BOOKLET

LINFOMI
TERAPIA ONCOLOGICA
E CARDIOTOSSICITA’

Irma Bisceglia
Stefano Curti
Roberta Battistini
Valerio Zoli
Iris Parrini

ANMCO
Iris Parrini1 (Coordinatore), – Task Force Cardioncologia 2017
Iris Parrini1 (Coordinatore),
Autori: Irma Bisceglia2, Stefano Curti2, Roberta Battistini3, Valerio Zoli3.
1Cardiologia, Ospedale Mauriziano, Torino
2S.C. Cardiologia 2, A.O. San Camillo-Forlanini, Roma
3
UOC Ematologia e Trapianto Cellule Staminali Azienda Ospedaliera San Camillo-Forlanini,
Roma

LE INFORMAZIONI DELL’EMATOLOGO

Il Linfoma di Hodgkin (LH) rappresenta circa l’1% di tutte le neoplasie, ha un’incidenza di

circa 2-3 casi/100.000 abitanti/anno in Europa e negli Stati Uniti, con distribuzione bimodale:
un primo picco d’incidenza tra i 20-30 anni e un secondo picco attorno ai 60 anni 1.

Il LH è suddiviso in due gruppi:

A) a predominanza linfocitaria nodulare (NLPLH) che rappresenta il 5% circa di tutti i LH
B) linfoma di Hodgkin classico (cLH) di cui si distinguono quattro sottotipi: sclero-nodulare (75-
80%), a cellularità mista (20-25%), ricco in linfociti (5%), a deplezione linfocitaria (<1%).

La presentazione clinica più frequente è con linfoadenomegalie superficiali associate o

meno a sintomatologia sistemica. La stadiazione di malattia si basa sulla valutazione
dell’interessamento linfonodale sovra e sottodiaframmatico e sul possibile coinvolgimento di
altri organi extranodali (milza, timo, anello Wladeyer, appendice, placche di Peyer); dalla
presenza o assenza dei sintomi sistemici.
Il trattamento di prima linea di pazienti adulti e pediatrici con Linfoma Hodgkin (HL) utilizza
regimi di combinazione di chemioterapia a base di antracicline con o senza radioterapia e
risulta curativo con guarigioni in circa il 70%-90% nella terapia dei pazienti2.
I regimi terapeutici standard sono rimasti invariati negli ultimi decenni vale a dire, ABVD
(doxorubicina 50 mg/m2 per ciclo, bleomicina; vinblastina; dacarbazina) e BEACOPP
(bleomicina, etoposide, doxorubicina 50 mg/m2, ciclofosfamide, vincristina, procarbazina e
prednisone) o BEACOPP “dose escalated” a seconda dei paesi. Nei pazienti con HL
recidivato o refrattario si può utilizzare la chemioterapia ad alte dosi (HDC) e il trapianto di
cellule staminali autologhe (auto-SCT)3. L’introduzione di farmaci di nuova generazione come
il brentuximab-vedotin, Anti PD-1(Nivolumab) proposti sia in mono terapia che in
combinazione in studi prospettici con i classici schemi chemioterapici, hanno aperto nuovi
scenari nel trattamento del LH.
I linfomi non-Hodgkin (NHL) sono patologie linfoproliferative clonali che originano dai linfociti
B (80-85% dei casi), dai linfociti T (15-20%) o dai linfociti natural killer, NK (rari). I NHL sono
il 4-5% delle neoplasie nella popolazione maschile e femminile, e costituiscono la nona causa
di morte per cancro negli uomini e la sesta nelle donne. La classificazione dei NHL è fatta in
base alla cellula di origine (linfocita B, T o NK), su criteri morfologici, immunofenotipici, genetici
e molecolari, da integrare con le caratteristiche di presentazione clinica4. Nella pratica clinica
sono suddivisi in linfomi “indolenti” ed “aggressivi”.
I Linfomi Indolenti sono circa la metà di tutti i linfomi (Linfoma Follicolare, Leucemia Linfatica
Cronica/ Linfoma Linfocitico, Linfoma della Zona Marginale extranodale MALT/ Nodale,
Linfoma Linfoplasmocitico Macroglobulinemia di Waldestrom, Linfoma della Zona Marginale
Splenico, Hairy Cell Leukemia), di questi il più frequente è il Linfoma Follicolare, la frequenza
è del 15,9%. L’andamento clinico è poco aggressivo, con difficile eradicazione della malattia,
ma con una sopravvivenza in genere lunga. Il trattamento dei NHL indolenti prevede in molti
casi il controllo dei sintomi e la preservazione della qualità di vita del paziente. Ad oggi non è
dimostrato che l’inizio della terapia prolunghi la sopravvivenza di questi pazienti; sembra che
nuovi farmaci possano garantire un miglior controllo della malattia e allungare la recidiva e
quindi un ricorso a successivi trattamenti. In queste forme di linfoma il trattamento è la
Bendamustina in combinazione con l’Anticorpo Monoclonale Rituximab (BR) 5.
I linfomi aggressivi clinicamente sono quella categoria di linfomi con differenti istologie, che
presentano rapido decorso clinico e breve sopravvivenza se non adeguatamente trattati o non
responsivi al trattamento. La forma più frequente di NHL aggressivo è il linfoma B diffuso a
grandi cellule (DLBCL), che rappresenta circa il 30% di tutti i linfomi. Sotto la denominazione
DLBCL sono comprese forme eterogenee per morfologia, fenotipo, anomalie genetiche,
prognosi e caratteristiche cliniche (Tabella 1).

