Michelle Eva Rebeca Natalia1, Puji Sari2, Ponco Birowo3, Nur Rasyid3
1Program Studi Pendidikan Dokter Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
2Departemen Biologi Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
3Divisi Urologi Departemen Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/
Email: michelleevar@gmail.com
Abstrak
Varikokel merupakan penyebab infertilitas yang paling umum terjadi pada pria. Varikokel dapat
menyebabkan kerusakan pada testis, seperti penurunan volume dan hambatan spermatogenesis.
Hambatan spermatogenesis dapat menyebabkan kadar FSH meningkat. Sebuah studi menunjukkan bahwa
dari 37 pasien azoospermia dengan varikokel bilateral, terdapat 32% hasil biopsi dengan gambaran Sertoli
Cell-Only Syndrome (SCOS). Studi ini merupakan studi cross sectional dengan sampel sebanyak 110
pasien azoospermia yang termasuk 36 pasien varikokel dan 25 pasien SCOS berdasarkan data rekam
medis dan hasil biopsi testis pasien di RSUPN Cipto Mangunkusumo tahun 2011-2015. Dari 110 pasien
azoospermia, nilai Kriteria Johnsen dengan frekuensi terbesar dan reratanya adalah 5. Terdapat 10 (27.8%)
pasien SCOS dengan varikokel dan 59 (79.7%) pasien tidak SCOS dengan varikokel. Secara statistik, tidak
terdapat hubungan bermakna antara SCOS dan varikokel (p>0.05). Kelompok SCOS memiliki kadar FSH
yang lebih tinggi daripada kelompok non- SCOS (p<0.05), sedangkan kelompok SCOS memiliki volume
testis yang lebih kecil daripada kelompok non-SCOS (p<0.05).
Kata kunci : Infertilitas; Sindrom Sertoli-Cell Only; Kriteria Johnsen; Varikokel; Azoospermia.
Abstract
Varicocele is the most common infertility cause in males. Varicocele can lead to testicular changes, such as
volume depletion and spermatogenesis arrest. Spermatogenesis arrest can lead to FSH level increase. A
study shown that from 37 azoospermic patients with bilateral varicocele were found 32% biopsies of Sertoli
Cell-Only Syndrome. This study was a cross sectional study with sample amount of 110 azoospermic
patients, including 36 varicocele cases and 25 Sertoli Cell-Ony Syndrome cases according to patients’
medical record and biopsy result RSUPN Cipto Mangunkusumo from the year 2011 until 2015. From 110
azoospermic patients, highest frequency and mean of the Johnsen score is 5. There were 10 (27.8%) of
which were SCOS patients with varicocele and 59 (79.7%) of which were SCOS patients without varicocele.
Statistically, there was no significant association between SCOS and varicocele (p>0.05). SCOS group had
higher FSH level than non-SCOS group (p<0.05), whereas SCOS group had smaller volume than non-
SCOS group (p<0.05).
Infertilitas merupakan salah satu hal yang perlu diperhatikan karena terjadi pada
8 hingga 15% populasi dunia.1 Pada negara berkembang, sekitar 1 dari 8 orang
memiliki status infertilitas.2 Infertilitas dapat disebabkan oleh faktor kedua
pasangan (40%), faktor laki-laki (30-40%), maupun faktor perempuan.2,3
Azoospermia terjadi pada sekitar 1% dari seluruh pria dan sekitar 15% dari pria
infertil.4 Sementara itu, varikokel terjadi pada 10-20% populasi pria, dengan 35-
40% pada pria dengan infertilitas primer dan 80% pada pria dengan infertilitas
sekunder.5 Varikokel merupakan penyebab infertilitas pada pria yang paling
umum terjadi.6
Berdasarkan sebuah studi histopatologi, dari 100 biopsi testis laki-laki infertil di
Saudi Arabia, 16% biopsi memiliki gambaran Sertoli Cell Only Syndrome
(SCOS).7 Studi histopatologi lain menunjukkan bahwa dari 37 pria infertil dengan
diagnosis laboratorium azoospermia dan diagnosis klinis varikokel bilateral,
terdapat 32% (12 kasus) gambaran SCOS dan aplasia sel germ.8 Kondisi Sertoli
Cell Only Syndrome dapat dinilai dengan menggunakan kriteria Johnsen. Nilai 2
pada kriteria ini menunjukkan gambaran spermatogenesis pada testis berupa sel
Sertoli saja dan merupakan gambaran pada Sertoli Cell Only Syndrome
(SCOS).9,10 Varikokel dapat menyebabkan kerusakan pada testis, seperti volume
yang lebih kecil11,12, tekstur lebih lunak13, terhambatnya pertumbuhan testis14,
berkurangnya jumlah sperma15, kerusakan progresif pada testis ipsilateral16,
atrofi testis bilateral17, dan sebuah studi menunjukkan bahwa dari 221 pasien
varikokel bilateral, didapatkan gambaran SCOS pada 20 hasil biopsi.18 Sebuah
penelitian eksperimental pada tikus juga menunjukkan bahwa varikokel dapat
menyebabkan kerusakan yang progresif pada homolateral testis dan dapat
menyebabkan SCOS apabila kerusakannya telah menjadi parah.19
Tinjauan Teoritis
Sel Sertoli yang matur dan dewasa dibutuhkan untuk menjaga kehidupan germ
cell di testis sehingga pada kondisi SCOS, germ cell tidak dapat bertahan hidup.
