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UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD


ESCUELA PROFESIONAL ENFERMERÍA

CONVERSIÓN DE AMINOÁCIDOS EN PRODUCTOS


ESPECIALIZADOS, PORFIRINAS, Y PIGMENTOS
BILIARES

CURSO : ESTRUCTURA, FUNCIÓN CELULAR Y TISULAR II

DOCENTE : Dr. VIOLETA MORÍN GARRIDO

ALUMNA : Roxana Purizaca Chunga

CICLO : II

PIURA 2018
Estructura de función celular y tisular II 2
Conversión de aminoácidos en productos especiales, Porfirinas

INDICE

 Conversión de aminoácidos en productos especiales


 Importancia biomédica de porfirinas
 Las Metaloporfirinas y las Hemoproteínas son importantes en la
naturaleza.
 Propiedad característica de las porfirinas.
porfirinas.
 Ejemplo de algunas hemoproteínas humanas y animales
 Las Porfirinas naturales poseen cadenas laterales sustituyentes en el
núcleo de la Porfirina.
 El Hemo se sintetiza a partir de la Succinil –Co A y la Glicina.
 Fischer
 Tipos de porfirina
 El hemo y su precursor inmediato
 El hemo se sintetiza a partir de la Co Ay de la Glicina
 Conversión del porfobilinógeno en uroporfilinógeno
 El uroporfirinógeno III se convierte en coproporfirinógeno III
 La formación del Hemo involucra la incorporación de hierro a la
Protoporfirina.
 La ALA sintasa es la enzima reguladora clave en la biosíntesis hepática
del hemo.
 Las Porfirinas tienen color y son fluorescentes.
 Aplicación de las propiedades fotodinámicas de las porfirinas
 La espectrofotometría se utiliza para el análisis de las porfirinas y sus
precursores.
 Las Porfirias son transtornos genéticos del metabolismo del grupo
Hemo.
 La bioquímica sustenta las causas, los diagnósticos y los tratamientos
de las Porfirias.
 Causas bioquímicas de los signos y síntomas de las principales
porfirinas.
 Bibliografía
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Conversión de aminoácidos en productos especiales, Porfirinas

CONVERSION DE AMINOACIDOS EN PRODUCTOS ESPECIALES

Mediante ciertas reacciones se pueden convertir algunos aminoácidos en otros.


Sin embargo también los aminoácidos son precursores de otros compuestos
esenciales como porfirinas, fosfolípidos, catecolaminas, hormonas y
neurotransmisores, ácido nicotínico, melanina, creatina, carnitina, poliaminas y
muchos otros. Enunciamos esta larga lista de compuestos para hacer hincapié
en la importancia de cada aminoácido en el metabolismo intermedio. A
continuación analizaremos algunos de estos compuestos en particular.

1. Oxido nítrico (NO)

Además de ser sustrato de la enzima arginasa para producir urea la L-arginina


también da origen al óxido nítrico (NO). Esta molécula gaseosa, biatómica y
radical libre es producida en diversos tejidos y tipos celulares y ejerce una gran
variedad de funciones. Entre ellas el NO es un agente relajante que se produce
en el endotelio vascular, un agente citotóxico liberado por los macrófagos
activados y una molécula de señalización en células del sistema nervioso. La
enzima óxido nítrico sintasa (NOS) cataliza la reacción donde se produce NO y
citrulina a partir de L-arginina. La coenzima utilizada es NADPH y algunas
isoformas de NOS requieren también de Ca2+/calmodulina.

2. γ-aminobutirato (GABA)

La remoción del grupo α-carboxilo del glutamato produce γ-aminobutirato


(GABA). La reacción, catalizada por la glutamato decarboxilasa ocurre
principalmente en el cerebro donde el GABA es un importante neurotransmisor.
El GABA se convierte en semialdehido succínico por transaminación mediada
por la GABA transaminasa y luego se oxida a succinato, que ingresa al ciclo de
Krebs.
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3. S-adenosilmetionina (SAM)

La metionina es activada por su interacción con ATP en una reacción catalizada


por la metionina adenosiltransferasa. En esta reacción se genera un nuevo
enlace entre el azufre del tioeter de la metionina con el C-5’ de la ribosa del
ATP. Todos los grupos fosfato del ATP son eliminados, uno como fosfato (Pi) y
los otros como pirofosfato (PPi). El producto se denomina S-adenosilmetionina
(SAM) es muy reactivo debido a la carga positiva sobre el azufre y revierte al
tioeter neutro cuando cede alguno de sus sustituyentes. Existen reacciones
donde se transfieren a aceptores específicos el grupo metilo, fragmentos de
tres o cuatro carbonos del resto de la estructura de la metionina o el grupo
adenosilo. En cada caso quedan otros dos sustituyentes en el tioeter.
Las reacciones más importantes donde interviene la S-adenosilmetionina son
las de las metiltransferasas. En cada uno de estos casos, luego de ceder el
grupo metilo, la SAM se transforma en S-adenosilhomocisteína, cuya hidrólisis
produce adenosina y homocisteína. Los destinos posibles de la homocisteína
son:
a) reaccionar con serina para producir cisteína
b) ser metilada por el N5-metil-H4folato para producir metionina
c) ser hidrolizada a alfa-cetobutirato, amoníaco y ácido sulfhídrico
La SAM puede ser decarboxilada por una enzima específica para formar S-
adenosil-metil-tiopropilamina. Este compuesto es el dador del fragmento de C3
utilizado para la síntesis de poliaminas. El aceptor del grupo propilamino es la
diamina putrescina producida por la decarboxilación de la ornitina y el primer
producto de la condensación es la espermidina. Una segunda transferencia de
un residuo propilamino produce la poliamina simétrica espermina. Esta
molécula es altamente catiónica y se une fuertemente a los ácidos nucleidos y
a otros polianiones. Entre otras funciones es esencial para la función de la
topoisomerasa. Esto podría explicar el incremento temprano de la actividad de
ornitina decarboxilasa durante la división celular.
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4. 3’Fosfoadenosina-5’-fosfosulfato (PAPS)