Tabella 1. Forme eterogenee dei linfomi per morfologia e fenotipo.

Il trattamento di prima linea nei pazienti con DLBCL è basato sullo schema RCHOP
standard (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina 50 mg/m2, vincristina, prednisone)
associato a rituximab +/- radioterapia. Il numero di cicli dipende dalla presentazione iniziale e
dalla risposta alla terapia.

 Negli stadi localizzati il trattamento è di 3-4 RCHOP +/- RT di consolidamento 6.

 Negli stadi iniziali con fattori prognostici sfavorevoli (presentazione bulky >10 cm) il
trattamento è di 6-8 cicli R-CHOP associati a RT di consolidamento (30-36
Gy“involved-field”).
 Negli stadi avanzati (III-IV) trattamento con 6-8 cicli.

Il trattamento di 2° linea nei pazienti giovani ricaduti o refrattari alla prima linea è
rappresentata da chemioterapia ad alte dosi (HDS), seguita da autotrapianto di cellule
staminali (ASCT) 7.
Il trattamento di 2° linea nei pazienti anziani ricaduti o refrattari dopo la prima linea o non
candidabili ad ASCT, consiste in terapia con rituximab associato a schemi di
polichemioterapia tradizionali. Nuovi agenti biologici (Obinotuzumab, Brentuximab Vetodin,
Ibrutinib, Polatuzumab, Vetodin, CAR-T), sono in studio per il trattamento di queste categorie
di pazienti8,9 (Tabella 2).

Tabella 2. Principali regimi terapeutici.

Gli effetti cardiotossici nella terapia dei linfomi (Tabella 3)
Tabella 3. Effetti cardiotossici da trattamento del Linfoma

Legenda :+++, >10%; ++, 1-10%; +, <1% o raro ( mod. da Tarantini et al. G Ital Cardio 2017)

Bibliografia

1. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging
of patients with Hodgkin’s disease: Costwolds meeting. J Clin Oncol 1989; 7: 1630-1636
2. Canellos GP, Rosenberg SA, Friedberg JW, et al. Treatment of Hodgkin lymphoma: a 50-year perspective. J
Clin Oncol 2014; 32: 163-168.
3. Akhtar S. High dose chemotherapy and autologousstem cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin
lymphoma: Emerging questions, new era gents, and changing paradigm.Hematol Oncol Stem. Cel. lTher. 2017
Jun 13 (17)30046-8.
4. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Steven H. Swerdlow,
Elias Campo, Stefano A. Pileri, Nancy Lee Harris, Harald Stein, Reiner Siebert, Ranjana Advani, Michele Ghielmini,
Gilles A. Salles, Andrew D. Zelenetz, and Elaine S. Jaffe.
5. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as
first-line treament for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised,
phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013; 381:1203–1210
6. Horning SJ, Weller E, Kim K, et al. Chemotherapy With or Without Radiotherapy in Limited-Stage Diffuse
Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Study 1484. J Clin Oncol 2004;
22:3032-3038
7. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage
chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1995; 333:1540-
1545).
8. Palanca-Wessels MC, Czuczman M, Salles G, Assouline ,Sehn LH, Flinn I, Patel MR, Sangha R, et al.Safety
and activity of the anti-CD79B antibody-drug conjugate polatuzumab vedotin in relapsed or refractory B-cell non-
Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1 study. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):704-15.
9. Merli M, Ferrario A, Maffioli M, Olivares C, Stasia A, Arcaini L, Passamonti F .New uses for brentuximab vedotin
and novel antibody drug conjugates in lymphoma. Expert Rev Hematol. 2016 Aug;9(8):767-80
APPROCCIO CARDIONCOLOGICO

Le antracicline convenzionali rappresentano ancora oggi la pietra miliare dei regimi

chemioterapici standard dei linfomi, ma la cardiotossicità relativa alla dose cumulativa può
contrastarne l'uso, in particolare nei pazienti con patologie cardiache preesistenti o
concomitanti. È stato anche dimostrato che la cardiotossicità è la complicanza tardiva
predominante nei sopravvissuti a lungo termine con linfoma aggressivo. La mortalità
cardiovascolare è legata all’avanzare dell’età, ai comuni fattori di rischio cardiovascolare (CV),
che possono essere anche favoriti dalla malattia o a effetti (diretti o indiretti) delle terapie. È
stata inoltre di recente osservata una prevalenza inaspettata di malattie cardiovascolari (MCV)
nei pazienti oncologici rispetto alla popolazione generale. Solo la metà dei pazienti con MCV
è stata riferita ai cardiologi e ha ricevuto una terapia medica ottimale1. È necessaria pertanto
una strategia di stratificazione del rischio che consenta di pianificare adeguatamente il
monitoraggio e di adottare le più appropriate misure di cardioprotezione con l’obiettivo di
consentire il proseguimento della terapia oncologica prevenendo o limitando le complicanze
cardiovascolari2 (Figura 1).

