KELAINAN GENETIK

Klasifikasi

1. Kelainan kromosomal (sitogenetik).

2. Kelainan mendelian.
3. Kelainan multifactorial.
4. Kelainan gen tunggal dengan pewarisan non-klasik.

Kelainan Mendelian

Kelompok ini merupakan akibat dari mutasi pada gen yang berpengaruh luas. Ada
beberapa definisi istilah yang terkait :

a. Penetrance
Presentase individu yang membawa gen autosomal dominan dan mengekspresikan
sifatnya. Pengekspresian yang dapat berubah (variable expressivity). Variasi ekspresi
sifat autosomal dominan pada individu yang terkena.
b. Condominance
Ekspresi lengkap kedua alel pada sepasang gen heterozigot.
c. Polimorfisme
Berbagai macam bentuk alelik sebuah gen.
d. Pleiotropisme
Efek akhir multiple dari sebuah gen mutan.
e. Heterogenitas genetic
Produksi suatu warisan ciri/sifat dan berbagai mutasi yang berbeda yang terjadi di
berbagai lokus.

Kelainan Autosomal Dominan

Beberapa ciri umumnya adalah :

a. Mutasi yang mempengaruhi protein structural (misalnya kolagen) atau protein

regulator (misalnya, reseptor). Pada beberapa contoh, misalnya kolagen, produk alel
yang mutan akan mengganggu fungsi protein normal. Alel-alel mutan semacam itu,
 disebut “dominan negative” dapat menghasilkan defisiensi protein berat, seperti pada
osteogenesis imperfect (Bab 23).
b. Berkurangnya penetrance dan variable expressivity.
c. Awitan (onset) gejala klinis yang dapat terjadi pada usia lebih tua dibandingkan
kelainan autosomal resesif.

Kelainan Autosomal Resesif

Kelompok ini meliputi gangguan metabolisme bawaan (inborn erros of metabolism).

Berlainan dengan kelainan autosomal dominan , ciri-ciri berikut umumnya terdapat pada
sebagian besar kelainan dalam kategori ini:

a. Awitan sering terjadi di awal masa kehidupan.

b. Gejala klinis cenderung lebih seragam.
c. Banyak penderita lebih mengalami gangguan protein enzim ketimbang protein
structural.

Kelainan Terkait-Seks (X-Linked)

Semua kelainan terkait seks adalah X-linked , dan hampir semuanya adalah X-linked
resesif. Kelainan ini akan diekspresikan lengkap oleh laki-laki, karena gen mutan pada
kromosom X tidak mempunyai pasangan alelnya di kromosom Y. Sebaliknya, para wanita
heterozigot biasanya hanya mengekspresikan sebagian karena pasangan alel yang normal
secara acak diinaktifkan pada beberapa sel, tetapi tidak semua sel (misalnya, defisiensi
G6PD). Fragile X syndrome akan dibahas kemudian.

Dasar Biokimia Dan Molekuler Kelainan Mendelian

Sebenarnya semua jenis protein dapat terkena. Beberapa contoh diberikan pada tabel 5-1.

KELAINAN YANG BERKAITAN DENGAN DEFEK PADA PROTEIN

STRUKTURAL

Sindrom Marfan

Suatu kelainan jaringan ikat yang terutama mempengaruhi sistem skeletal, okuler, dan
kardiovaskuler.
 Perubahan Skeletal

 Tubuh yang tinggi dengan ekstremitas yang panjang.

 Jari dan ibu jari yang panjang dan lancip.
 Kekenduran ligament sendi, mengakibatkan kemampuan ekstensi yang berlebihan.
 Deformitas tulang belakang (misalnya, kifosis dan scoliosis).

Lesi Kardiovaskuler

 Prolapse katup mitral paling umum terjadi, meskipun tidak membahayakan jiwa;
katup yang terkena akan melunak dan bergelombang , sehingga katup terkelepai
(floppy) dan mengakibatkan regurgitasi mitral.
 Medionekrosis kistik aorta terjadi tidak sesering lesi katup mitral, namun secara
klinis lebih penting daripada lesi katup mitral. Secara histologis, (tunika) media yang
mengalami perlunakan dengan pembentukan rongga-rongga seperti kista
mengakibatkan dilatasi katup aorta dan inkompetensi aorta. Yang lebih penting,
medionekrosis kistik ini dapat menjadi predisposisi terjadinya suatu robekan
sehingga darah dapat masuk ke tunika media (aneurisma disekans); retaknya dinding
aorta ini dapat meluas ke proksimal atau ke distal, yang akhirnya sering
mengakibatkan rupture aorta.
Kematian biasanya disebabkan oleh ruptur aneurisma disekans, dan yang penting,
terjadinya gagal jantung.

Tabel 5-1. Dasar Biokimia dan Molekuler Beberapa Kelainan Mendelian

Jenis Protein Fungsi Contoh Lesi Molekuler Penyakit

Enzim Fenilalanin hidroksilase Mutasi splice site: penurunan Fenilketonuria
Heksosaminidase jumlah Penyakit Tay-Sachs
Mutasi splice site atau frame-shift
dengan kodon terhenti:
penurunan jumlah
Reseptor Reseptor LDL Delesi, mutasi titik: penurunan Hiperkolesterolemia
sintesis, transport ke permukaan familial
sel, atau pengikatan kepada LDL.
Transport Hemoglobin Delesi: penurunan jumlah Talasemia a
Oksigen Pemrosesan mRNA defektif: Talasemia b
penurunan jumlah

Ion Regulator konduksi Muitasi titik: struktur abnormal Anemia sel sabit
transmembran fibrosis Delesi dan mutasi lainnya Fibrosis kistik
kistik
Struktural Kolagen Delesi atau mutasi titik dapat Osteogenesis
Ekstraseluler mengurangi jumlah normal atau imperfecta
jumlah kolagen mutan yang Sindrom Ehlers-
normal Danlos
Membran sel Fibrillin Mutasi titik Sindrom Marfan
Dystrophin Delesi dengan penurunan sintesis Distrofi muskuler
Duchenne / Becker
Inhibitor Enzim a1-Antitripsin Mutasi missense-gangguan Emfisema dan
sekresi dari hati ke serum penyakit hati

Hemostasis Faktor VIII Delesi, insersi, mutasi nonsense, Hemophilia A

dan lain-lain: penurunan sintesis
atau faktor VIII abnormal