi dimineaţa este eficientă (max. 8 mg pe zi). Ca efecte adverse:
cefalee, ameţeli, hiponatremie, leucopenie, trombocitopenie şi anemie.
ANTIDIABETICE BIGUANIDE
Metformin şi buformin. Sunt biguanide care scad glicemia crescută a diabeticilor, fără să
modifice glicemia normală. Deci sunt antihiperglicemiante, cu efect terapeutic favorabil când
nivelul plasmatic al glicemiei nu este peste 200 mg/dl.
Mecanism de acţiune. Modalitatea de acţiune nu este explicată în totalitate.
 Efectul biguanidelor este condiţionat de păstrarea unei funcţionalităţi limită a
pancreasului. El se exercită extrapancreatic şi constă, în principal, în promovarea efectelor
tisulare ale insulinei:
•scăderea producerii hepatice de glucoză prin diminuarea glicogenolizei şi a
gluconeogenezei,
•stimularea captării musculare a glucozei mediată de insulină şi creşterea glicolizei
tisulare,
•creşterea captării glucozei în ţesutul adipos, cu creşterea oxidării sale la acest nivel,
•creşterea utilizării splahnice a glucozei,
•scăderea absorbţiei intestinale a glucozei, cu creşterea conversiei glucozei spre lactat în
enterocite şi creşterea moderată a lactacidemiei.
•inhibiţia lipolizei şi scăderea nivelelor de acizi graşi liberi,
•reducerea nivelelor de glucagon plasmatic.
Mecanismul chimic de acţiune pare a fi o fixare a extremităţii lipofile a biguanidelor
asupra lipoproteinelor membranare, în timp ce partea ionică va modifica potenţalul de suprafaţă.
La pH fiziologic biguanidele sunt protonate. Acest lucru produce efecte metabolice diferite în
funcţie de celule, ţesuturi, organe. La diabetici efectul final este reducerea hiperglicemiei, în timp
ce la sănătoşi mecanismele de contra-reglare maschează efectele medicamentului, iar glicemia nu
este modificată.
TIAZOLIDINDIONE (GLITAZONE)
Sunt o clasă nouă de antihiperglicemiante utilizate în tratamentul diabetului zaharat de tip
2. Acţiunea se datorează creşterii insulinosensibilităţii la nivelul organelor ţintă: ţesut adipos,
musculatura scheletică, ficat. In literatura de specialitate de limbă engleză se mai numesc şi
“insulinesensitisers”.
Rosiglitazona, pioglitazona sunt produşii comerciali folosiţi în prezent; alte substanţe ca
ciglitazona, englitazona şi troglitazona sunt hepatotoxice. Alt compus darglitazona.
Mecanism de acţiune. Ținta moleculară a tiazolidindionelor o reprezintă receptorii activaţi
de proliferarea peroxizomului (PPAR = peroxizome proliferator – activated receptor), în timp ce
ţintele celulare par a fi adipocitul, miocitul, hepatocitul, celula B pancreatică, celula endotelială.
PPAR aparţin unei superfamilii de receptori nucleari hormonali de tip steroidian, ceilalţi fiind
receptorul acidului retinoic – RXR, receptorul hormonului tiroidian, receptorul vitaminei D.
PPAR joacă rol de factor de transcripţie în modularea homeostaziei energetice, acţiunii
insulinei, metabolismelor glucidic, lipidic, controlului proceselor inflamatoare. PPAR sunt
activaţi de liganzi naturali (acizi graşi, derivaţi de acizi graşi) şi de sinteză.
 După activare PPAR se cuplează cu receptorul acidului retinoic – RXR iar heterodimerul
format se leagă de zone specifice genice şi se declanşează efectul transcripţional – stimularea sau
reprimarea lui la nivelul acestor gene:
-gena GLUT1 şi GLUT4 (creşte expresia),
-gena glucokinazei (creşte expresia),
-gena fosfoenolpiruvatcarboxikinazei (creşte expresia),
-gena fosfodiesterazei (scade expresia),
-gena lipoproteinlipazei (creşterea expresiei),
-gena TNF-alfa (scăderea expresiei)
-gena leptinei (scăderea expresiei),
-gena substratului receptor al insulinei,
-gena proteinei AP2 care leagă acizii graşi (creşte expresia).
INHIBITORI DE ALDOREDUCTAZĂ
Medicamentele inhibitoare ale aldoreductazei acţionează prin împiedicarea transformării
glucozei în sorbitol. In condiţii de hiperglicemie sorbitolul în exces prin efectul său hiperosmotic
contribuie la dezvoltarea complicaţiilor tisulare ale diabetului – neuropatie, nefropatie,
retinopatie diabetică. Inhibitorii de aldoreductază pot evita sau ameliora neuropatia diabetică. Ei
nu influenţează glicemia şi nu sunt considerate printre antidiabeticele convenţionale.
Tolrestat. Derivat complex de glicină. Se recomandă în neuropatia diabetică 200 mg
înaintea micului dejun. Eficacitatea în nefropatia şi retinopatia diabetică este în curs de evaluare.
Epalrestat alt inhibitor de aldoreductază.
MEGLITINIDE
Analogii de meglitinide sunt insulinosecretagoge rapide, diferite de sulfamidele
antidiabetice, care determină o secreţie de insulină similară cu cea fiziologică. Sunt reprezentaţi
de repaglinid (derivat de acid benzoic) şi nateglinid (derivat de D-fenilalanină).
Mecanism de acţiune. Meglitinidele stimulează secreţia pancreatică de insulină printr-un
mecanism dependent de nivelul glucozei. Se leagă de receptorii de sulfoniluree (SUR1), prezenţi
pe celulele beta-pancreatice, dar situsul de legare este diferit. Ca şi sulfamidele antidiabetice
închid canalele de K+ dependente de ATP, producând depolarizarea membranei, deschiderea
canalelor de Ca2+ voltaj dependente cu creşterea influxului de calciu intracelular, urmată de
eliberarea insulinei. Secreţia de insulină indusă de repaglinidă apare precoce după administrarea
medicamentului şi revine la nivelul bazal înainte de următoarea administrarea. Sunt eficiente
când există o funcţie beta-pancreatice reziduală. Datorită structurii lor, aceste substanţe prezintă
selectivitate mare pentru canalele de potasiu din pancreas, în timp afinitatea pentru acelaşi tip de
canale situate în miocard şi muşchii striaţi este foarte mică.