Aunque la mayor parte del sulfato se excreta, una parte se utiliza como
componente de muchos elementos estructurales como algunas proteínas,
polisacáridos y lípidos. Por otra parte muchos compuestos se eliminan como
ésteres de sulfato. Entre estos, en la orina se encuentran los metabolitos de las
hormonas esteroideas sexuales y de compuestos fenólicos exógenos. Estos
compuestos se forman a partir de la transferencia de sulfato desde un
nucleótido transportador, el PAPS que se sintetiza en dos etapas:
SO42- + ATP -----ATP sulfurasa, Mg2+ ---------adenosina-5’-fosfosultato (AMPS)
+ PPi
AMPS + ATP --------AMPS fosfoquinasa, Mg2+------------PAPS + ADP
El PAPS es precursor entre otros de la taurina una de cuyas funciones es su
conjugación con ácidos biliares.

5. Acetilcolina

La acetilcolina se sintetiza a partir de la colina y el acetil-CoA por medio de la


enzima colina acetil transferasa. La colina proviene principalmente de la dieta,
aunque una parte puede sintetizarse a partir del aminoácido serina, el cual se
decarboxila para dar etanolamina que se metila para dar trimetil etanolamina o
colina.

6. Catecolaminas – Adrenalina – Noradrenalina y Dopamina

En condiciones normales, casi toda la fenilalanina se convierte por hidroxilación


en posición 4 en tirosina. Esta hidroxilación es catalizada por una oxigenasa de
función mixta denominada fenilalanina hidroxilasa que utiliza
tetrahidrobiopterina como coenzima específica. La tirosina se vuelva a
hidroxilar en posición 4 por una tirosina hidroxilasa similar a la fenilalanina
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hidroxilasa que también requiere tetrahidrobiopterina para dar L-Dopa, que se


decarboxila por una decarboxilasa que requiere de fosfato de piridoxal para dar
dopamina. La dopamina se hidroxila en la cadena lateral para dar
noradrenalina por una hidroxilasa beta de dopamina que contiene cobre y
finalmente la noradrenalina se metila para dar adrenalina por acción de una
metiltransferasa que utiliza SAM como dador de metilos.
Cuando hay un defecto en la reacción catalizada por la fenilalanina hidroxilasa,
se acumula en exceso la fenilalanina en la sangre y se equilibra con su
producto de transaminación, el fenilpiruvato. Este compuesto se excreta en
parte y también se convierte en fenil-lactato y fenilacetato por reducción y
oxidación respectivamente. Estos productos son excretados por orina.
La tirosina se degrada por una vía principal en términos de cantidad pero
también sigue otras vías minoritarias de gran importancia fisiológica. La vía
principal ocurre en el hígado donde comienza con su transaminación a p-
hidroxifenilpiruvato. La aminotransferasa es una enzima inducible que aumenta
varias veces en animales tratados con tirosina o con glucocorticoides. La
oxidación del p-hidroxifenilpiruvato es compleja. Una única enzima agrega los
átomos del O2 al carbono alfa de la cadena lateral y al carbono del anillo que
lleva unida esta cadena lateral. La enzima contiene Fe2+ y está protegida por
el ácido ascórbico. La oxidación del grupo carbonilo a carboxilo se acompaña
de la decarboxilación del grupo ácido original. Para acomodar el nuevo grupo
OH- la cadena lateral, ahora más corta, se mueve a un carbono adyacente. La
fenilcetonuria es la enfermedad más común causada por la deficiencia de la
fenilaalanina hidroxilasa. Su nombre proviene de que se encuentran niveles
aumentados de ácido fenilopirúvico (una fenilcetona) en la orina. También se
encuentra fenillactato. El fenilpiruvato puede ser detectado en la orina porque
produce color verde cuando reacciona con cloruro férrico, aunque otros
compuestos dan color similar. Debe, por lo tanto, detectarse en sangre. La
alcaptonuria es otra enfermedad congénita que se produce por ausencia de la
enzima que degrada el homogentisato, el cual se elimina en exceso por orina y
se oxida por el oxígeno del aire, formando un pigmento de color negro llamado
alcaptona.
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7. Melanina

La melanina es un pigmento que se encuentra en varios tejidos de cuerpo,


sobre todo en ojos, pelo y piel. En la epidermis se sintetiza en los melanocitos.
Su función es proteger a las células de los efectos dañinos de los rayos
ultravioletas del sol. La melanina se sintetiza a partir de la tirosina por acción de
la tirosina hidroxilasa para dar L-Dopa y por acción de la misma enzima sobre
la L-Dopa se obtiene la dopaquinona, que luego de una serie de reacciones se
convierte en melanina. El albinismo es una enfermedad congénita ocasionada
por la deficiencia de la tirosina hidroxilasa que ocasiona la falta de producción
de melaninas.

8. Carnitina

Se sintetiza a partir de los aminoácidos lisina y metionina por una vía


enzimática que se encuentra en hígado y riñón pero no en músculos
esquelético o cardíaco. La vía requiere además de ácido ascórbico, niacina,
fosfato de piridoxal y hierro. Los músculos esquelético y cardíaco dependen de
la carnitina proveniente de los hepatocitos o de la dieta. El músculo esquelético
contiene cerca del 97% de la carnitina corporal. Recordar que la carnitina es
esencial para el ingreso de los ácidos grasos a la mitocondria para su posterior
oxidación, durante este proceso intervienen las enzimas CAT1 y CAT2.

9. Creatina

El fosfato de creatina o fosfocreatina se forma a partir de la creatina por acción


de la enzima creatinfosfoquinasa (CPK). La fosfocreatina representa una
pequeña reserva pero de rápida movilización, de fosfatos de alta energía que
puede usarse para mantener el nivel intracelular de ATP durante los primeros
minutos de contracción muscular intensa.
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La creatina se sintetiza a partir de glicina y el grupo guanidino de la arginina,


además de un grupo metilo aportado por el grupo SAM.
La creatina y la fosfocreatina se degradan a creatinina, la cual se elimina por
orina y representa un indicador sensible de la función renal.