Diagnosi di
Pazienti sani Prevenzione del Terapia Gestione dei
cancro e piano
cancro oncologica sopravviventi
di trattamento

Stratificazione del
Gestione dei fattori rischio CV prima del Monitoraggio CV a
trattamento lungo termine
di rischio CV
oncologico Monitoraggio
Prevenzione CV nei
Decisione Iin base ul CV
Prevenzione pazienti ad alto
rischio CV e gestione
primaria in base alla chemio
rischio
Pazienti cardiopatici terapia scelta

Decisone
multidisciplinare Trattamento in Trattamento della
Trattamento sulla scelta della parallelo cardiopatia e
“evidence based” chemioterapia in cardiovascolare e monitoraggio CV
dei FR CV e delle base alla del cancro Interventi per
cardiopatie stratificazione del Monitoraggio della ridurre effetti CV a
rischio CV e al piano cardiotossicità lungo temine
di trattamento

FIGURA 1. Strategia di stratificazione del rischio e monitoraggio. Mod da Barak et al 2

Antracicline e analoghi (doxorubicina o adriamicina, epirubicina, mitoxantrone, idarubicina,
doxorubicina liposomiale) determinano una cardiotossicità di tipo I dovuta a danno diretto con
necrosi cellulare; è un fenomeno irreversibile e il rischio di disfunzione è legato alla dose
cumulativa somministrata nell'arco della vita.
Per la doxorubicina il rischio di disfunzione ventricolare è del 5% per dosi cumulative
di 400 mg/mq, sale al 7-26% per dosi di 550 mg/mq e può arrivare a > 40% per dosi
cumulative di 700 mg/mq. Le antracicline diverse dalla doxorubicina hanno una tossicità
minore e per ottenere l'equivalente di tossicità occorre moltiplicare la dose per un fattore di
conversione di 0.7 per epirubicina, 0.75 per daunorubicina, 0.43 per idarubicina, 4 per
mitoxantrone. Le antracicline liposomiali, sia peghilate (Caelyx) che non peghilate (Myocet),
sono molto meno cardiotossiche.
I pazienti con linfoma di Hodgkin trattati con dosi di doxorubicina ≥ 250 mg / m 2 dopo 20 anni
hanno un rischio di scompenso cardiaco di 4,5 volte superiore rispetto agli individui trattati
senza doxorubicina o RT mediastinica3.

Fattori di rischio
I fattori di rischio per la cardiotossicità sono molteplici e sono correlati alla dose cumulativa di
antracicline durante la vita, la somministrazione di dosi singole elevate in bolo, età <18 e >65
anni, sesso femminile, fattori di rischio cardiovascolare e cardiopatie pre-esistenti,
chemioterapie o terapie biologiche concomitanti, radioterapia mediastinica precedente e/o
concomitante4 (Tabella 1).

Tabella 1. Fattori di rischio per il trattamento con antracicline.

Mod da ESC Position Paper 20163

Le linee guida ASCO 20175 hanno definito quali siano i pazienti a rischio di disfunzione
ventricolare sinistra identificandoli sulla base dei trattamenti: (Tabella 2).

Tabella 2. Pazienti a rischio di disfunzione ventricolare sinistra sulla base del trattamento

Mod linee guida ASCO 20175

Prevenzione primaria
La prevenzione primaria del danno da antracicline è possibile e pur essendo di appannaggio
prevalente dell’oncologia presume una corretta identificazione dei pazienti a rischio.
I fattori che sembrano influenzare la cardiotossicità indotta dalle antracicline sono da una parte
paziente correlati e includono età al tempo dell’esposizione, predisposizione genetica,
ipertensione arteriosa, diabete mellito, cardiopatie preesistenti, dall’altro sono legati a terapie
quali radioterapia mediastinica precedente o concomitante, combinazione con ciclofosfamide,
paclitaxel, trastuzumab, vincristina.

Quali misure di prevenzione può mettere in atto l’oncologo?

L’oncologo, identificato il paziente ad alto rischio di sviluppare cardiotossicità, può scegliere

di adottare dei regimi terapeutici meno cardiotossicici:

 riduzione della dose cumulativa

 infusioni protratte
 l’uso di antracicline meno tossiche come epirubicina
 formulazioni liposomiali (*)
 dexrazoxane (**)

8
(*) Studi condotti di recente con regime R-COMP che hanno adottato antracicline liposomiali non peghilate
hanno mostrato l’efficacia e la sicurezza del trattamento nei pazienti affetti da DLBCL con cardiopatie preesistenti
o concomitanti6,7.
(**) Cardioprotettori come il dexrazoxane. L’uso è approvato ufficialmente solo per pazienti con tumore
metastatico della mammella già sottoposte a trattamento con oltre 300 mg /m2 di doxorubicina8. Studi hanno
dimostrato che il dexrazoxane, in combinazione con antracicline, riduce il rischio di scompenso cardiaco senza
nessuna differenza significativa sull’effetto antineoplastico 9.

Quali misure di prevenzione può mettere in atto il cardiologo?

Prima di iniziare il trattamento oncologico

 ottimizzazione della terapa in atto nei pazienti che presentano più fattori di rischio o
una cardiopatia pre esistente
 un ecocardiogramma basale
 eventuale terapia cardioprotettiva (*)

(*) Terapia cardioprotettiva in prevenzione primaria con carvedilolo per la scarsa numerosità
del campione e la breve durata del follow up negli studi non è ancora stata validata10,11.

