Existem duas formulações comerciais no mercado que tem o everolimus

com principio ativo: o zortress e o afinitor.

O Zortress é utilizado como imunossupressor na profilaxia da rejeição aguda

nos transplantes de rim e coração em um regime combinado com
ciclosporina A.

O Afinitor é utilizado no tratamento de pacientes com carcinoma das células

renais avançado (cancro dos rins que se começou a propagar a outros
órgãos), nos casos em que o cancro progrediu durante ou após tratamento
prévio com terapêutica direcionada para o Fator de Crescimento Endotelial
Vascular (VEGF), uma proteína que estimula a formação de vasos
sanguíneos.

Everolimus é um derivado oral da rapamicina obtido através da

fermentação de cepas de actinomicetos.

O Everolimus é produzido através da introdução de 2-hidroxietil na posição

40 na estrutura da molécula de rapamicina.

A rapamicina e o everolimus são estruturalmente muito semelhantes e têm

o mesmo mecanismo de ação, como inibidores da mTOR. No entanto, o
everolimus supera os problemas de formulação da rapamicina, mantendo
sua atividade farmacológica. A introdução de uma substituição estável 2-
hidroxietil na posição 40 na própria estrutura da molécula de rapamicina a
torna mais polar, o que resulta numa distribuição menos extensiva nos
tecido em relação à droga de origem, o que se acredita ser desejável em
termos de aplicação local de um agente antiproliferativo através de um
sistema DES. E também apresenta solubilidade em água melhorada em
relação ao composto de origem podendo ser administrado de forma oral.

O caminho da PI3K-AKT-mTOR está desregulado em muitos cânceres. A

mTOR é uma proteína quinase fundamental para a progressão do ciclo
celular e o fator de alongamento eucariótico da proteína 4EBP. A ativação
da mTOR promove a proliferação e sobrevivência das células tumorais, e
também está envolvido nas vias de sinalização pró-angiogênicas em células
endoteliais.

O everolimus não é imunossupressor por si só. Para ser ativo ele precisa
formar um complexo imunossupressor com uma proteína intracelular, FKBP-
12, esse complexo se liga e inibe a proteína alvo real, a mTOR, o alvo da
rapamicina em mamíferos. A ligação a FKBP-12 é uma condição necessária,
mas não suficiente, para a atividade imunossupressora deste macrolídeo. A
inibição da mTOR suprime a proliferação e ativação dos linfócitos T
conduzido por citocinas, resultando em imunossupressão, inibi a
proliferação das células tumorais e a angiogênese.

Esse fármaco bloqueia a proliferação celular detendo o ciclo celular na fase

G1/S. O efeito resultante do everolimus não está restrita a linfócitos T
também afeta outras células hematopoiéticas e não hematopoiéticas. O
efeito do everolimus é unicamente sobre a proteína mTORC1 e não sobre a
proteína mTORC2.

A principal diferença entre a rapamicina e o everolimus é que a meia-vida

da rapamicina (60 horas) é aproximadamente o dobro do everolimus (30
horas). O everolimus também atinge o estado estacionário mais
rapidamente que a rapamicina. Ambas as drogas são metabolizadas por
metabolismo hepático, são substratos para o citocromo P450 3A4 e P-
glicoproteína. O sistema microssomal do fígado metaboliza o everolimus
principalmente por hidroxilação, O-desmetilação e a clivagem hidrolítica do
anel lactona. A monitorização das concentrações de rapamicina e
everolimus no sangue total é essencial devido à sua toxicidade significativa,
a janela terapêutica estreita, grandes variações inter-individuais na
biodisponibilidade, a depuração e o potencial para interações
medicamentosas. Além disso, a eficácia na prevenção da rejeição aguda
correlaciona-se com as concentrações sanguíneas.

A FKBP12 é formada estruturalmente por uma grande folha composta por

cinco vertentes antiparalelas. Uma curta hélice anfipática é pressionada
contra esta folha, e a rapamicina se liga no bolsão hidrofóbico formado
entre a hélice a folha com alta afinidade .

A FRAP humana, um membro da família das mTOR, é uma proteína de 289

kD, se liga ao complexo FKBP12-everolimus, e é necessária para a
progressão do ciclo celular em vários tipos de células. O domínio da FRAP ao
qual o everolimus se liga consiste de um conjunto central de quatro hélices
dispostas para cima e para baixo, o domínio FRB que pode ser expresso
como uma proteína solúvel de 12 kD. A primeira e última hélices do pacote
formam uma fenda profunda perto de seu ponto de passagem, e, esta
fissura, que está rodeada por seis cadeias laterais aromáticas, forma a bolsa
hidrofóbica em que o everolimus se liga. Os dois componentes protéicos são
praticamente do mesmo tamanho, e o everolimus é quase totalmente
enterrado entre eles.

O complexo ternário possui uma ampla variedade de interações entre as

proteínas e o everolimus nos dois bolsões de ligação. A rapamicina interage
extensivamente com o FKBP12 e FRB.

Suas interações com FKBP12 apresentam inúmeros contatos com resíduos

aromáticos conservados e cinco pontes de hidrogênio. A Trp59 forma a base
do bolsão hidrofóbico de ligação e interage com o anel pipecolinil (C2 a N7),
a parte mais profundamente enterrada do everolimus.

O everolimus também interage com o domínio FRB da FRAP através de

contactos estreitos com os resíduos aromáticos, e uma série de interações
ao longo do braço trieno da rapamicina (C16 a C23), envolvendo Phe2039,
Trp2101, Tyr2105 e Phe2108. Ser2035, Leu2031, Thr2098 Asp2102 e
Tyr2038 também fazem contato com a rapamicina. Não há ligações de
hidrogênio na interação FRB-rapamicina.

O laço macrocíclico da rapamicina é formado por oito átomos de carbono e

a porção trieno da rapamicina reduz a flexibilidade conformacional do ciclo,
a limitada flexibilidade do braço trieno também pode ser uma característica
importante da estrutura da rapamicina.

Embora a rapamicina interaga muito com as duas proteínas, à medida que

as proteínas interagem uma com a outra é relativamente limitada.

A complementaridade entre o everolimus e o domínio FRB e a FKBP12 está

mostrada em roxo. FKBP12 está à direita e a cavidade profunda onde a
metade pipecolinil é enterrada está visível. O domínio FRB da FRAP está à
esquerda e o grupo metil mais profundamente enterrado é mostrado
desaparecendendo dentro da cavidade do FRB.