10. Histamina

La histamina es un mensajero químico que media una gran variedad de


respuestas celulares, incluidas reacciones alérgicas e inflamación, es un
potente vasodilatador, regula la secreción de ácido clorhídrico en el estómago y
controla ciertos procesos neurológicos en zonas particulares del cerebro.
La histamina se sintetiza a partir de la histidina por medio de la histidina
decarboxilasa que requiere de fosfato de piridoxal.

11. Serotonina

La serotonina o 5-hidroxitriptamina se sintetiza y almacena en varios sitios de


cuerpo, pero la mayor cantidad de serotonina se encuentra en las células de la
mucosa intestinal. Se sintetiza a partir del triptófano a través de una hidroxilasa
similar a la fenilalanina hidroxilasa dando como producto 5-hidroxitriptofano, el
cual se decarboxila para formar 5-hidroxitriptamina o serotonina. La serotonina
tiene múltiples funciones tales como la percepción del dolor, trastornos
afectivos y regulación del sueño, la temperatura y la presión sanguínea.

12. Melatonina

La melatonina o N-acetil-5metoxitriptamina se produce principalmente en la


glándula pineal y regula una gran cantidad de procesos celulares,
neuroendócrinos y neurofisiológicos. Su nivel varía de manera significativa con
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los períodos de luz y oscuridad. Por tal motivo, se la considera como una de las
principales hormonas que controla los ritmos circadianos.
Su síntesis comienza a partir de la serotonina por acción de la N-acetil-
transferasa que se regula por los niveles de luz, siendo más activa durante la
noche. La síntesis finaliza con la acción de la enzima hidroxil-indol-metil
transferasa que da como producto la melatonina.

13. Niacina

La niacina se forma en el hígado a partir del aminoácido triptófano, pasando


por un intermediario llamado quinurenina. La síntesis requiere de tiamina,
riboflavina y fosfato de piridoxal. Sin embargo, la síntesis es sumamente
ineficiente ya que se requieren unos 60 mg de triptófano para sintetizar 1 mg de
niacina. La niacina se activa al combinarse con adenina para formar NAD+ y
NADP+ importantes coenzimas en procesos redox celulares.

14. Glutation

El gammaglutamil-cisteinil-glicina o glutatión es un tripéptido no proteinogénico


que se sintetiza en dos etapas a partir de la unión amida no peptídica entre el
gamma carboxilo del ácido glutámico y la cisteína por medio de la enzima
gamma glutamil-cisteina sintasa y la unión posterior de la glicina por medio de
la enzima glutatión sintasa.
La presencia de cisteína le confiere al glutatión un grupo sulfhidrilo de gran
importancia para la participación del glutatión en procesos redox. El glutatión
participa en numerosas reacciones celulares, entre ellas, se encarga de
mantener los sulfhidrilos proteicos reducidos, participa en la síntesis de
desonucleótidos, detoxifica grupos peróxidos, entre otras funciones.

15. Porfirinas – Grupo hemo


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Las porfirinas son compuestos cíclicos con gran afinidad por iones metálicos,
en general Fe2+ y Fe3+. La metaloporfirina más abundante del cuerpo humano
es el grupo hemo. El grupo hemo se sintetiza principalmente en el hígado y en
las stem cells de la médula ósea que darán origen a los eritrocitos. Todos los
átomos de la molécula de porfirina provienen de dos moléculas sencillas: la
glicina y el succinil-CoA que se condensan por acción de la enzima delta
aminolevulínico sintasa, que requiere de fosfato de piridoxal como coenzima.
El grupo hemo está presente en una gran cantidad de proteínas, tales como la
hemoglobina, la mioglobina, los citocromos, la catalasa, y la pirrolasa del
triptófano.

16. Nucleótidos

Los aminoácidos glutamina, glicina y aspártico son precursores en la síntesis


de novo de los nucleótidos de purina, en tanto que la glicina y el aspártico lo
son en la síntesis de nucleótidos de pirimidina. Los aminoácidos aportan
carbonos y nitrógenos para la construcción de los anillos de purina y pirimidina.

17. Taurina y glicina

Estos aminoácidos se combinan con los ácidos biliares para aumentar su


solubilidad en la bilis.
LAS PORFIRINAS

 IMPORTANCIA BIOMÉDICA
El conocimiento de la bioquímica de las Porfirinas y del Hemo es básico para la
comprensión de las diversas funciones de las Hemoproteínas en el cuerpo.
Las Porfirias son un grupo de enfermedades producidas por anormalidades en
la vía de biosíntesis de las diversas Porfirias.
La ictericia, debido al aumento de la bilirrubina plasmática ,es una
manifestación clínica más prevalente. Este aumento se debe a la
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sobreproducción de bilirrubina o a la insuficiencia de su excreción , y se


presenta en numerosas enfermedades , desde las anemias hemolíticas hasta
la hepatitis viral y el cáncer de páncreas.

 Las Metaloporfirinas y las Hemoproteínas son importantes en la


naturaleza
Las Porfirinas son compuestos cíclicos formados por el enlace de cuatro anillos
pirrol a través de puentes metenilo(-HC= ;figura 32-1).

Una propiedad característica de la Porfirinas es la formación de complejos con


iones metálicos enlazados a loa átomos de nitrógeno de los anillos pirrol. Los
ejemplos son las Porfirinas Férricas como el Hemo de la hemoglobina y la
clorofila, una Porfirina con magnesio que es el pigmento fotosintético de los
vegetales.
Las proteínas que contienen hemo ( Hemoproteínas ) están ampliamente
distribuídas en la naturaleza.
En el cuadro 32-1 se listan los ejemplos de importancia en los humanos y en
los animales.