Kondisi kematangan dan fungsi sel Sertoli belum terlalu jelas pada kondisi
SCOS. Pada sebuah studi, diteliti 37 kasus SCOS dan 50 pria normal sebagai
kontrol. Dilakukan pemeriksaan klinis, seperti analisis semen, analisis hormon
(FSH, LH, testosteron, dan sebagainya), dan aspirasi sitologi testis bilateral.
Sebagai tambahan, dilakukan pula pemeriksaan hibridisasi fluoresens in situ
dengan probe XY dengan analisis kromosom konvensional untuk melihat
kelainan kromosom, seperti kromosom sex aneuploid, termasuk mosaik. Selain
itu, dilakukan pula pemeriksaan mikrodelesi Yq, serta metode ELISA untuk
mengecek AMH, inhibin B, dan laktat semen. Pada hasil pemeriksaan, tidak
terdapat AMH yang tinggi, 78% kasus memiliki inhibin B kadar rendah, dan 60%
kasus memiliki AMH kadar rendah. FSH terukur tinggi pada 78% kasus. Laktat
terukur rendah pada 49% kasus. Terdapat satu kasus inhibin B dengan kadar
yang tinggi. Terdapat 16,2% kasus kelainan kromosom (dua kasus Klinefelter
mosaik dan empat sindrom Klinefelter), serta 10,8% kasus (empat pasien)
mikrodelesi Yq. Dari studi ini, disimpulkan bahwa ketidakmatangan sel Sertoli
tidak berperan dalam SCOS karena tidak ditemukannya AMH yang tinggi. SCOS
lebih cenderung disebabkan oleh kelainan fungsi atau kurangnya jumlah sel
Sertoli (misalnya akibat inhibin B, AMH, dan laktat yang rendah). Namun pada
22% kasus, fungsi dan/atau jumlah sel Sertoli ditemukan normal (inhibin B dan
AMH normal). Inhibin B dan FSH diyakini merupakan penanda fungsi sel Sertoli
yang paling baik.21
Metode
Studi ini menggunakan desain penelitian cross sectional. Data diambil dari hasil
biopsi testis pasien azoospermia di Departemen Biologi Kedokteran Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia dan data rekam medis dari Departemen
Urologi RSUPN Cipto Mangunkusumo. Kemudian, data diseleksi berdasarkan
kriteria inklusi: (1) Pasien azoospermia yagn dibiopsi pada tahun 2011-2015, dan
kriteria eksklusi: (1) Pasien yang tidak memiliki data rekam medis lengkap, (2)
Pasien yang telah melakukan tatalaksana varikokelektomi. Kemudian, data
dipilih dengan teknik simple random sampling sejumlah sampel minimal, yaitu
110.
Data yang dikumpulkan berupa nilai kriteria Johnsen dari hasil pemeriksaan
biopsi testis, kadar FSH, serta volume testis yang diukur dengan orkidometer.
Kriteria Johnsen merupakan skoring spermatogenesis dari hasil biopsi testis.
Nilai kriteria Johnsen berkisar dari satu hingga sepuluh. Nilai kriteria Johnsen
berserta artinya dapat dilihat di Tabel 1.