Prevenzione secondaria

La prevenzione secondaria si fonda sulla identificazione precoce del danno che da una parte
ne consente il contenimento, dall’altra il possibile recupero mediante un trattamento precoce.
E’ noto che la reversibilità della cardiomiopatia indotta da antracicline non si osserva più nei
6 mesi successivi alla comparsa della cardiomiopatia e il trattamento con enalapril e
carvedilolo può consentire il recupero completo nel 43% dei casi e parziale nel 13% con una
sopravvivenza libera da eventi a 2 anni dell’85% nei pazienti con recupero del valore di FE a
valori superiori al 50%12. Questo aspetto rappresenta l'impulso per l’utilizzo delle migliori
strategie che consentano la diagnosi precoce della cardiotossicità. L’ecocardiografia
tradizionale con la misurazione standard della frazione di eiezione (FE) mostra una bassa
sensibilità diagnostica e un basso valore predittivo nell’identificare la cardiotossicità
subclinica.

9
 Diagnosi di cardiotossicità subclinica

Troponina(*) rileva la presenza di cardiotossicità molto precocemente e precede la

disfunzione ventricolare sinistra di almeno 3 mesi; subito dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia
(CT), la determinazione della troponina ha permesso di discriminare i pazienti a basso rischio
da quelli ad alto rischio di cardiotossicità12,13,14,15.
(*) L’impiego di questo biomarker non è ancora entrato nelle linee guida principalmente perché
mancano dati derivati da studi multicentrici e per la debolezza di alcuni punti quali: valore di
cut-off per le varie troponine (troponina T, troponine ultrasensibili), timing dei prelievi, durata
del follow up, definizione degli end-point cardiaci.
I peptidi natriuretici atriali hanno fornito ad oggi risultati ancor più contrastanti. Il loro rilascio
avviene in riposta ad elevate pressioni di riempimento e all’aumento dello stress di parete.
Molti autori hanno trovato una correlazione tra elevati livelli di BNP e NTpro BNP e disfunzione
ventricolare sinistra in corso di trattamento con antracicline ma solo alcuni studi sono stati in
grado di dimostrare una capacità predittiva di disfunzione ventricolare sinistra e scompenso
cardiaco16,17.
Global strain longitudinale (GLS), consente di rilevare precocemente una disfunzione
ventricolare sinistra con una FE che può risultare ancora normale grazie al compenso dello
strain radiale e circonferenziale. Una riduzione del GLS >15% rispetto al valore basale ha
mostrato un elevato valore predittivo della disfunzione ventricolare sintomatica e asintomatica
nei mesi successivi18,19,20.

Un'analisi retrospettiva ha dimostrato la possibilità che il GLS può essere utilizzato per guidare
una terapia di cardioprotezione con beta bloccanti che consenta di evitare l’interruzione
precoce della CT e di limitare lo sviluppo di disfunzione ventricolare 21.

Nessuna raccomandazione può essere fatta per quanto riguarda la continuazione o

l’interruzione della terapia oncologica in pazienti con evidenza di disfunzione ventricolare
subclinica.

 Diagnosi di cardiotossicità da antraciclicline

Sebbene l'ecocardiografia tridimensionale (3D) rappresenti la tecnica ideale per misurare la

FE, limitata peraltro da una scarsa disponibilità e dall’esperienza dell’operatore,
l'ecocardiografia bidimensionale (2D) mediante il metodo di Simpson biplano rappresenta
ancora oggi il metodo di scelta per l'individuazione della disfunzione miocardica prima, durante
e dopo la terapia. Quando disponibile l'ecocardiografia tridimensionale (3D) rappresenta la

10
tecnica ideale per misurare la FE. Nei casi in cui l’ecocardiografia non sia diagnostica si può
ricorrere alla RM cardiaca con costi maggiori o alla scintigrafia miocardica con esposizione
del paziente a radiazioni.

Allo stato attuale i criteri di cardiotossicità non sono ancora univoci.

Criteri di cardiotossicità secondo le linee Guida della Società Europea di Cardiologia

(ESC)4

La definizione attuale della cardiotossicità secondo i criteri utilizzati dal Comitato per
la revisione degli effetti cardiotossici (CREC: Cardiac Review and Evaluation
Committee Criteria) prevede in presenza di sintomi una riduzione di FE <53% associata a
una riduzione oltre il 5% rispetto al valore basale mentre in assenza di sintomi è prevista una
riduzione di oltre il 10% (Tabella 3).

Tabella 3. Criteri di cardiotossicità secondo il sistema di classificazione CREC

Mod. da Negishi 22

11
Monitoraggio Ecocardiografico durante terapia con antracicline.

Al momento attuale non è possibile formulare raccomandazioni circa il timing di monitoraggio

ecocardiografco tuttavia è consigliato un ecocardiogramma basale ed al termine della terapia
con antraciclicline.

Gestione della disfunzione ventricolare

La gestione della disfunzione ventricolare da antracicline secondo il Documento di Consenso

ANMCO/AICO/AIOM23 prevede la sospensione della terapia in presenza di FE inferiore al
45%,associata a trattamento con ace inibitori o sartani e/o beta bloccanti mentre per valori tra
45-49% associati a una riduzione assoluta di FE del 10% rispetto al basale è opportuno
iniziare il trattamento farmacologico e rivalutare il trattamento; per una riduzione <10% è
consigliato un monitoraggio ecocardiografico ravvicinato continuando il trattamento (Fig. 3).

* se FE <50% valutazione ecocardiografica prima di ogni ciclo

** valutare eventuale chemioterapia alternativa
*** alla fine della chemioterapia o dopo dose cumulativa >250 mg/m2, nel follow-up in base alla dose somministrata
e al rischio cardiovascolare del paziente.