 LAS PORFIRINAS NATURALES POSEEN CADENAS LATERALES


SUSTITUYENTES EN EL NÚCLEO DE LA PORFIRINA
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Las porfirinas presentes en la naturaleza son compuestos en las cuales


diversas cadenas laterales sustituyen por los ocho átomos de hidrógeno
numerados en el núcleo de la porfirina, tal y como se muestra en la figura 32-1.
Fischer propuso una forma abreviada de mostrar estas sustituciones mediante
una fórmula en la cual los puentes
metenilo se omiten y cada anillo pirrol
se muestra como se indica, con las
ocho posiciones de sustitución
numeradas según se observa en la
figura 32-2.

En las figuras 32-2, 32-3 y 32-4 se


representan diversas porfirinas.
El arreglo de los sustituyentes acetato (A) y propionato (P) en la uroporfirina
presentado en la figura 32-2 es asimétrico (en el anillo IV se invierte el orden
esperado de los sustituyentes A y P). Una porfirina con este tipo de sustitución
asimétrica se clasifica como porfirina de tipo III.Una porfirina con un arreglo
completamente simétrico de los sustituyentes se clasifica como porfirina de tipo
I. En la naturaleza ,sólo se presentan los tipos I y III; la serie del tipo III es la
más abundante(figura 32-3) y de mayor importancia ,ya que incluye el hemo.
cursor inmediato , la Protoporfirina IX
El hemo y su pre(figura 32-4)
,Pprtenecen al tipo III de las
porfirinas( es decir ,los grupos
metilo se distribuyen de modo
asimétrico, como en la
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coproporfirina tipo III).Sin embargo, a veces se identifican como pertenecientes


a la serie IX debido a que fueron designadas en noveno lugar en una serie de
isómeros postulada por Hans Fischer , el investigador pionero en el campo de
la química de las porfirinas.

 EL HEMO SE SINTETIZA A PARTIR DE LA SUCCINIL CO A Y LA


GLICINA
En las células vivas , el hemo se sintetiza por una vía que ha sido objeto de
mucho estudio.Los dos materiales de partida son el Succinil Co –A ,proveniente
del ciclo del ácido cítrico de las mitocondrias , y el aminoácido glicina .En esta
reacción también se necesita el fosfato de piridoxal para activar la “glicina”.
El producto de la reacción de condensación entre el Succinil-Co A y la glicina
es el ácido  -amino--cetoadípico, el cual se descarboxila con rapidez para
formar -aminolevulinato(ALA)(figura 32-5) .Esta secuencia de reacciones se
cataliza por la ALA sintasa , la enzima reguladora de la velocidad de la
biosíntesis de la porfirina en el hígado de los mamíferos. La síntesis del ALA
tiene lugar en las mitocondrias .En el citosol se condensan dos moléculas de
ALA, mediante la enzima ALA deshidratasa ,para formar dos moléculas de
agua y una de porfobilinógeno (PBG) (figura 32-5). La ALA deshidratasa es una
enzima con cinc sensible a la inhibición por plomo , como puede suceder en la
intoxicación por éste.

La

formación de un tetrapirrol cíclico, es decir una porfirina ,tiene lugar mediante la


condensación de cuatro moléculas de PBG(figura 32-6).Estas cuatro moléculas
se condensan cabeza con cola y forman un tetrapirrol lineal, el
hidroximetilbilano(HMB). Esta reacción se cataliza por la uroporfirinógeno I
sintasa, también conocida como PBG desaminasa o HMB sintasa. El HMB se
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cicliza espontáneamente y se produce el uroporfirinógeno I (en el lado


izquierdo de la figura 32-6), o se convierte en uroporfirinógeno III por la acción
de la uroporfirinógeno III sintasa (en el lado derecho de la figura 32-6). En
condiciones normales , el uroporfirinógeno formado corresponde de manera
casi exclusiva al isómero tipo III,pero en ciertas Porfirias se forman en exceso
los isómeros del tipo I de los porfirinógenos.

Obsérvese que ambos uroporfirinógenos poseen los anillos pirrol unidos


mediante puentes metileno (-CH2-), los cuales no forman un sistema e anillos
conjugados. Por tanto , estos compuesto son incoloros (igual que todos los
porfirinógenos).Sin embargo , los porfirinógenos se autooxidan fácilmente a sus
correspondientes porfirinas coloridas. Estas oxidaciones se catalizan por la luz
y por las porfirinas ya formadas.

El uroporfirinógeno III se convierte en coproporfirinógeno III mediante la


dexcarboxilación de todos los grupos acetato(A), que cambian así a
sustituyentes metilo(M). La reacción se cataliza por la uroporfirinógeno
descarboxilasa ,que también tiene capacidad para convertir el uroporfirinógeno
I en coproporfirinógeno I (figura 32-7). El coproporfirinógeno III ingresa a las
mitocondrias ,en donde se convierte en protoporfirinógeno III y a continuación
en Protoporfirina III. Esta conversión involucra varios pasos .La enzima
mitocondrial coproporfirinógeno oxidasa cataliza la dexcarboxilación y
oxidación de dos cadenas laterales propiónicas para formar el
protoporfirinógeno.La oxidación del protoporfirinógeno para producir
protoporfirina se cataliza por otra enzima mitocondrial , la protoporfirinógeno
oxidasa. En el hígado de mamífero la conversión de coproporfirinógeno en
protoporfirina requiere de oxígeno molecular.

 LA FORMACIÓN DEL HEMO INVOLUCRA LA INCORPORACIÓN DE


HIERRO A LA PROTOPORFIRINA
El paso final es la síntesis del hemo involucra la incorporación de hierro ferroso
a la protoporfirina en una reacción catalizada por la ferroquelatasa(hemo
sintasa) otra enzima mitocondrial.
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En la figura 32-8 se presenta


un resumen de los pasos en
la biosíntesis de los
derivados porfirina a partir del
PBG. Las últimas tres
enzimas de la vía y la ALA
sintasa se localizan en la
mitocondria , mientras que
las otras enzimas están en el citosol. Existen formas tanto eritroides como no
eritroides (“de mantenimiento local”) de las primeras cuatro enzimas. La
biosíntesis del hemo tiene lugar en la mayor parte de las células de
mamíferos ,excepto en los eritrocitos maduros que carecen de mitocondrias
.Sin embargo, alrededor de 855 de la síntesis del hemo acontece en las células
precursoras eritroides de la médula ósea y la mayor parte del resto en los
hepatocitos.