1 8 (7,3%)
2
21 (19,1%)
3 10 (9,1%)
4 7 (6,4%)
5
28 (25,5%)
6 17 (15,5%)
7 16 (14,5%)
8
3 (2,7%)
9 0 (0%)
10 0 (0%)
110
Total
Varikokel
Sertoli Cell Positif Negatif Nilai P
Only Syndrome N (%) N (%)
Total 36 74
Pasien yang telah melakukan tatalaksana bedah varikokel atau memiliki Kriteria
Johnsen 1 dieksklusi kemudian diambil 110 sampel. Terdapat 10 (27,8%) pasien
dengan SCOS yang mengalami varikokel dengan nilai p = 0,378 menunjukkan
tidak terdapat hubungan bermakna.
Tabel 4. Uji T tidak berpasangan kadar FSH pada kelompok SCOS dan tidak
Dari 70 pasien yang memiliki data kadar FSH, 56 (80%) pasien yang tidak
memiliki gambaran SCOS memiliki mean kadar FSH 14,1 ± 8,6 IU/L, sementara
14 (20%) pasien yang memiliki gambaran SCOS memiliki mean kadar FSH 21,3
± 7,5 IU/L. Terlihat perbedaan rerata kadar FSH yang bermakna (p<0,05)
sejumlah 7,247 antara kelompok pasien SCOS dan tidak SCOS, dimana kadar
FSH lebih tinggi pada kelompok pasien dengan gambaran SCOS.
Tabel 5. Uji Mann-Whitney volume testis pada kelompok SCOS dan tidak
N Median (minimum-maksimum) p
SCOS 36 15 (5-20) 0,018
Tidak SCOS 157 20 (5-20)
Pada uji ini, kedua testis dipandang secara independen dan dihubungkan
dengan kriteria Johnsen dari masing-masing testis. Dari 96 pasien yang memiliki
data volume testis, terdapat 36 testis dengan nilai Kriteria Johnsen 2 dan 157
testis dengan nilai Kriteria Johnsen di atas 2. Setelah dilakukan uji normalitas
pada volume testis, didapatkan distribusi yang tidak normal sehingga dilakukan
transformasi data. Setelah uji normalitas ulang, distribusi data masih tidak normal
sehinga dilakukan uji Mann- Whitney. Hasil uji ini menyatakan adanya perbedaan
bermakna antara volume testis pada kelompok SCOS dan tidak SCOS.
Diskusi
Setelah dilakukan analisis, ternyata tidak ditemukan bukti yang cukup mengenai
hubungan signifikan antara SCOS dan riwayat varikokel. Sebuah studi
eksperimental pada tikus menunjukkan bahwa hanya terdapat 1 dari 20 tikus
percobaan yang dibuat varikokel dengan pembedahan yang berkembang
menjadi SCOS. Tikus tersebut diperiksa pada waktu 12 minggu setelah
dikondisikan varikokel dan pada
Tidak ditemukannya hubungan yang signifikan ini dapat disebabkan oleh adanya
faktor-faktor perancu. SCOS dapat disebabkan oleh berbagai hal selain
varikokel, seperti sindrom Klinefelter, mikrodelesi kromosom Y, maupun
penyebab idiopatik. Munculnya SCOS akibat varikokel juga dipengaruhi oleh
durasi dan derajat keparahan varikokel karena dibutuhkan kondisi varikokel yang
cukup parah untuk merusak spermatogenesis hingga menghasilkan gambaran
biopsi berupa SCOS.
Pada testis normal, sel Leydig dibutuhkan untuk menghasilkan testosteron yang
kemudian mendukung sel Sertoli yang berperan dalam spermatogenesis. Pada
testis yang varikokel, terjadi stres oksidatif yang menyebabkan sel Leydig tidak
dapat menghasilkan testosteron secara optimal dan spermatogenesis menurun.