Figura 3. Gestione della disfunzione ventricolare da antracicline durante il trattamento. mod da

Tarantini et al 23

Le linee guida ASCO5 non forniscono indicazione precise sul timing dei controlli ma
sottolineano che il cardiologo deve valutare e gestire regolarmente i fattori di rischio
cardiovascolari quali il fumo, l'ipertensione, il diabete, la dislipidemia e l'obesità in pazienti
precedentemente trattati con terapie cardiotossiche. Uno stile di vita sano e sano, compreso

12
il ruolo della dieta e dell'esercizio fisico, dovrebbe essere discusso come parte di una terapia
di follow-up a lungo termine.

Terapia
La terapia della disfunzione da antracicline, sia negli adulti che nei bambini, non si differenzia
da quella della disfunzione ventricolare e dello scompenso delle altre cardiomiopatie e si basa
essenzialmente sull’uso di betabloccanti, ACE inibitori, sartani, e in caso di scompenso
congestizio di diuretici, ma può essere difficile raggiungere le dosi terapeutiche piene a causa
della comparsa di ipotensione e astenia, e il risultato non è sempre stabile nel tempo. La
terapia va individualizzata in base a presentazione clinica (frequenza cardiaca, pressione
arteriosa, segni di congestione) e alla tollerabilità. Poiché questi pazienti spesso sono ipotesi
l’ivabradina è un presidio che può essere molto utile, soprattutto in presenza di tachicardia.

Rechallenge
In caso di cardiotossicità che abbia indotto a interruzione del trattamento del cancro la
sospensione va attuata fino a quando il paziente non sia clinicamente stabile. Occorre poi una
valutazione del rapporto rischio/beneficio di una prosecuzione del trattamento con il regime
precedente che dipenderà da diversi fattori clinici, tra cui la gravità della disfunzione
ventricolare, lo stato clinico, lo stadio di malattia. Se si decide per il rechallenge è fortemente
raccomandata la continuazione con terapia cardioprotettiva con ACE inibitori e beta-bloccanti.
Altre opzioni potenziali includono la selezione di preparati con un profilo meno cardiotossico
come le antracicline liposomiali o l’utilizzo del dexrazoxano.

Follow up
Sebbene non ci siano uniformità nel programma di follow up uno schema proposto è descritto
nella Tabella 4.

13
Tabella 4. Monitoraggio durante il follow-up.

Mod. da Ewer 24

Radioterapia
La RIHD è generata dal dosaggio cumulativo totale di radioterapia potenziata dalla
chemioterapia aggiuntiva. Dosi più elevate di radiazioni, giovane età e più lunghi intervalli di
tempo intercorsi dal tempo del trattamento, fattori di rischio cardiovascolari predispongono
alla RHID.
Queste complicanze includono:
 malattie del pericardio
 cardiomiopatie
 malattia valvolare
 aritmie
 malattie del sistema di conduzione
 malattie dei grandi e medi vasi

Nota. Possono manifestarsi anni o decenni dopo il trattamento iniziale causando morbilità e
mortalità significative. Attualmente non esistono linee guida per gestire l’approccio ottimale
alla sorveglianza cardiovascolare dei radiotrattati ma sono stati elaborati algoritmi di
monitoraggio e un documento di consenso basati sull’imaging cardiovascolare25,26. (Figura 4)

14
Gestione delle complicanze da radioterapia

Legenda: ECO TT Ecocardiogramma Transtoracico; RM = risonanza magnetica; TC = tomografia assiale

computerizzata; LG = Linee Guida; TIA=attacco ischemico transitorio; TSA= Tronchi Sovra Aortici; FR = Fattori di
Rischio cardiovascolari

Figura 4. Algoritmo della gestione delle complicanze da radioterapia. mod da Groarke 2014

Trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT)

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HCST) ha determinato un incremento della
sopravvivenza del 10% per decade di età e tra coloro che sopravvivono i primi 2 anni dopo
HSCT, circa l'80% dei destinatari di trapianto allogenico e circa il 70% di quelli sottoposti a
trapianto autologo divengono lungo sopravviventi27,28.
Il Bone Marrow Survivors Study ha osservato tuttavia che quasi due terzi dei pazienti sviluppa
una patologia cronica, nel 33% dei casi considerata grave e il fenomeno è più evidente nella
popolazione anziana29. Il rischio di morte CV è 2-4 volte superiore rispetto alla popolazione
generale e l’età media degli eventi è 53 anni (range 35-66).

Le complicanze cardiovascolari (CV) si sviluppano prima di quanto ci si aspetterebbe nella

popolazione generale e suggeriscono un fenotipo di invecchiamento cardiovascolare
accelerato che può essere iniziato dalla chemio-radioterapia preHSCT e peggiorato dalle
complicanze postHCT quali la graft verso l’ospite (GVHD), le comorbidità (ipertensione,
diabete) e lo stile di vita (decondizionamento fisico) 30. (Figura 5)

15
Figura 5. Complicanze cardiovascolari mod da Armenian et al.30

La GVHD nel trapianto allogenico si è mostrata correlata a danno del microcircolo per
infiltrazione endoteliale di linfociti T citotossici31. Il rischio cardiovascolare determinato
mediante la valutazione della FE a riposo è uno scarso predittore prognostico di eventi
cardiovascolari futuri per cui si è valutato di misurare nei sopravvissuti a HCST il consumo di
ossigeno di picco (VO2 peak), mediante test cardiopolmonare (CPET). Ad oggi, sono stati
effettuati studi pilota che hanno valutato il test nei pazienti sottoposti a HCST e due di essi
hanno valutato la capacità prognostica dell’esame prima del trapianto con dimostrazione di
una correlazione tra ridotto VO2 di picco e mortalità indipendentemente dalla FE e dai risultati
del test del cammino preHSCT32,33.