Estas porfirinas reducidas (los pofirinógenos) , y no las porfirinas


correspondientes ,son los verdaderos intermediarios en la biosíntesis de la
protoporfirina y del hemo.
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 LA ALA SINTASA ES LA ENZIMA REGULADORA CLAVE EN LA


BIOSÍNTESIS HEPÁTICA DEL HEMO
La ALA sintasa se presenta en forma hepática (ALA S1) y eritroide (ALA S2).La
reacción limitante de la velocidad en la síntesis del hemo es catalizada por la
ALA S1, una enzima reguladora .Al parecer el hemo ,quizá mediante una
molécula aporrepresora, actúa como un regulador negativo de la síntesis de la
ALA S1. Este mecanismo de represión y desrepresión se muestra en el
diagrama de la figura 32-9.

En consecuencia la velocidad dela síntesis de la ALA S1 se incrementa en gran


medida en ausencia de hemo y disminuye en su presencia. En el hígado de
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rata la velocidad de recambio de la ALA s1sule ser rápida (vida media de


alrededor 1h),característica común en una enzima catalizadora de una reacción
limitante de la velocidad .El hemo también afecta la traducción de la enzima y
su transferencia del citosol a la mitocondria.
Muchos fármacos administrados a los humanos pueden producir un incremento
notable de la ALA S1. La mayor parte de estos fármacos se metaboliza en un
sistema hepático que utiliza una hemoproteína específica, el citocromo
P450.Durante el metabolismo de estos fármacos se incrementa en gran medida
la utilización del hemo por el citocromo P450 y esto, a su vez, disminuye la
concentración intracelular del hemo.Este último acontecimiento da lugar a una
desrepresión de la ALA S1 con el correspondiente incremento de la velocidad
de síntesis del hemo para satisfacer las necesidades de las células.
Diversos factores afectan la desrepresión mediada por fármacos de la ALA S1
hepática. Por ejemplo ,puede evitarse con la administración de glucosa al igual
que con la administración de hematina (una variante oxidada del hemo).
La regulación de la forma eritroide de ALAS (ALA S2) difiere de la forma ALA
S1. Por ejemplo , no se induce por la acción de los fármacos que afectan a la
ALAS1 y no está bajo la regulación por retroalimentación mediante el hemo.

 LAS PORFIRINAS TIENEN COLOR Y SON FLUORESCENTES


Los diversos porfirinógenos son incoloros, en tanto que las diversas porfirinas
son coloridas. En el estudio de las porfirinas y de sus derivados es muy útil el
espectro de absorción característico que cada uno presenta , tanto en la región
visible como en la ultravioleta del espectro . Un ejemplo corresponde a la curva
de absorción de una solución de porfirina en ácido clorhídrico al 5% (figura 32-
10).Obsérvese en particular el pico de la banda de absorción cercana a los 400
nm. Ésta es una característica distintiva del anillo de la porfirina y se presenta
en todas las porfirinas ,independientemente del tipo de cadenas laterales que
presenten. A esta banda se le denomina banda de soret en honor de su
descubridor ,el físico francés Charles Soret.
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Conversión de aminoácidos en productos especiales, Porfirinas

Los en laces dobles que unen los anillos pirrol en las porfirinas son
responsables de la absorción y fluorescencia características de estos
compuestos ; estos dobles enlaces están ausentes en los porfirinógenos.
Una aplicación interesante de las propiedades fotodinámicas de las porfirinas
es su posible utilización para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer,
procedimiento denominado fototerapia del cáncer. Los tumores con frecuencia
capturan más porfirinas que los tejidos normales .Por tanto, a los pacientes con
el tumor apropiado se les administra hematoporfirina u otros compuestos
conexos .

El tumor se expone después a un láser de argón , el cual excita las porfirinas y


produce efectos citotóxicos.

 LA ESPECTROFOTOMETRÍA SE UTILIZA PARA EL ANÁLISIS DE LAS


PORFIRINAS Y SUS PRECURSORES.
Las coproporfirinas y las uroporfirinas son de interés clínico debido al aumento
de su excreción en las Porfirias. Cuando estos compuestos se presentan en la
orina o en las heces ,pueden separarse mediante extracción con mezclas de
solventes apropiadas .A continuación se pueden identificar y cuantificar
métodos espectofotométricos.

Mediante pruebas calorimétricas apropiadas es posible medir la ALA y el PBG


en la orina.

 LAS PORFIRIAS SON TRANSTORNOS GENÉTICOS DEL


METABOLISMO DEL GRUPO HEMO.
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Las Porfirias constituyen un grupos de transtornos debidos a anormalidades en


la vía de biosíntesis del hemo, pueden ser genéticas o adquiridas . Su
prevalencia es poca ,pero tiene importancia considerarlas en ciertas
circunstancias (p ej. ,en el diagnóstico diferencial del dolor abdominal y en
diversos casos neuropsiquiátricos); de lo contrario , los pacientes serán objeto
de tratamiento inapropiados .

De manera adicional, la fotosensibilidad (favorecedora de las actividades


nocturnas) y la deformación intensa presentes en algunos pacientes de porfiria
eritropoyética congénita han dado lugar a la sugerencia de que estas personas
pueden haber sido los prototipos de los así llamados “hombres lobo” .Aún no
hay evidencia que apoye este concepto.