Sel Leydig juga mengalami degenerasi yang menyebabkan kerusakan germ cell
dan infiltrasi sel imun akibat inflamasi. Kedua hal ini kemudian menyebabkan
stres oksidatif lebih jauh sehingga spermatogenesis kembali menurun.25
Pada studi ini, pasien azoospermia dibagi menjadi dua kelompok, yaitu kelompok
pasien SCOS (pasien dengan kriteria Johnsen 2) dan tidak SCOS (pasien
dengan kriteria Johnsen di atas 2). Terlihat perbedaan kadar FSH yang signifikan
antara kelompok SCOS dan yang tidak SCOS dengan kadar FSH yang lebih
tinggi pada kelompok pasien SCOS. Hasil ini sesuai dengan studi sebelumnya
dimana pasien complete SCO syndrome memiliki kadar FSH yang lebih tinggi
dibandingkan dengan SCOS pada salah satu testis dan lebih tinggi juga
dibandingkan dengan azoospermia tanpa gambaran SCOS pada kedua testis
atau nilai Kriteria Johnsen 8 ke atas.26
Tingginya kadar FSH diduga dapat disebabkan oleh dua mekanisme, yang
pertama adalah akibat tidak adanya sel-sel spermatogenesis yang menyebabkan
hipofisis anterior memproduksi FSH untuk menstimulasi terjadinya
spermatogenesis. Yang kedua, SCOS dapat disebabkan oleh disfungsi sel
Sertoli sehingga spermatogenesis terhambat dan inhibin B tidak dapat diproduksi
sebagai umpan balik FSH.
Peneliti juga meneliti perbedaan volume testis pada kelompok SCOS (nilai
Kriteria Johnsen 2) dan tidak SCOS (nilai Kriteria Johnsen di atas 2). Hasil dari
penelitian ini adalah terdapat perbedaan volume testis yang bermakna antara
kelompok SCOS dan tidak SCOS. Sebuah studi kohort dengan sampel 640
pasien SCOS menunjukkan perbedaan volume testis dari setiap etiologi. Jumlah
pasien SCOS yang disebabkan oleh varikokel yang memiliki volume <15 mL ada
114 pasien, sedangkan yang memiliki volume ≥15 mL ada 15 pasien.24
Varikokel dengan durasi yang lama atau derajat keparahan yang tinggi memiliki
kemungkinan hambatan spermatogenesis yang lebih tinggi dibandingkan dengan
varikokel dengan durasi sebentar dan derajat keparahan yang rendah. Apabila
demikian, terdapat kemungkinan didapatkan gambaran SCOS pada biopsi testis
varikokel yang sesuai. Tatalaksana berupa varikokelektomi dapat meningkatkan
densitas, vitalitas, serta morfologi sperma, juga menurunkan respons oksidatif
dan kerusakan DNA sperma. Tatalaksana terbukti dapat mengurangi perbedaan
ukuran testis kanan dan kiri setelah dilakukan pembedahan.
Kesimpulan
Saran
Untuk klinis, salah satu pemeriksaan hormon awal untuk pasien azoospermia
adalah FSH. Jika FSH ditemukan tinggi, biopsi testis perlu dilakukan untuk
mengetahui gangguan spermatogenesis, termasuk SCOS. Selain itu, pasien
azoospermia dengan volume testis yang lebih kecil dari normal juga perlu
melakukan pemeriksaan biopsi untuk melihat kemungkinan SCOS.
Daftar Pustaka
10. 10.Johnsen SG. Testicular biopsy score count-a method for registration of
spermatogenesis in human testes: normal values and results in 335
hypogonadal males. Hormonse. 1970;1:2-25.
11. Pinto KJ, Kroovand RL, Jarow JP: Varicocele related testicular atrophy
and its predictive effect upon fertility. J Urol. 1994; 152:788-90.
16. Zheng Y, Zhang X, Zhou J, et al: Effects on the ipsilateral testis during
progression of experimental varicocele in rat. Med Sci Monit, 2008;
14(6):BR122-6.
17. Kass EJ, Stork BR, Steinert BW: Varicocele in adolescence induces left
and right testicular volume loss. BJU Int, 2001; 87:499-501.
20. Sherwood L. Human physiology: from cells to systems. 7th ed. California:
Brooks/Cole; 2010. Chapter 20: The reproductive system. Pg. 741-64.
22. Nagler HM, Grotas AB. Chapter 18: Varicocele. In: Lipshultz LI, Howards
SS, Niederberger CS. Infertility in the male. 4th ed. New York: Cambridge
University Press; 2009. P. 329-56.
23. Pastuszak AW, Wang R. Varicocele and testicular function. Asian Journal
of Andrology. 2015;17:659-67.
24. Kass EJ, Stork BR, Steinert BW. Varicocele in adolescence induces left
and right testicular volume loss. BJU International. 2001;87:499-501.