Lo scompenso cardiaco è un evento descritto durante l'immediato periodo successivo al

trapianto con una mortalità correlata tra l’1% e il 9%, mentre la morbilità varia dal 5% al 43%.
I fattori di rischio per lo scompenso cardiaco includono la giovane età, il sesso femminile,
l’esposizione a CT con antracicline >300 mg/mq, la RT >30 Gy, la ridotta FE preHSCT, la
terapia di condizionamento con ciclofosfamide ad alta dose .

16
Stanno sempre più emergendo dati relativi al rischio di scompenso cardiaco tardivo (1 anno
dopo HSCT) che sembra essere particolarmente elevato per i destinatari di HSCT autologo:
l'incidenza è stimata al 5% a 5 anni e si avvicina al 10% a 15 anni dopo HSCT. I sopravvissuti
al trapianto autologo hanno un rischio di scompenso cardiaco quasi 5 volte superiore rispetto
a individui della popolazione generale e meno del 50% dei pazienti sopravvivono 5 anni dopo
la diagnosi34.

In uno studio recente si è osservata nei sopravvissuti a trapianto per linfoma una disfunzione
ventricolare nel 15,7% dei pazienti nel 5,1% dei casi si presentava in forma asintomatica;
l’entità della disfunzione è stata prevalentemente di grado moderato, raramente severa e si è
correlata alla dose cumulativa di antracicline >300 mg/mq ed esposizione a RT>30 Gy 34. Un
altro aspetto fondamentale è che nei pazienti sottoposti a HSCT vi è un aumento di incidenza
di fattori di rischio cardiovascolare de novo quali ipertensione arteriosa, diabete, dislipidemia
e in uno studio è stata osservata a 10 anni un’incidenza del 37,7% ,18,1% e 46,7%
rispettivamente35. Il fenomeno può essere transitorio e cessare al termine della terapia
immunosoppressiva ma nella maggior parte dei casi diviene persistente e l’ipertensione in
particolare aumenta di 35 volte il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca34. Si è osservato
di recente anche una elevata incidenza di disturbi di conduzione, pari al 10 % a 10 anni
significativamente più elevata rispetto ai controlli (3,5% p<.01) 36. I disturbi di conduzione, le
complicanze cardiovascolari nonché le valvulopatie secondarie ai trattamenti chemio-
radioterapici rendono conto della necessità di un attento follow di questi pazienti lungo il corso
della vita.

Per quanto riguarda la ciclofosfamide (CTX), potente agente alchilante impiegato nei regimi
di condizionamento prima del trapianto, la cardiotossicità sembra essere dose-correlata (>150
mg /Kg o 1,55 g / m2 / die) e la dose totale praticata rappresenta il maggior predittore di
cardiotossicità acuta.
È stato riportato che la cardiotossicità da ciclofosfamide causa vari tipi di danno cardiaco:
aritmie, insufficienza cardiaca fulminante acuta, miopericardite emorragica, pericardite fino al
tamponamento cardiaco, morte.

L'insufficienza cardiaca associata CTX varia tra 7-28% dei casi. I sintomi acuti di solito si
verificano entro tre settimane, durano poche settimane e possono risolversi senza sequele
ma sono segnalati casi di risoluzioni tardive ed eventi fatali fino all’11% dei casi trattati con
alte dosi37.

17
Non esistono ad oggi linee guida dedicate al monitoraggio dei sopravvissuti a HSCT e le
uniche disponibili sono state elaborate sulla popolazione pediatrica che prevedono strategie
di counseling (esercizio fisico, dieta, cessazione del fumo, interventi di comportamento su
obesità), ECG nei 2 anni successivi, ecocardiogramma ogni 1-5 anni, in base a età del
trattamento, dose di antracicline e radioterapia. Le società scientifiche sono concordi nel
promuovere programmi di educazione e counseling in tutti i pazienti, elettrocardiogramma ed
ecocardiogramma nei pazienti a più alto rischio (radioterapia, cardiopatia preesistente, storia
di amiloidosi) senza definizione del timing di monitoraggio

18
BIBLIOGRAFIA

1 Al-Kindi SG, Oliveira GH. Prevalence of Preexisting Cardiovascular Disease in Patients With Different Types of
Cancer: The Unmet Need for Onco-Cardiology. Mayo ClinProc. 2016 Jan;91(1):81-3.
2
Barac A, Murtagh G, Carver JR, Chen MH, Freeman AM, Herrmann J, Iliescu C, Ky B, Mayer EL, Okwuosa TM,
Plana JC, Ryan TD, Rzeszut AK, Douglas PS Cardiovascular Health of Patients With Cancer and Cancer
Survivors: A Roadmap to the Next Level. J Am Coll Cardiol. 2015 Jun 30;65(25):2739-46.
3 Van Nimwegen FA, Schaapveld M, Janus CP, Krol AD, Petersen EJ, Raemaekers JM, Kok WE, Aleman BM,

van Leeuwen FE Cardiovascular disease after Hodgkin lymphoma treatment: 40-year disease risk. JAMA Intern
Med 175:1007-1017, 2015
4
Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi M, Habib G, Lenihan DJ,
Lip GY, Lyon AR, Lopez Fernandez T, Mohty D, Piepoli MF, Tamargo J, Torbicki A, Suter ESC Committee for
Practice Guidelines (CPG); Document Reviewers. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and
cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task
Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur J Heart
Fail. August 26,2016 9-42.
5
Armenian SH, Lacchetti C, Barac A, Carver J, Constine LS, Denduluri N, Dent 1, Douglas PS, Durand JB, Ewer
M, Fabian C, Hudson M, Jessup M, Jones LW, Ky B, Mayer EL, Moslehi J, Oeffinger K, Ray K, Ruddy K, Lenihan
D Prevention and Monitoring of Cardiac Dysfunction in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical
Oncology Clinical Practice Guideline J ClinOncol. 2017 Mar 10;35(8):893-911
6 Olivieri J, Perna GP, Bocci C, Montevecchi C, Olivieri A, Leoni P, Gini G Modern Management of Anthracycline-