 LA BIOQUÍMICA SUSTENTE LAS CAUSAS, LOS DIAGNÓSTICOS Y LOS


TRATAMIENTOS DE LAS PORFIRIAS
Se han descrito seis tipos principales de Porfirias, por la disminución
dela actividad delas enzimas 3 a 8 mostradas en la figura 32-9 (cuadro 32-2).
Por tanto, para el diagnóstico definitivo de un caso sospechoso de porfiria,
resulta importante el análisis de la actividad de una o más de estas encimasen
una fuente apropiada (p.ej. Eritrocitos).Las personas con disminución de la
actividad dela enzima 1 (ALAS2) desarrollan anemia, pero no porfiria (cuadro
32-2) .

Existen informes de pacientes con baja actividad de la enzima 2(ALA


deshidratasa) ,pero son muy raros; el transtorno consecuente se llama porfiria
por deficiencia de ALA deshidratasa.

Por lo general las Porfirias descritas se heredan de manera autosómica


dominante, excepto la porfiria eritropoyética congénita, que se hereda de
manera recesiva. En algunos casos se han determinado las anormalidades
precisas en los genes que dirigen la síntesis de las enzimas involucradas en la
biosíntesis del grupo hemo. Por ende el empleo de los sensores génicos
apropiados ha hecho posible el diagnóstico prenatal de algunas de las Porfirias.
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Conversión de aminoácidos en productos especiales, Porfirinas

Como en la mayor parte de los errores innatos del metabolismo, los signos y
síntomas de las porfirias derivan de una insuficiencia de los productos
metabólicos posteriores al grupo de bloqueo enzimático de la acumulación de

los metabolitos antes de dicho bloqueo.

Cuando la lesión enzimática tiene lugar en los primeros pasos de la vía antes
de la formación de los porfirinógenos(p.ej., la enzima 3 de la figura 32-9)que es
afectada en la porfiria intermitente aguda), la ALA y el PBG se acumulan en los
tejidos y los líquidos corporales (figura 32-11).

En cuanto al cuadro clínico, los pacientes se quejan de dolor abdominal y


síntomas neuropsiquiátricos. Aún no se identifica la cusa bioquímica precisa de
estas manifestaciones, pero es probable que se relacionen con
concentraciones elevadas de ALA O de PBG, o con la deficiencia del hemo.

Por otra parte, los bloques enzimáticos tardíos en la vía inducen la acumulación
de los porfirinógenos señalados en las figuras 32-9 y 32-11. Los productos
de su oxidación, los correspondientes derivados porfirina, producen
fotosensibilidad, una reacción a la luz visible en la longitud de onda cercana a
los 400nm.

Se considera que las porfirinas expuestas a la luz de esta longitud de onda se


“excitan” y reaccionan con el oxígeno molecular para formar radicales de
oxígeno. Estas últimas especies lesionan los lisosomas y otros organelos. Los
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Conversión de aminoácidos en productos especiales, Porfirinas

lisosomas dañados liberan sus enzimas degradadoras, lo que causa lesiones


dérmicas de intensidad variable, incluidas las cicatrices.

Las porfirias se pueden clasificar con base en los órganos o células más
afectados. Por lo general, éstos son órganos o células en los cuales la síntesis
del hemo es particularmente activa . La médula ósea sintetiza cantidades
considerables de hemoglobina y el hígado sintetiza de manera activa otra
hemoproteína, el citocromo P450.¿A qué se debe que tipos específicos de
porfiria afecten ciertos órganos de manera más intensa que a otros?. Una
respuesta parcial se encuentra en la
notable variación, entre los diferentes órganos o células, delas
concentraciones de los metabolitos causantes de la lesión(p.ej., ALA ,PBG,
porfirinas específicas o deficiencia del hemo) , de acuerdo con las variaciones
en la actividad delas enzimas formadoras del hemo.

La mayor parte de estos fármacos induce a la enzima mediante la inducción del


citocromo P450, que utiliza el hemo y de esta manera desreprime(induce) la
ALAS1. En pacientes con porfiria, el incremento de la actividad de la ALAS1
produce el aumento en la concentración de precursores del hemo,
potencialmente dañinos, anteriores al bloqueo metabólico. Por tanto, los
ataques de porfiria pueden precipitarse con la ingestión de fármacos inductores
del citocromo P450(también denominados inductores microsómicos).

elevadas de protoporfirina, y en la orina de ALA y de coproporfirina.

Se espera que el tratamiento génico de las porfirias se convierta en una


realidad. En tanto ,el tratamiento es fundamentalmente sintomático. Es
importante que los pacientes eviten los fármacos inductores del citocromo
P450. La ingestión de grandes cantidades de carbohidratos(carga de glucosa)
o la administración de hematina(un hidróxido del hemo) pueden reprimir la
ALAS1, lo cual produce una disminución en la producción de precursores
dañinos de hemo. Los pacientes con fotosensibilidad pueden beneficiarse con
la administración de  caroteno; al parecer, este compuesto disminuye la
producción de radicales libres, y en consecuencia la fotosensibilidad. En tales
pacientes también pueden resultar útiles los filtros solares para la luz visible.
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BILIRRUBINA

 EL CATABOLISMO DEL GRUPO HEM PRODUCE BILIRRUBINA

En el humano adulto en condiciones fisiológicas se destruyen 1-2 x10 8


eritrocitos por hora. Por tanto en
un DIA en un humano de 70 kg
recambia alrededor de 6 gr de
Hb. Con la destrucción de la Hb
en el cuerpo, la globina se
degrada hasta los aminoácidos
que la constituyen los cuales se
reutilizan y el hierro del hem
regresa a la reserva de hierro
también para su reutilización.
También se degrada la porción porfirinica libre del hierro del hem sobre todo en
las células retículoendoteliales, hepáticas., esplénicas y de la medula ósea.

Al parecer el catabolismo del hem proveniente de la totalidad de las


hemoproteinas se lleva a cabo en la fracción microsomal de las células
mediante un complejo sistema enzimático denominado hem oxigenasa.
Cuando el hem de las hemoproteinas llega al sistema de la hen oxigenasa,por
lo general el hierro se a oxidado a la variante ferrica y constituye la hemina..

El sistema del hem oxigenasa es inducible por sustrato. Se localiza cercano al


sistema microsomal de transporte de electrones. La hemina se reduce a hem
con el NADPH y con ayuda de mas NADPH se añade oxigeno al puente a-
metileno entre los pirrole I y II de la porfirina. El Ion ferroso se oxida a una
nueva variante ferrica. Con la adición subsecuente de oxigeno, se libera el ion
ferrico, se produce monóxido de carbono y de la escisión del anillo tetrapirrolico
resulta una cantidad equimolar de biliverdina IX-a.

El metabolismo subsecuente de la bilirrubina tiene lugar sobre todo en el


hígado. Dichoso metabolismo puede dividirse en tres procesos: 1) Captura de
la bilirrubina por las células parenquimatosas hepáticas; 2) Conjugación de la
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bilirrubina en el retículo endoplasmico liso; y 3) Secreción en la bilis de la


bilirrubina conjugada. Cada uno de estos procesos se considera por separado

 CAPTURA HEPÁTICA DE LA BILIRRUBINA.

La bilirrubina es escasamente hidrosoluble, pero su solubilidad en el plasma se


incrementa mediante su enlace covalente con la albúmina. Al parecer cada
molécula de albúmina posee un sitio de alta afinidad y otro de baja afinidad por
la bilirrubina. En el sitio de alta afinidad pueden enlazarse fuertemente
alrededor dr 25 mg de bilirrubina por cada 100ml de plasma . La bilirrubina que
excede esta cantidad puede enlazarse solo de manera laxa , por tanto, puede
desprenderse con facilidad y difundir hacia los tejidos. Diversos compuestos,
como los antibióticos y otros fármacos, compiten con la bilirrubina para
enlazarse al sitio de alta afinidad. Por tanto, estos compuestos pueden
desplazar a la bilirrubina dela albúmina y dar lugar a efectos clínicos
significativos.
En el hígado la bilirrubina se remueve de la albúmina de captura en la
superficie sinusoidal de los hepatocitos por un sistema saturable mediado por
acarreador.

 LA CONJUGACIÓN DE LA BILIRRUBINA CON EL ACIDO


GLUCORONICO TIENE LUGAR EN EL HIGADO.

La bilirrubina es un compuesto no polar, y persistiría en las células de no


convertirse en hidrosoluble.
Los hepatocitos convierten la bilirrubina en una variante polar, la cual se
excreta con facilidad a la bilis, mediante la adición de moléculas de ácido
glucoronico. Este proceso se denomina conjugación y puede utilizar moléculas
polares diferentes al ácido glucoronico. Como preparación para su excreción,
muchas hormonas esteroides y fármacos también se convierten en diversos
hidrosolubles mediante conjugación.

El hígado contiene al menos dos isoformas de la glucuronosiltrasferasa. Las


cuales actúan sobre la bilirrubina. Estas enzimas se localizan sobre todo en el
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retículo endoplasmico liso y utilizan ácido UDP-glucuronico como el donador de


glucoronosido. El monoglucucronido de bilirrubina es un intermediario que se
convierte posteriormente a diglucoronido.

 LA BILIRRUBINA SE EXCRETA EN LA BILIS


La secreción en la bilis de la bilirrubina conjugada tiene lugar mediante un
mecanismo de transporte activo, que puede ser el limitante de la velocidad de
todo el proceso del metabolismo hepático de la bilirrubina.
El transporte hepático de la bilirrubina conjugada hacia la bilis es inducible por
los mismo fármacos capaces de inducir la conjugación de la bilirrubina. Por
tanto, los sistemas de conjugación y de excreción se comparten con una
unidad funcional coordinada.
En condiciones fisiológicas, básicamente la totalidad de la bilirrubina secretada
a la bilis se encuentra conjugada. Solo después de la foto terapéutica es
posible encontrar en la bilis cantidades importantes de la bilirrubina no
conjugada.

 LAS BACTERIAS REDUCEN LA BILIRRUBINA CONJUGADA A


UROBILINOGENO.

Conforme la bilirrubina conjugada llega al ileon terminal y al intestino grueso,


enzimas bacterianas especificas remueven los glucuronios y el pigmento se
reduce, mediante la flora fecal a un grupo de compuestos tetrapirrolicos
incoloro denominados urobilinogenos .
Una porción pequeña de los urobilinogenos se reabsorbe en el ileon terminal y
en el intestino grueso y se excreta de nuevo a través del hígado para constituir
el ciclo enterohepatico del urobilinogeno. En condiciones anormales, en
particular por la formación excesiva de pigmentos biliar o cuando la
enfermedad hepática interfiere con el ciclo intrahepatico, es posible que el
urobilinogeno se excrete en la orina.

 LA HIPERBILIRRUBINEMIA PRODUCE ICTERICIA


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Conversión de aminoácidos en productos especiales, Porfirinas

La hiperbilirrubinemia se presenta cuando la bilirrubina sanguínea excede 1


mg/dl Puede deberse a la producción demás bilirrubina de la que el hígado
normal es capaz de excretar o puede resultar de la insuficiencia de un hígado
lesionado para excretar la cantidad normal de la bilirrubina. En ausencia de
lesión hepática también se produce hiperbilirrubinemia al evitarse la excreción
de la bilirrubina por la obstrucción de los conductos excretores hepáticos. En
todos estos casos la bilirrubina se acumula en la sangre y, una vez que alcanza
cierta concentración , difunde hacia los tejidos, los cuales adquieren un color
amarillento. El trastorno se denomina ictericia.

 TRANSTORNOS QUE PRESENTAN AUMENRO DE LA CANTIDAD DE


BILIRRUBINA NO CONJUGADA EN LA SANGRE.

 Anemias Hemolíticas
Las anemias hemolíticas son causas importantes de hiperbilirrubinemia
no conjugada, si bien este trastorno por lo general resulta leve, incluso
en el caso de hemólisis extensa, por la gran capacidad del hígado para
metabolizar la bilirrubina. Sin embargo, se puede presentar la
hiperbilirrubinemian no conjugada cuando el metabolismo de la
bilirrubina resulta defectuoso como consecuencia de un defecto
adquirido o de una anormalidad hereditaria.