Induced Cardiotoxicity in Lymphoma Patients: Low Occurrence of Cardiotoxicity with Comprehensive

Assessment and Tailored Substitution by Non pegylated Liposomal Doxorubicin. Hematol Oncol. 2017 May 19.
Oncologist. 2017 Apr;22(4):422-431
7 Luminari S, Viel E, Ferreri AJM, Zaja F, Chimienti E, Musuraca G, Tucci A, Balzarotti M, Tani M, Salvi F, Pesce

EA, Ferrari A, Liberati AM, Spadea A, Marino D, Bruno-Ventre M, Volpetti S, Bottelli C, Ravaioli E, Merli F, Spina
M. Non pegylated liposomal doxorubicin combination regimen in patients with diffuse large B-cell lymphoma and
cardiac comorbidity. Results of the HEART01 phase II trial conducted by the Fondazione Italiana Linfomi.
Hematol Oncol. 2017 May19
8
Hensley ML1, Hagerty KL, Kewalramani T, Green DM, Meropol NJ, Wasserman TH, Cohen GI, Emami B,
Gradishar WJ, Mitchell RB, Thigpen JT, Trotti A 3rd, von Hoff D, Schuchter LM American Society of Clinical
Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants J Clin
Oncol. 2009 Jan 1;27(1):127-45.
9
van Dalen EC, Caron HN, Dickinson HO, Kremer LC. Cardioprotective interventions for cancer patients
receiving anthracyclines. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jun 15;(6):CD003917
10
Kalay N, Basar E, Ozdogru I, et al. Protective effects of carvedilol against anthracycline- induced
cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2006;48:2258-62
11 Bosch X, Rovira M, Sitges M, Domenech A, Ortiz-Perez JT, de Caralt TM, et al. Enalapril and carvedilol for

preventing chemotherapy-induced left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant hemopathies: the
OVERCOME trial (preventiOn of left Ventricular dysfunction with Enalapril and caRvedilol in patients submitted to
intensive ChemO therapy for the treatment of Malignant hEmopathies). J Am Coll Cardiol.2013;61:2355–62
12 Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, Colombo N, CivelliM,De Giacomi G, et al. Anthracycline-induced
cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am CollCardiol. 2010;55:213–20
13 Cardinale D, Sandri MT, Colombo A, Colombo N, Boeri M, Lamantia G, Civelli M, Peccatori F, Martinelli G,

Fiorentini C, Cipolla CM Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing
high-dose chemotherapy. Circulation. 2004 Jun 8;109(22):2749-54.
14
Cardinale D, Sandri MT, Martinoni A, et al. Left ventricular dysfunction predicted by early troponin I release
after high-dose chemotherapy. J Am CollCardiol. 2000;36(2):517–522.
15 Cardinale D, Sandri MT, Martinoni A, et al. Myocardial injury revealed by plasma troponin I in breast cancer

treated with high-dose chemotherapy. Ann Oncol. 2002;13(5):710–715.

16
Lipshultz SE, Miller TL, Scully RE, et al. Changes in cardiac biomarkers during doxorubicin treatment of
pediatric patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia: associations with long-term echocardiographic
outcomes. J Clin Oncol. 2012;30(10):1042–1049.
17 Gimeno E, Gomez M, Gonzalez JR, et al. NT-proBNP: a cardiac biomarker to assess prognosis in non-

Hodgkin lymphoma. Leuk Res. 2011;35(6): 715–720

18 Thavendiranathan P, Poulin F, Lim KD, et al. Use of myocardial strain imaging by echocardiography for the

early detection of cardiotoxicity in patients during and after cancer chemotherapy: a systematic review. J Am Coll
Cardiol. 2014; 63:2751–68.
19
Plana JC, Galderisi M, Barac A, Ewer MS, Ky B, Scherrer-Crosbie M, Ganame J, Sebag IA, Agler DA, Badano
LP, Banchs J, Cardinale D, Carver J, Cerqueira M, DeCara JM, Edvardsen T, Flamm SD, Force T, Griffin BP,
Jerusalem G, Liu JE, Magalhães A, Marwick T, Sanchez LY, Sicari R, Villarraga HR, Lancellotti P. Expert
consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from

19
the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J
Cardiovasc Imaging. 2014 Oct;15(10):1063-93
20
Negishi K, Negishi T, Haluska BA, et al. Use of speckle strain to assess left ventricular responses to
cardiotoxic chemotherapy and cardioprotection. Eur Heart J Cardiovasc Imaging.2014;15:324–31
21 Negishi K, Negishi T, Haluska BA, et al. Use of speckle strain to assess left ventricular responses to
cardiotoxic chemotherapy and cardioprotection. Eur Heart J Cardiovasc Imaging.2014;15:324–31
22 Negishi T, Negishi K. Echocardiographic evaluation of cardiac function after cancer chemotherapy. J