 Ictericia Fisiológica Neonatal.


Este trastorno pasajero constituye la causa mas frecuente de
hiperbilirrubinemia no conjugada. Resulta de la hemólisis acelerada y de
un sistema hepático inmaduro para la captura, conjugación y secreción
de la bilirrubina. No solo esta disminuida la actividad de la UDP-
glucoronosidotransferasa, sino que probablemente disminuye la síntesis
del sustrato para esta enzima, el ácido UDP-glucuronico. Ya que el
aumento de la bilirrubina corresponde a la no conjugada, esta tiene la
capacidad de penetrar la barrera hematoencefalica una vez que la
concentración en el plasma exceda la que puede enlazarse fuertemente
a la albúmina . Esto puede resultar en una encefalopatía toxica
hiperbilirrubinemica, Quernictero, la cual produce retardo mental.
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 Síndrome de Crigler-Najjar Tipo I :Ictericia congénita no hemolítica.


Este síndrome, es un trastorno autosomico recesivo infrecuente de los
humanos se debe a un defecto metabolico primario en la conjugación
de la bilirrubina. Se caracteriza por ictericia congénita intensa debida a
la ausencia hereditaria de la actividad de la bilirrubina UDP-
glucuronosidatransferasa en los tejidos hepáticos. La enfermedad por
lo general resulta mortal en los primeros 15 meses de vida pero se ha
informado de algunos casos de adolescentes que no desarrollan
problemas hasta la pubertad. Estos niños se han tratado con
fototerapia con una disminución de las concentraciones plasmáticas de
bilirrubina parcial. En los pacientes con este síndrome el fenobarbitl no
tiene efecto alguno sobre la formación de los glucuronidos de
bilirrubina.

Sin tratamiento la bilirrubina serica por la general excede los 20 mg/dl.

 Síndrome de Cliger-Najjar II
Este infrecuente trastorno hereditario parece resultar de un defecto leve
en el sistema de conjugación de la bilirrubina y presenta una evolución
mas benigna. Las concentraciones de la bilirrubina serica por lo general
no exceden los 20 mg/dl pero la totalidad de la bilirrubina acumulada
corresponde al tipo no conjugado.

Resulta sorprendente que la bilis de estos pacientes no contengan


monoglucuronido de bilirrubina y se ha propuse toque el defecto
genético puede involucrar la UDP-glucuronosiltransferasa hepática y
agrega el segundo grupo glucuronido al minoglucuronido de bilirrubina.
Los pacientes con este síndrome responden al tratamiento con grandes
dosis de fenobarbital.

 Síndrome de Gilbert
Este consiste en un grupo heterogéneo de trastornos muchos de los
cuales en la actualidad se sabe que se deben a una hemólisis
compensada acompañada de hiperbilirrubinemia no conjugada. Sin
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Conversión de aminoácidos en productos especiales, Porfirinas

embargo en algunos pacientes se han encontrado pequeñas


repeticiones expandidas de nucleótidos en la región promotora del gen
codificante de la UDP-glucuronosiltransferasai lo cual resulta en la
disminución de las concentraciones de la enzima. Este trastorno resulta
completamente inocuo.

 Hiperbilirrubinemia Toxica
La hiperbilirrubinemia no conjugada puede resultar de la disfunción
hepática inducida por toxina como la producida por el cloroforma, las
arsfenaminas, el tetracloruro de carbono, el acetaminofeno, la hepatitis
viral, la cirrosis y al intoxicacion por hongos del genero Amanita. Si bien
la mayor parte de estos trastornos adquiridos se deben a la lesión de la
célula parenquimatosa hepática lo cual deteriora la conjugación, con
frecuencia existe obstrucción del árbol biliar intrahepatico que resulta en
la presencia de cierta hiperbilirrubinemia conjugada.

 TRANSTOENOS CAUSADOS POR LA OBSTRUCCIÓN BILIAR


CAUSANTE DE b HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA

 Obstrucción del Árbol Biliar


La hiperbilirrubinemia conjugada a menudo resulta del bloqueo de los
conductos hepáticos o del colédoco. El diglucuronido de bilirrubina no
se excreta debido a la obstrucción; por tanto, regurgita hacia los
linfáticos y las venas hepáticas y la bilirrubina conjugada aparece en
la sangre y orina.

El termino de ictericia colestática se utiliza para incluir todos los casos


de ictericia obstructiva extrahepatica. El termino también incluye los
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casos de ictericia con hiperbilirrubinemia conjugada debidos a la


microobstruccion de los canalículos biliares intrahepaticos como
consecuencia de la tumefacción de los hepatocitos lesionados.

 Ictericia Idiopatica Crónica . Síndrome de Dubin Jonson


Este trastorno autosomico recesivo benigno consiste en la presencia
de hiperbilirrubinemia conjugada durante la infancia o la vida adulta.

Al parecer la hiperbilirrubinemia se debe a un defecto en la secreción


hepática a al bilis de la bilirrubina conjugada. Este defecto secretor de
los compuestos conjugados no esta restringido a la bilirrubina, sino
que también involucra la secreción de los estrógenos conjugados y de
los compuestos de prueba como el colorante bromosulftaleina.

 Síndrome de Rotor
Este es un trastorno benigno infrecuente caracterizado por
hiperbilirrubinemia conjugada crónica e histología hepática normal. No
se ha identificado la causa precisa pero puede deberse a un defecto
en el transporte de los aniones orgánicos, incluso de la bilirrubina por
los hepatocitos.

BIBLIOGRAFÌA

 Bioquimica de harper 15edición .editorial manual moderno.


 Http://canal-h.net/webs/sgonzalez002/bioquimic/porfirin.htm
 Http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/003372.htm
 Http://www.oocities.com/udobioquim/docs/porfirinas.pdf