Echocardiogr. 2017 Jul 11

23
Tarantini L, Gulizia MM, Di LenardaA,Maurea N, Abrignani MG, Bisceglia I, Bovelli D, De Gennaro L, Del
Sindaco D, Macera F, Parrini I, Radini D, Russo G, Scardovi AB, Inno A. Documento di consenso
ANMCO/AICO/AIOM: Snodi clinico-gestionali in ambito cardioncologico G ItalCardiol 2017;18(1):14-66
24 Ewer MS, Ewer SM. Cardiotoxicity of anticancer treatments: what the cardiologist needs to know. Nat Rev

Cardiol. 2010 Oct;7(10):564-75

25
Groarke JD, Nguyen PL, Nohria A, Ferrari R, Cheng S, Moslehi J. Cardiovascular complications of radiation
therapy for thoracic malignancies: the role for non-invasive imaging for detection of cardiovascular disease. Eur
Heart J. 2014 Mar;35(10):612-23

.1016/j.echo.2013.07.005. Erratum in: J Am Soc Echocardiogr. 2013 Nov;26(11):1305

26 Lancellotti P, Nkomo VT, Badano LP, Bergler-Klein J, Bogaert J, Davin L, Cosyns B, Coucke P, Dulgheru R,

Edvardsen T, Gaemperli O, Galderisi M, Griffin B, Heidenreich PA, Nieman K, Plana JC, Port SC, Scherrer-
Crosbie M, Schwartz RG, Sebag IA, Voigt JU, Wann S, Yang PC; European Society of Cardiology Working
Groups on Nuclear Cardiology and Cardiac Computed Tomography and Cardiovascular Magnetic Resonance;
American Society of Nuclear Cardiology, Society for Cardiovascular Magnetic Resonance, and Society of
Cardiovascular Computed Tomography. Expert consensus for multi-modality imaging evaluation of
cardiovascular complications of radiotherapy in adults: a report from the European Association of Cardiovascular
Imaging and the American Society of Echocardiography J Am Soc Echocardiogr. 2013 Sep;26(9):1013-32. doi:
10.1016/j.echo.2013.07.005. Erratum in: J Am Soc Echocardiogr. 2013 Nov;26(11):1305
27
Wingard JR, Majhail NS, Brazauskas R, et al. Long term survival and late deaths after allogeneic
hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 2011;29(16):2230–9
28 Bhatia S, Francisco L, Carter A, et al. Late mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation and

functional status of long-term survivors: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood
2007;110(10):3784–92
29
Bhatia S, Robison LL, Francisco L, et al. Late mortality in survivors of autologous hematopoietic-cell
transplantation: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 2005;105(11):4215–22
30 Armenian SH, Ryan TD, Khouri MG. Cardiac Dysfunction and Heart Failure in Hematopoietic Cell

Transplantation Survivors: Emerging Paradigms in Pathophysiology, Screening, and Prevention Heart Fail
Clin. 2017 Apr;13(2):337-345
31
Biedermann BC, Sahner S, Gregor M, et al. Endothelial injury mediated by cytotoxic T lymphocytes and loss of
micro vessels in chronic graft versus host disease. Lancet 2002;359(9323):2078–83
32
Wood WA, Deal AM, Reeve BB, Abernethy AP, Basch E, Mitchell SA, Shatten C, Hie Kim Y, Whitley J, Serody
JS, Shea T, Battaglini C. Cardiopulmonary fitness in patients undergoing hematopoietic SCT: a pilot study. Bone
Marrow Transplant. 2013 Oct;48(10):1342-9
33 Kelsey CR, Scott JM, Lane A, Schwitzer E, West MJ, Thomas S, Herndon JE, Michalski MG, Horwitz ME,

Hennig T, Jones LW Cardiopulmonary exercise testing prior to myeloablative allo-SCT: a feasibility study. Bone
Marrow Transplant. 2014 Oct;49(10):1330-6.
34 Murbraech K, Smeland KB, Holte H, Loge JH, Lund MB, Wethal T, Holte E, Rösner A, Dalen H, Kvaløy S, Falk

RS, Aakhus S, Kiserud CE. Heart Failure and Asymptomatic Left Ventricular Systolic Dysfunction in Lymphoma
Survivors Treated With Autologous Stem-Cell Transplantation: A National Cross-Sectional Study. J Clin Oncol.
2015 Aug 20;33(24):2683-91
35
Armenian SH, Sun CL, Vase T, et al. Cardiovascular risk factors in hematopoietic cell transplantation survivors:
role in development of subsequent cardiovascular disease. Blood 2012;120(23):4505–12.
36 Chow EJ, Mueller BA, Baker KS; Cushing-Haugen KL, Flowers M.ED, Martin PJ, Friedman DL, Lee SJ.

Cardiovascular hospitalizations and mortality among recipients of hematopoietic stem cell transplantation. Ann
Intern Med 2011;155(1):21–32.
37
Kusumoto S1, Kawano H, Hayashi T, Satoh O, Yonekura T, Eguchi M, Takeno M, Tsuneto A, Koide Y, Jo T,
Maemura K. Cyclophosphamide-induced cardiotoxicity with a prolonged clinical course diagnosed on an
endomyocardial biopsy. Intern Med. 2013;52(20):2311-5.

20